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El TEP constituye la tercera causa de mortalidad cardiovascular y la principal causa prevenible de muerte intrahospitalaria. 1,2,3 Representa, además, un gran desafío diagnóstico y terapéutico debido a su amplio espectro de presentación clínica con gran variabilidad de su desenlace, que comprende desde pacientes asintomáticos o con leve disnea hasta muerte súbita. 4 Esta situación determina la necesidad de estratificar la gravedad del cuadro para guiar el manejo terapéutico. En ese sentido, pacientes hemodinámicamente estables con función ventricular derecha preservada sin evidencia de lesión miocárdica se clasifican como de bajo riesgo y presentan un pronóstico excelente a corto plazo. En contraste, pacientes que se presentan con inestabilidad hemodinámica presentan alto riesgo de mortalidad por disfunción progresiva del ventrículo derecho (VD) y shock, y son considerados de alto riesgo (o TEP masivo), con una mortalidad intrahospitalaria estimada mayor del 15%. Por último, pacientes hemodinámicamente estables con evidencia de disfunción ventricular derecha o lesión miocárdica se definen como de riesgo intermedio (o TEP submasivo) con una mortalidad estimada del 3% al 15%. 5,6,7
El rápido inicio de anticoagulación es el pilar de tratamiento en todos los estratos debido a su demostrado efecto en disminuir la muerte temprana y la recurrencia de enfermedad tromboembólica venosa sintomática o fatal. 8 La utilización de trombolíticos sistémicos ha demostrado, a su vez, una más rápida disolución del material trombótico y mejoría de parámetros hemodinámicos en comparación con anticoagulación sola. 9,10 Sin embargo, sus beneficios podrían no ser suficientes para compensar el aumento de complicaciones hemorrágicas mayores resultantes, con un beneficio neto que parecería favorable exclusivamente en aquellos pacientes que se presentan con TEP de alto riesgo. 5 Si bien la disfunción del VD y la evidencia de lesión miocárdica se relacionan con peor pronóstico a corto plazo en ausencia de hipotensión o shock, 11,12,13 el papel de la trombólisis sistémica en estos pacientes continúa siendo de gran debate.
La investigación dedicada a desarrollar nueva tecnologías y abordajes terapéuticos con el objetivo de mejorar la morbimortalidad del TEP ha sido históricamente mucho menor en comparación con la destinada al manejo del infarto agudo de miocardio y el accidente cerebrovascular (ACV), por lo que la calidad de información disponible es limitada. Esta situación se hace evidente al comprobar que se incluyeron menos de 1000 pacientes en los primeros 40 años de estudios del impacto de trombolíticos en esta patología. 14 Afortunadamente, en los últimos años se ha registrado un renovado interés principalmente centrado en intentar responder la pregunta que nos convoca.
En ese sentido, el estudio PEITHO se trató del estudio más ambicioso diseñado con el poder suficiente para evaluar la eficacia clínica y seguridad de la infusión sistémica de trombolíticos en pacientes con TEP de riesgo intermedio, que incluyó 1006 pacientes con TEP agudo, evidencia de disfunción ventricular derecha (por ecocardiograma o tomografía) y lesión miocárdica sin hipotensión arterial. 15
Se comparó la infusión sistémica de tenecteplasa ajustada a peso en comparación con anticoagulación aislada; se tomó en consideración el combinado de muerte por cualquier causa o descompensación hemodinámica. Si bien se demostró una disminución del endpoint primario a 7 d (2,6% vs. 5,6%; p = 0,02), esto fue resultado de una disminución del desarrollo de descompensación hemodinámica (1,6% vs. 5%; p = 0,002) sin impacto en la mortalidad a 7 (1,2% vs. 1,8%; p= 0,42) o 30 d (2,4% vs. 3,2%; p = 0,42). Además, se evidenció un aumento significativo del sangrado mayor (11,5% vs. 2,4%; p >0,001) y hasta 12 veces mayor tasa de ACV (2,4% vs. 0,2%; p = 0,003) a expensas de ACV hemorrágico (2% vs. 0,2%).
El seguimiento alejado a 3 años tampoco comprobó diferencias en mortalidad (20,3% vs. 18%; p = 0,43), síntomas persistentes o limitación funcional (36% vs. 30,1%; p = 0,23). 16 Asimismo, tampoco se comprobaron diferencias en la incidencia de hipertensión pulmonar tromboembólica crónica en 290 pacientes con seguimiento ecocardiográfico (2,1% vs. 3,2%; p = 0,79).
Diversos metaanálisis han surgido con el objetivo de aumentar el poder y la precisión para estimar el efecto del uso de trombolíticos en TEP. Marti y cols. reportaron una disminución de la mortalidad de cualquier causa con el uso de trombolíticos independientemente de la gravedad del TEP (OR 0,59; IC95% 0,36-0,96). 17 Sin embargo, dicha diferencia pierde significancia al analizar exclusivamente estudios de buena calidad metodológica (escala Jadad 4-5) o al excluir aquellos que incluyeron pacientes de alto riesgo. Este hallazgo reforzó el consenso de indicar reperfusión sistémica exclusivamente a pacientes con descompensación hemodinámica, que se transformó en la base de la recomendación de guías internacionales. 5 Se registró asimismo un aumento significativo del sangrado mayor (OR 2,91; IC95% 1,95-4,36) y más del triple de eventos combinados de sangrado fatal o intracraneal (OR 3,18; IC95% 1,25-8,11) con el uso de trombolíticos. Similares resultados se obtuvieron de una revisión sistemática y metaanálisis de Cochrane. 18
Nakamura y cols. evaluaron 1510 pacientes con TEP intermedio incluidos en 6 estudios aleatorizados, sin que se encontraran diferencias en el combinado de muerte de cualquier causa o TEP recurrente (3,1% vs. 5,4%; p = 0,2), aunque sí una disminución del combinado de muerte o deterioro clínico (3,9% vs. 9,4%; p< 0,001) 19. Chatterjee y cols. realizaron, a su vez, un análisis preespecificado donde evaluaron el impacto de trombolíticos en 8 ensayos que incluyeron pacientes con TEP de intermedio riesgo (n = 1775) y registraron una disminución de mortalidad (2,17% vs. 3,89%. OR 0,48; IC95% 0,25-0,92; p = 0,03) con un aumento de eventos hemorrágicos mayores (7,74% vs. 2,25%. OR 3,19; IC95% 2,07-4,92; p >0,001). 20 Sin embargo, en este análisis, se incluyeron estudios que utilizaron dosis bajas no aprobadas de trombolíticos 21 e, incluso, ensayos donde se utilizaron técnicas endovasculares asociadas. 22 Justamente, los autores destacan la necesidad de estandarizar las dosis de trombolíticos a utilizar y su método de administración (sistémico o local) para maximizar los beneficios.
Se han publicado en los últimos años numerosos metaanálisis centrados en pacientes con TEP de intermedio riesgo que demuestran, en general, beneficios en cuanto a eficacia, pero a expensas de complicaciones. 23,24,25 Estos estudios presentan grandes limitaciones resultado de análisis no individualizado de ensayos con definiciones inconsistentes de TEP submasivo o intermedio, que comparan diferentes protocolos de tratamiento trombolítico y anticoagulante en función de endpoints con definiciones heterogéneas (Tabla).
Tabla
| N° de pacientes | Criterio de TEP intgermedio/submasivo | Lítico evaluado | AC utilizado | Endpoints de eficacia | Endpoints de seguridad | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Goldhaber et al., 10 1993 | 36 | Hipocinesia del VD por ETT | 100 mg TPA en 2 h. | HNF | EP1º: Mejoría en disfunción VD a las 24 h: 89% vs. 44% (p = 0,03). | Reportado solo para la cohorte global. |
| MAPPET-3, 47 2002 | 256 | Disfunción del VD por ETT (dilatación del VD y falta de colapso inspiratorio de VCI), HTP por ETT (jet de regurgitación tricúspide >2,8 m/s), HTP precapilar en cateterismo derecho (PAPm >20 mmHg con Wedge <18 mmHg) o signos de sobrecarga del VD en ECG (BIRD o BCRD, S en DI más Q en DIII, T negativas de V1-3) | 10 mg de TPA en bolo y 90 mg en 2 h. | HNF | EP1º: Muerte intrahospitalaria o deterioro clínico: 11% vs. 24,6% (p = 0,006). • Muerte intrahospitalaria: 3,4% vs. 2,2% (p = 0,71) • Deterioro clínico (infusión de catecolaminas, IOT, RCP, trombólisis, embolectomía quirúrgica o fragmentación por catéteres): 10,2% vs. 24,6% (p = 0,004) | Sangrado mayor (fatal, intracraneal o caída de 4 g/dL de Hb): 0,8% vs. 3,6% (p = 0,29). |
| Lu et al. 48 2008 | 106 | Disfunción del VD por ETT | Bolo de 20 000 UI/kg urokinasa | HBPM | EP1°: Muerte o recurrencia de TEP al año: 13,7% vs. 14,5% (p = ns) | Sangrado: 1,9% vs. 0% |
| TIPES 49, 2010 | 58 | Disfunción del VD por ETT (relación diámetro de fin de diástole del VD /VI >1 en vista apical 4 cámaras o >0,7 en eje largo paraesternal) | Bolo de 30-50 mg de TNK ajustado a peso | HNF | EP1º: Reducción de relación VD /VI a 24 h: 0,31 ± 0,08 vs. 0,1 ± 0,07 (p = 0,04). • Deterioro clínico por lo que se requiere escala de tratamiento a los 7 d o el alta: 0% vs. 3,3% (p = ns) • Recurrencia de TEP: 3,6% vs. 3,3% (p = ns) | Sangrado mayor (fatal, intracraneal, necesidad de transfusión o intervención por descompensación hemodinámica) dentro de los 7 d o el alta: 7,1% vs. 3,3% (p = ns) |
| Fasullo et al., 50 2011 | 72 | Disfunción del VD por ETT (signo de McConnell, movimiento paradojal septal, nueva IT, dilatación del VD >30mm, diámetro de fin de diástole del VD/VI >1 en vista apical 4 cámaras o >0,7 en eje largo paraesternal, HTP, dilatación de VCI sin colapso inspiratorio, dilatación de arteria pulmonar derecha >12 mm/m2) | 10 mg de TPA en bolo y 90 mg en 2 h. | HNF | EP1º: Reducción de la disfunción del VD por ETT: mejoría en los diferentes parámetros evaluados. • Muerte intrahospitalaria: 0% vs. 14,2% (p = 0,055) | Sangrado mayor intrahospitalario (fatal, intra craneal, necesidad de transfusión o intervención por descompensación hemodinámica): 5,4% vs. 2,9% (p = ns) |
| MOPETT, 21 2012 | 121 | Compromiso trombótico >70% en ≥2 segmentos lobares o en ramas principales izquierda o derecha por tomografía o mismatch en ≥2 segmentos lobares en centellograma ventilación / perfusión de alta probabilidad. | 10 mg TPA en bolo y 40 mg en 2 h (0,5 mg/kg en <50 kg) | HNF EV o HPBM SC (± 80%) | EP1°: desarrollo de HTP por ETT (PSAP ≥40 mmHg) a 28 ± 5 d: 16% vs. 57% (p < 0,001) • Desarrollo de HTP por ETT o TEP recurrente: 16% vs. 63% (p < 0,001) • Mortalidad: 1,6% vs. 5% (p = 0,3) • Recurrencia de TEP: 0% vs. 5% (p = 0,08) | Sangrado intrahospitalario: 0% vs. 0% |
| TOPCOAT, 51 2014 | 83 | Compromiso del VD por ETT (hipocinesia), elevación de troponina I o T (> percentil 99%), BNP (>90 pg/mL) o NTproBNP (>900 pg/mL). | Bolo 30-50 mg de TNK ajustado a peso | HBPM | EP1°: Muerte, hipotensión por lo que se requieren va sopresores o IOT a 5 d: 2,5% vs. 7%. • Componentes del EP1°, recurrencia de TEP, pobre capacidad funcional o puntaje del cuestionario de salud SF-36 <30 a 90 d: 15% vs. 37% (p = 0,017). | Sangrado fatal: 2,5% vs. 0% ACV hemorrágico: 2,5% vs. 0% |
| PEITHO, 15 2014 | 1005 | Disfunción del VD por ETT (dilatación del VD >30mm, diámetro de fin de diástole del VD/VI >0,9 en vista apical o subcostal 4 cámaras, hipocinesia de pared libre del VD o velocidad pico de IT >2,6 m/s en vista apical o subcostal 4 cámaras) o TC (índice VD/VI >0.9) e injuria miocárdica (Troponina I >0,06 ug/L o T > 0,01 ug/L). | Bolo 30-50 mg de TNK ajustado al peso | HNF | EP1°: Muerte de cualquier causa o descompensación hemodinámica a 7 d: 2,6% vs. 5,6% (p = 0,02) • Muerte: 1,2% vs. 1,8% (p = 0,42) • Descompensación hemodinámica: 1,6% vs. 5% (p = 0,002) | Sangrado mayor (fatal, en sitio crítico, caída de 2 g/dL Hb o necesidad de 2 UGR): 11,5% vs. 2,4% (p < 0,001) ACV: 2,4% vs. 0,2% (p = 0,003) ACV hemorrágico: 2% vs. 0,2% |
| Taherkhani et al., 52 2014 | 50 | Disfunción / dilatación del VD en ETT sin deterioro del VI o valvulopatía mitral o HTP en ETT (velocidad pico de IT >2,8 m/s) | TPA 100 mg en 90 min o 1 500 000 UI de STK en 2 h. | HBPM | EP1°: muerte hospitalaria o deterioro clínico por lo que se requiere escala de tratamiento (infusión de catecolaminas, trombolíticos de rescate, IOT, RCP, embolectomía quirúrgica o fragmentación por catéteres de emergencia): 0% vs. 24% (p = 0,022) | Sangrado mayor (fatal, ACV hemorrágico o caída de 4 g/dL de Hb): 0% vs. 0% |
| ULTIMA, 22 2014 | 59 | Compromiso de al menos un ramo principal o arteria lobar inferior y diámetro VD/VI ≥1 | TAUS con 10-20 mg de TPA local en 15 h | HNF | EP1°: disminución VD/VI 0,3 ± 0,2 vs. 0,03 ± 0,16 (p < 0,001) a 24 h. • Muerte a 90 d: 0% vs. 3,4% • Descompensación hemodinámica a 90 d 0% vs. 0% • ETV recurrente a 90 d: 0% vs. 0% | Sangrado mayor (caída de 2 g/dL de Hb, transfusión de 2 UGR o sitio crítico): 0% vs. 0% Sangrado menor: 10% vs. 3% |
| Sinha et al., 53 2017 | 86 | Disfunción del VD (diámetro VD/VI >0,9 o TAPSE <16mm) por ETT o lesión miocárdica. | TNK en bolo ajustado a peso. | HNF | EP1°: Muerte o descompensación hemodinámica a 7 d 4,5% vs. 20% (p = 0,04) • Muerte: 4,5% vs. 5% (p = 0,3) • Descompensación hemodinámica: 4,5% vs. 20% (p = 0,04) • Recurrencia de TEP: 4,5% vs. 2% (p = 0,3) | ACV hemorrágico a 7 d: 2% vs. 0% (p = ns). Sangrado mayor (fatal, en sitio crítico, caída de 2 g/ dL Hb o necesidad de 2 UGR) a 7 d: 2% vs. 2% (p = ns). Sangrado menor: 16% vs. 12% (p = 0,04). |
| Ahmeda et al., 54 2018 | 52 | Disfunción del VD por ETT (signo de McConnell, dilatación del VD >30 mm o diámetro de fin de diástole del VD/VI >1, TAPSE <1,8 cm o PSAP >37 mmHg) con elevación de biomarcadores. | 1.500.000UI de STK en 2 h | HNF inicial y luego HBPM | EP1°: HTP por ETT en 72 h 50% vs. 78,6% (p = 0,003) | Sangrado: 0% vs. 0% |
Ensayos clínicos aleatorizados que evaluaron la utilización de trombolíticos sistémicos en pacientes con TEP submasivo/intermedio en comparación con el uso de anticoagulantes aislados. Se incluye, a su vez, el estudio ULTIMA, único estudio que comparó trombólisis asistida por ultrasonido (TAUS) con anticoagulación aislada. En todos los casos, el resultado exhibido inicialmente representa el grupo de estudio (infusión de trombolíticos) en comparación con el grupo control (anticoagulación sola).
TEP: Tromboembolismo de pulmón. AC: Anticoagulante. VD: Ventrículo derecho. ETT: Ecocardiograma transtorácico. TPA: Alteplasa. HNF: Heparina no fraccionada. EP1°: Endpoint primario. VCI: Vena cava
Frente a una patología donde la principal causa de muerte está relacionada con la disfunción del VD, 5 es esperable que métodos que logren una más rápida disolución del material trombótico y consecuente disminución de su poscarga conlleven a una disminución de los eventos clínicos relacionados con el TEP. Si bien se observa una tendencia a menor mortalidad en los estudios comentados, los resultados no son concluyentes. Su principal resultado en eficacia radica en una disminución significativa del desarrollo de deterioro hemodinámico y necesidad de escala de tratamiento, en muchos casos definido como la necesidad de uso de trombolíticos. Dicho de otra manera, el uso sistemático de trombolíticos disminuiría principalmente la necesidad de usarlos ante una evolución desfavorable sin un impacto probado en mortalidad.
Además, es notable y homogéneo el aumento significativo del sangrado mayor, intracraneal y fatal en los diferentes estudios analizados, incluso considerando que se trata de pacientes especialmente seleccionados con un riesgo hemorrágico menor. 17,18,20 Esta situación obliga al desarrollo de métodos alternativos que tengan un mejor perfil de seguridad.
El abordaje percutáneo del TEP ha ganado interés debido a las limitaciones descriptas del uso de trombolíticos sistémicos y a la complejidad y riesgos inherentes a la embolectomía quirúrgica. 26,27 Si bien técnicas rudimentarias de fragmentación/ maceración podrían tener un efecto en pacientes descompensados con oclusión proximal de los ramos pulmonares, lo que permitiría restitución del flujo y descompresión parcial del VD hasta alcanzar el efecto aditivo del tratamiento trombolítico, el potencial embólico hacia la circulación distal podría tener como resultado un aumento de la resistencia pulmonar y en la poscarga del VD. 28 Esta limitación ha motivado el advenimiento de dispositivos específicos que pueden englobarse en dos grupos:
Trombólisis dirigida por catéter asociada o no a métodos de fragmentación, maceración o ultrasonido (TAUS) que potenciarían el efecto lítico al favorecer la disgregación del trombo y exponer mayor área de superficie para su acción. Se utilizan dosis bajas, administradas directamente al segmento de la circulación pulmonar afectado para sobrellevar la limitación teórica de la administración periférica y su eventual derivación a segmentos sin obstrucciones. 29
Dispositivos de embolectomía endovascular aspirativa, mecánica o reolítica que ofrecerían un alivio inmediato a la obstrucción pulmonar sin la necesidad de trombolíticos, 30 especialmente atractivo al considerar que hasta un tercio de los pacientes con descompensación hemodinámica e indicación de líticos tienen alguna contraindicación para estos. 31
La evidencia disponible del uso de terapias endovasculares en TEP se basa en pequeños estudios aleatorizados, controlados, estudios prospectivos no controlados y cohortes retrospectivas que evalúan factibilidad, puntos subrogantes de eficacia y seguridad de los distintos métodos. El ULTIMA se trató del único estudio aleatorizado, controlado, que comparó TAUS con anticoagulación aislada y demostró superioridad en la mejora de la disfunción del VD en pacientes con TEP intermedio. 22 Diferentes estudios demostraron, a su vez, una rápida reversión de la disfunción del VD, uno de las variables más analizadas por su asociación independiente con peor pronóstico. 32,33,34,35,36,37,38
Un metaanálisis de 2135 pacientes sometidos a TAUS demostró, a su vez, una mejora significativa de diferentes parámetros clínicos y hemodinámicos en pacientes con TEP masivo y submasivo, dado que se observó el 5,4% de sangrado mayor en comparación con el 11,5% reportado en PEITHO. 39
Asimismo, datos extraídos de 566 pacientes incorporados en 6 estudios prospectivos que utilizaron diferentes técnicas endovasculares registraron una media ponderada de sangrado mayor no intracraneal del 4,5% (IC95% 1,1%-7,5%) y 0,7% (IC95% 0%-1,3%) de hemorragia intracraneal. 26 En ese sentido, comparaciones indirectas sugieren que técnicas endovasculares podrían estar asociadas con aproximadamente la mitad de las complicaciones hemorrágicas mayores e intracraneales que resultan del uso sistémico de trombolíticos. Vale aclarar, sin embargo, que no se han publicado hasta el momento estudios prospectivos comparativos entre ambas terapéuticas que puedan darle mayor respaldo a esta hipótesis.
En un análisis que evaluó 3252 pacientes hospitalizados por TEP hemodinámicamente estables con disfunción del VD, no se observaron diferencias significativas en mortalidad (7,7% vs. 8,7%, p = 0,51) o estadía hospitalaria (8,8 vs. 9,57 d, p = 0,5) según la utilización (13,13%) o no de trombolíticos. 40 Por el contrario, la administración de líticos en pacientes inestables tuvo como resultado en una disminución significativa de mortalidad intrahospitalaria (33% vs. 18,1%, p = 0,0015).
A su vez, diferentes registros que incluyen pacientes de la vida real reportan una incidencia de sangrado mayor del 20% y de ACV hemorrágico del 3%-5%, 41,42 muy superior a lo reportado en ensayos clínicos donde la población incluida es especialmente seleccionada.
Por último, datos del registro contemporáneo CONAREC XX, que incluyó 684 pacientes con TEP de 75 centros de la Argentina, demostraron la utilización de terapias de reperfusión en el 16% de los pacientes de intermedio-alto riesgo y solo en el 49% de los pacientes con descompensación hemodinámica se registró un10,3% de complicaciones hemorrágicas mayores. 43 El bajo uso de terapias de reperfusión en pacientes de alto riesgo evidenciada se asemeja a lo reportado en otros registros donde la tasa de reperfusión en pacientes con descompensación es alarmantemente más baja. 44,45,46
Antes de extender la indicación de trombolisis a un segmento de pacientes con dudoso beneficio, sería necesario profundizar la necesidad de administrarlos en aquellos pacientes con deterioro hemodinámico donde el beneficio neto es claramente favorable. 5,17,18,40
Como conclusión, al día de la fecha, no existe evidencia de calidad que sustente la utilización de trombolíticos sistémicos en forma sistemática para pacientes con TEP agudo, disfunción ventricular o lesión miocárdica sin inestabilidad hemodinámica. El peor pronóstico de estos pacientes, sin embargo, hace necesario profundizar estudios clínicos que evalúen otras alternativas terapéuticas. En ese sentido, la utilización de terapias endovasculares solas o en combinación con dosis bajas administradas en forma local podrían ser una opción, dado que han demostrado beneficios en eficacia comparables con un perfil de seguridad que aparente ser superior. Por el momento, la indicación de reperfusión farmacológica sistémica debería ser tomada valorando los potenciales riesgos y beneficios de cada caso en particular.
