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INTRODUCCIÓN
La amiloidosis es un desorden sistémico producido por el depósito de fibrillas de proteínas insolubles que se pliegan y depositan en el miocardio. 1,2 Los pacientes con amiloidosis y compromiso cardíaco tienen mayor mortalidad respecto a pacientes sin dicho compromiso. 2,3 Existen más de 30 proteínas que pueden producir amiloidosis; las dos formas más prevalentes de amiloidosis son la amiloidosis AL, por el depósito de las cadenas livianas de las inmunoglobulinas, y la amiloidosis ATTR, por el depósito de la proteína transtiretina (TTR) en forma mutada o senil. Este artículo tiene el objetivo de revisar las diferentes modalidades de imágenes cardíacas (ecocardiografía, resonancia magnética cardíaca, medicina nuclear y tomografía) que permiten determinar la gravedad del compromiso cardíaco en pacientes con amiloidosis, el tipo de amiloidosis y su pronóstico.
Ecocardiografía
La ecocardiografía suele ser el estudio de preferencia para una evaluación inicial del compromiso cardíaco dada su amplia disponibilidad, su naturaleza no invasiva, la óptima resolución espacial y temporal y bajo costo. Diferentes signos nos orientan a pensar en amiloidosis cardíaca (AC), los cuales no son confirmatorios ni tampoco específicos, sobre todo en la etapa inicial de la enfermedad. 4,5,6,7 Un signo sugestivo es la presencia de engrosamiento de las paredes ventriculares en ausencia de alteración valvular o hipertensión arterial, o cuya magnitud resulta inapropiada respecto de los voltajes del ECG. 5 En la AC, es característico un engrosamiento parietal asociado con bajos voltajes. 8,9
Phelan y cols. compararon los parámetros ecocardiográficos en la ATTR y la AL (n: 172). En el estudio resultó evidente que los pacientes con ATTR wt (wild type, tipo salvaje) presentaban un mayor grosor de la pared del ventrículo izquierdo y similar compromiso del strain longitudinal sistólico, pero asociado a una mortalidad menor que aquellos con AL. 10 Esto sugiere la presencia de un mecanismo adicional a la infiltración amiloide que compromete el miocardio en la AL, como es la toxicidad directa de las cadenas ligeras.
La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es típicamente concéntrica y simétrica, pero hasta un 23% de los pacientes presentan un patrón de hipertrofia asimétrica en la ATTR wt. 11 La presencia de gradiente obstructivo es inhabitual y, en la experiencia de la Clínica Mayo, un 0,9% de los pacientes tratados con miectomía tuvieron diagnóstico de amiloidosis. 12
El compromiso cardíaco temprano se asocia con una disfunción diastólica tipo I que progresa a fisiopatología restrictiva típica en la enfermedad avanzada. 13 Habitualmente la amiloidosis cursa con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conservada, pero en estadios avanzados puede evolucionar con disfunción sistólica. El compromiso coronario por enfermedad macrovascular o de la microcirculación, puede generar trastornos de la motilidad regional. 14 La reducción de la FEVI se observa más frecuentemente en la ATTR h (hereditaria) con alteración Val122Ile comparado con ATTR wt, lo que refleja una etapa más avanzada de la enfermedad al momento del diagnóstico y la reducción de la supervivencia. 15
No solo la función de la cámara está afectada, sino también la función de la fibra miocárdica (Figura 1). 16,17,18 La prevalencia de alteración del strain longitudinal bidimensional en la AC oscila entre el 93% y 100%, aún con función sistólica conservada. 19 En cualquiera de las formas de AC, la deformación sistólica (por strain longitudinal) se encuentra conservada en los segmentos apicales y significativamente reducida en valores absolutos en los segmentos medios y basales. Este patrón de preservación apical mejora la especificidad en el diagnóstico. 10,20 Una relación del strain apical/ strain basal + strain medial >1 permitió diferenciarla de la miocardiopatía hipertrófica (sensibilidad del 93%, especificidad del 82% y área bajo la curva de 0,91) y de la estenosis aórtica (sensibilidad del 93%, especificidad del 82% y área bajo la curva de 0,97). 22 Este hallazgo fue confirmado también en la enfermedad de Fabry y la ataxia de Friedrich (Figura 1). En este sentido, un punto de corte >4,1 en la relación entre la FEVI y el strain longitudinal sistólico presentó mejor performance en el diagnóstico diferencial con otras formas de hipertrofia (sensibilidad 90%, especificidad 92% y área bajo la curva de 0,9). 23 Además, en pacientes AL, el strain ventricular promedio longitudinal es un potente predictor de la evolución clínica, superior a los elementos predictores del ecocardiograma Doppler 21.
Otros signos ecocardiográficos asociados a AC son la hipertrofia y la disfunción ventricular derecha, una excursión anular tricuspídea <14 mm o una reducción de la deformación del segmento basal del ventrículo derecho. 24,25,26,27 Un derrame pericárdico leve está presente en un 40%-60%. 28,29 En pacientes sometidos a implante valvular percutáneo (TAVR) por estenosis aórtica, la presencia de una velocidad sistólica tisular promedio <6 cm/seg en el anillo mitral tuvo una sensibilidad del 100% para predecir una gammagrafía positiva. 30
Hasta el 90% de los pacientes con amiloidosis AL presentan compromiso cardíaco y, de estos, el 50% aproximadamente presentan insuficiencia cardíaca diastólica con signos clínicos de falla cardíaca derecha al momento del diagnóstico. 31 La ausencia de un patrón restrictivo no descarta el compromiso infiltrativo y no todo patrón restrictivo es secundario a AC. 32,33,34,35 Asimismo es frecuente la infiltración amiloide de la pared auricular con dilatación biauricular 36,37 y aumento del espesor septal auricular en el 60% de los casos, 38 y la reducción del strain bidimensional auricular izquierdo indica compromiso avanzado auricular 39,40,41,42).
Recomendaciones de ecocardiografía
Ecocardiograma Doppler con evaluación del strain longitudinal en todo paciente con sospecha de AC.
Los diferentes parámetros ecocardiográficos que sugieren la presencia de AC, no son confirmatorios de la enfermedad ni subtipos de amiloide.
En presencia de amiloidosis sistémica con diagnóstico por biopsia de tejido no cardíaco, los hallazgos característicos ecocardiográficos o de la resonancia cardíaca combinados con parámetros clínicos y biomarcadores séricos podrían ser suficientes para definir el compromiso cardiovascular.
El análisis del strain longitudinal es útil en el seguimiento de los pacientes con AC. Se sugiere repetirlo con un intervalo no menor de 6 meses o ante la presencia de empeoramiento clínico.
Resonancia magnética cardíaca
La resonancia magnética cardíaca (RMC) provee una imagen con alta definición para la evaluación estructural, con gran resolución y reproducibilidad, y, adicionalmente, puede realizar caracterización tisular (Figura 2).
Fig. 2 Resonancia magnética cardíaca en pacientes con amiloidosis TTR y AL. Fila de arriba: Paciente con amiloidosis TTR. Fila de abajo: Paciente amiloidosis AL. Los dos varones, con similar compromiso de la función sistólica ventricular. La amiloidosis TTR con más incremento de la masa ventricular y espesores que la amiloidosis AL, la amiloidosis AL con un VEC algo mayor. El T1 mapping fue similar en los dos pacientes. En la fila superior: A y B) imágenes de cinerresonancia en vistas de cuatro cámaras y eje corto medial; C) imagen de realce tardío de gadolinio con realce subendocárdico; D) imagen de T1 mapping nativo; E) imagen de T1 mapping posgadolinio. En la fila inferior; F y G) imágenes de cinerresonancia en vistas de cuatro cámaras y eje corto medial; H) imagen de realce tardío de gadolinio con realce subendocárdico; I) imagen de T1 mapping nativo; J) imagen de T1 mapping posgadolinio.
Imágenes de cinerresonancia
Las imágenes de cinerresonancia pueden evaluar los volúmenes de fin de diástole y sístole, el volumen sistólico, los espesores parietales y la FEVI, por lo que constituye la técnica patrón para la determinación de estos parámetros. 43 En pacientes con mala ventana ultrasónica la RMC es una alternativa para la evaluación de la amiloidosis. La RMC se usa frecuentemente en la amiloidosis AL cuando existen dudas sobre la FEVI, que es un parámetro pronóstico importante.
Imágenes de realce tardío de gadolinio
El realce tardío de gadolinio (RTG) es la imagen más relevante para el diagnóstico de AC. El patrón característico es de realce subendocárdico o transmural difuso que compromete al ventrículo izquierdo asociado con anulación del pool de sangre. Este patrón de realce es muy preciso para el diagnóstico de amiloidosis (sensibilidad 86% y especificidad 92%). 44 Existen formas atípicas de presentación con realce focal intramiocárdico que pueden indicar formas incipientes. 45 El compromiso muy extenso de miocardio con RTG transmural y espesores muy aumentados puede sugerir amiloidosis por TTR. 46 Sin embargo, la distinción de ATTR y AL no es precisa. El tiempo correcto para las imágenes de RTG es más precoz, a los 4 o 5 min de inyectado el gadolinio; y la anulación simultanea o precoz del miocardio respecto del pool de sangre indica una marcada retención del gadolinio en el miocardio. 47 La obtención de imágenes de RTG en fase sensible (PSIR) permite acceder a imágenes adecuadas de anulación automáticamente 48,49.
La cuantificación del RTG no está estandarizada 49 y, en pacientes con compromiso renal, la administración del gadolinio puede estar contraindicada. Estas dos limitaciones pueden abordarse con imágenes de T1 mapping.
Imágenes T1 mapping y volumen de espacio extracelular
Las técnicas de mapeo de T1 o T1 mapping evalúan el tiempo de relajación, píxel por píxel, para caracterizar el miocardio sin contraste. 50 La señal nativa (sin contraste) se prolonga en el miocardio con depósito de material amiloide y es específica para el diagnóstico de AC. 49 Los valores de T1 mapping en equipos de 1,5 tesla (>1060 mseg) permitieron identificar a los pacientes con AC. 48,49,50,51,52,53,54 Sin embargo, valores o puntos de corte diagnósticos de T1 mapping en equipos de 1,5 o 3,0 tesla y diferentes marcas de resonadores requieren mayor estandarización.
Si se mide la relajación del T1, antes y después del gadolinio, se puede estimar el volumen del espacio extracelular (VEC) del miocardio. En condiciones normales, el VEC es menor del 25% de la masa del miocardio. 49 El VEC es una medida estandarizada independiente de la potencia del equipo (p. ej. 1,5 o 3,0 tesla), su marca y dosis de gadolinio administrada. El VEC aumentado se asocia con peor pronóstico en los pacientes con AC y sería un mejor predictor de eventos que el T1 mapping nativo. 50,51,52 Por último, la determinación del VEC, al cuantificar de forma precisa el grado de infiltración amiloide, puede ser de utilidad para evaluar la respuesta al tratamiento. 51
Recomendaciones de RMC
Alternativa en pacientes con mala ventana ultrasonográfica y sospecha de amiloidosis.
Confirma AC en pacientes con engrosamiento parietal, realce subendocárdico y anulación del pool de sangre.
Los hallazgos de RMC no diferencian el tipo de amiloidosis, AL o ATTR.
EL VEC evaluado por RMC podría ser útil para evaluar respuesta al tratamiento.
Centellografía cardíaca con fosfonatos
Diversos estudios demostraron que la centellografía con fosfonatos marcados con 99mTc presenta una elevada sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de ATTR. 55,56 Diferenciar el subtipo de amiloidosis es crucial para orientar el diagnostico, el pronóstico y guiar el tratamiento. 57 La centellografía con fosfonatos permite diagnosticar en forma precisa la miocardiopatía por TTR en pacientes sin un proceso monoclonal, lo que evita en la mayoría de los casos la biopsia endomiocárdica (sensibilidad 92,2 % y especificidad 95,4%). 58,59
Los fosfonatos marcados con 99mTc recomendados por las guías internacionales son el pirofosfato (99mTcPYP), el hidroximetileno difosfonato (99m Tc-HMDP) y el ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (99mTc-DPD); los dos primeros son los que se utilizan en nuestro medio. 60,61,62 El 99mTc-metilendifosfonato (99mTc-MDP) no está recomendado debido a su menor sensibilidad diagnóstica. 55,56 Las biopsias endomiocárdicas de pacientes con ATTR mostraron mayor densidad de microcalcificaciones que las de los pacientes con formas AL, lo que sustentaría la hipótesis de un mecanismo de unión de estos trazadores mediado por calcio en la ATTR. 63,64
Los protocolos de centellografía comprenden la adquisición de imágenes cardíacas planares seguidas por imágenes de tomografía por emisión de fotón único (SPECT) para objetivar la captación del miocardio. 55,60,61 El tiempo recomendado entre la inyección del radiofármaco y la adquisición de las imágenes cardíacas es de 1 h o 3 h. 65,66 El centellograma con fosfonatos es un estudio relativamente sencillo, y puede usarse en pacientes con fibrilación auricular, dispositivos implantables, insuficiencia renal y alergia a contrastes. 56
Interpretación de las imágenes
Cuantificación de la captación miocárdica del radiotrazador. 67,68,69
-
Análisis semicuantitativo: Comparación visual con la captación ósea (costillas) a las 3 h descripto por Perugini y cols. 67 (Figura 3 y Tabla 1)
Un puntaje por el método visual ≥2 en las imágenes planares o de SPECT se considera positivo para ATTR y <2 como negativo.
-
Análisis cuantitativo: Relación corazón-pulmón contralateral (H/CL)
Tabla 1 Análisis semicuantitativo. Gradación visual de la captación miocárdica del 99mTc (-PYP, -DPD, -HMDP) mediante la comparación con la captación ósea
| Grado | Captación miocárdica del radiotrazador |
|---|---|
| Grado 0 | Sin captación en el miocardio y captación normal en costillas |
| Grado 1 | Captación menor que la captación en costillas |
| Grado 2 | Captación igual a la de las costillas |
| Grado 3 | Captación superior a la costal (con captación leve o ausente en las costillas) |
Fig. 4 Análisis cuantitativo: Ejemplo de cuantificación de la captación cardíaca del 99mTc- PYP por medio de la relación de cuentas entre el corazón y el pulmón contralateral (H/CL)
La captación de los fosfonatos por el miocardio no siempre obedece a ATTR: la AL, el infarto de miocardio (agudo/subagudo), la toxicidad por hidroxicloroquina y formas raras de amiloidosis pueden provocar falsos positivos. En estudios equívocos por captación del pool sanguíneo, por fracturas costales o patologías osteodegenerativas, una tomografía computarizada de baja dosis fusionada con las imágenes de SPECT puede identificar estos factores. La interpretación del centellograma debe realizarse en el contexto de una evaluación global del paciente. 65,66
Recomendaciones e indicaciones más frecuentes del centellograma con fosfonatos para amiloidosis cardíaca
Insuficiencia cardíaca de causa no explicada y aumento del grosor de la pared del ventrículo izquierdo (>12 mm).
Insuficiencia cardíaca de causa desconocida en >60 años con función sistólica ventricular izquierda preservada.
Pacientes (especialmente hombres mayores) con neuropatía, síndrome del túnel carpiano bilateral, estenosis aórtica de bajo flujo y bajo gradiente o arritmias auriculares de causa no explicada con signos/síntomas de insuficiencia cardíaca.
Diagnóstico de ATTR en personas con RMC o ecocardiograma compatible con AC.
Evaluación cardíaca en pacientes con amiloidosis hereditaria conocida.
El centellograma no está indicado en el seguimiento postratamiento de la ATTR cardíaca.
Tomografía cardíaca multidetector
La tomografía cardíaca multidetector (TCMD) permite evaluar los volúmenes, función sistólica, espesores y masa ventricular con gran exactitud. En los pacientes ancianos evaluados para TAVR hay una alta prevalencia, de ATTRwt, (del 14% al 16%,) y se puede sospechar un incremento de la masa ventricular desproporcionado en las imágenes de TCMD. 70,71,72,73,74,75 Existen nuevos desarrollos de las TCMD que aprovechan la cinética del contraste iodado de modo similar al observado en la RMC con la cinética del gadolinio y pueden utilizarse para medir el volumen VEC. 76,77,78,79 El valor normal del VEC por TC es del 27%. Un valor superior al 31% ha demostrado una sensibilidad del 94 % y una especificidad del 48% para diagnosticar AC. 76,77,78,79,80,81
Integración de imágenes y conclusiones
En este artículo, se han revisado las diferentes modalidades de imágenes cardíacas que permiten determinar el grado de afección del corazón en pacientes con amiloidosis. El desafío del médico que sospecha o evalúa a un paciente con amiloidosis es integrar racionalmente las diferentes imágenes para determinar el compromiso cardíaco y su etiología. Se propone un algoritmo diagnóstico tentativo donde se resalta el papel primordial del ecocardiograma en la sospecha y evaluación inicial de pacientes con amiloidosis (Figura 5). La presencia de los siguientes hallazgos en la ecocardiografía sugiere amiloidosis:
Aumento del espesor parietal ventricular sin causa clara con reducción del strain longitudinal sistólico (preservación apical).
Discordancia entre el espesor de la pared ventricular y el voltaje ECG.
Insuficiencia cardíaca con FEVI conservada con signos de congestión derecha y fenotipo restrictivo.
Aumento del grosor parietal biventricular.
Estenosis aórtica bajo flujo/ bajo gradiente.
Fig. 5 Algoritmo diagnóstico de imágenes en la amiloidosis. AL: Amiloidosis por cadenas livianas; Eco strain: Ecocardiograma con strain; MGUS: Gammapatía monoclonal de significado incierto; RMC: Resonancia magnética cardíaca, espesor parietal; TTR: Transtiretina; ATTR: Amiloidosis transtiretina; ATTRm: Amiloidosis transtiretina mutada
En cualquiera de los contextos clínicos, aporta información la presencia del péptido natriurético con niveles desproporcionadamente elevados respecto a los hallazgos clínicos, la presencia de troponina positiva persistente en ausencia de un síndrome coronario agudo, los antecedentes de síndrome del túnel carpiano, canal lumbar estrecho o rotura espontánea del tendón del bíceps, el diagnóstico de mieloma o una gammapatía monoclonal y los antecedentes familiares de miocardiopatía. 43
En muchos casos, se sospecha el diagnostico de amiloidosis a partir de una RMC solicitada en la caracterización inicial de miocardiopatías. El RTG con patrón subendocárdico difuso y espesores difusamente aumentados sugieren fuertemente amiloidosis. El centellograma es central para determinar si se trata de una amiloidosis AL o ATTR. El diagnóstico de formas familiares de ATTR requiere del análisis genético. Si la ecocardiografía o la RMC son altamente sugestivas de amiloidosis y el centellograma es negativo o equívoco, debemos considerar otras evaluaciones, como la biopsia endomiocárdica. Los criterios diagnósticos de la combinación de las imágenes en diferentes escenarios clínicos se resumen en la Figura 5.
La sospecha clínica, la evaluación e integración racional de otros parámetros como los biomarcadores, las cadenas livianas libres, el proteinograma electroforético y las imágenes, son las llaves para el diagnóstico y para definir la extensión del compromiso cardíaco y el tipo de amiloidosis. Una vez caracterizada la enfermedad, se podrá establecer el pronóstico y las diferentes modalidades terapéuticas.
