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INTRODUCCIÓN
La enfermedad por coronavirus (COVID-19) ha causado una de las mayores pandemias conocidas al día de la fecha. Si bien su inicio, en diciembre de 2019, tuvo lugar en China, ya por marzo de 2020, el número de casos fuera de dicho país experimentaba un crecimiento exponencial y superaba ampliamente al del país asiático, por lo que la OMS la declaró pandemia. En esa época apareció el primer caso en Argentina. Desde el comienzo, se conoció la interacción de esta infección con el aparato cardiovascular en múltiples niveles, lo que causa aumento de la morbilidad en pacientes con patologías subyacentes y aparición de daño miocárdico y disfunción ventricular. 1,2
La COVID-19 está causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARSCoV-2). Este es un nuevo virus ARN de cadena única, el séptimo coronavirus humano conocido. Probablemente, y al igual que los demás coronavirus, este se originó en murciélagos, ya que comparte un 89-96% de nucleótidos con otros coronavirus procedentes de ese animal. 3
La infección por SARS-CoV-2 es causada por la unión de proteínas de superficie virales al receptor humano de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2), con su posterior activación con proteasas transmembrana. 4,5 La ECA2 se expresa en pulmón, donde se objetiva la principal entrada al organismo. Concomitantemente, dicha enzima se halla en altas concentraciones en el corazón, donde contrarresta el efecto de la angiotensina II en estados con excesiva activación del sistema renina-angiotensina, como ocurre en la población con hipertensión arterial o insuficiencia cardíaca. 6,7
Múltiples reportes de casos de COVID-19 sugieren que los pacientes con patologías subyacentes se encuentran en mayor riesgo de complicaciones o mortalidad, con mayor incidencia de lesión miocárdica (definida por el aumento de la concentración de troponina ultrasensible), shock y arritmias. 8,9
Ante esta crítica y amenazadora realidad, y al observar las variaciones interindividuales según los países, nos vemos obligados a conocer el pronóstico y las complicaciones cardiovasculares que presenta nuestra población.
Las sociedades científicas del ámbito cardiológico argentino, la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC) y la Federación Argentina de Cardiología (FAC), tienen una vasta experiencia en registros y programas educativos para mejorar la asistencia cardiovascular. Así es como ambas sociedades han desarrollado el primer Registro Argentino de Complicaciones Cardiovasculares en pacientes con COVID-19, RACCOVID-19, con el objetivo de documentar la aparición de complicaciones cardiovasculares en pacientes con COVID-19 internados en diferentes establecimientos de salud de nuestro país y evaluar predictores de riesgo de complicaciones cardiovasculares, su impacto pronóstico y la evolución hospitalaria.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se realizó un registro prospectivo, observacional, multicéntrico, de alcance nacional. Los criterios de inclusión fueron pacientes ingresados a los centros participantes con diagnóstico confirmado de COVID-19, mayores de 18 años, que requirieron admisión o internación en cualquier área de la institución. Los criterios de exclusión fueron presencia de patología cardiovascular descompensada iniciada hasta 15 días antes de la confirmación del diagnóstico de COVID-19.
Se consideró complicación cardiovascular cualquiera de las siguientes condiciones:
Lesión miocárdica aguda (al menos dos determinaciones de troponina de alta sensibilidad que evidenciaran aumento o descenso, con al menos un valor por encima del percentil 99 del valor de referencia).
Insuficiencia cardíaca descompensada, evaluada por dos cardiólogos o médicos intensivistas.
Nueva arritmia cardíaca supraventricular o ventricular.
Shock cardiogénico.
Nuevos trastornos segmentarios por ecocardiografía transtorácica (al menos tres segmentos).
Caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor del 10% con respecto al ecocardiograma basal.
Signos de disfunción diastólica por ecocardiograma transtorácico (relación E/e’ mayor que 14, patrón pseudonormal o restrictivo de llenado, presión arterial sistólica pulmonar mayor que 50 mm Hg, vena cava inferior menor de 21 mm, con colapso menor del 50%); al menos 2 de ellos.
Signos de congestión venocapilar por ecografía pulmonar (mayor de 4 cometas pulmonares/ líneas B de Kerley por ecografía pulmonar en al menos 2 segmentos).
Nuevo infarto agudo de miocardio (síntomas de isquemia, cambios en el segmento ST-T del electrocardiograma o desarrollo de ondas Q patológicas, evidencia imagenológica de un trastorno de motilidad parietal miocárdica, identificación de trombo coronario).
Nueva evidencia de trombosis venosa profunda o tromboembolismo pulmonar por algún método.
Miocarditis, diagnosticada por sospecha clínica, biopsia miocárdica, resonancia magnética cardíaca u otro método.
Procedimiento
Se invitó a participar del registro a distintos centros del país. Los pacientes fueron ingresados al registro por el cardiólogo investigador de cada institución. La identificación del paciente incluía el número de centro, seguido del número de orden del paciente de cada centro registrado y habilitado.
El registro tuvo carácter anónimo, para preservar la privacidad y confidencialidad de los datos personales. No hubo seguimiento debido al particular desarrollo de la pandemia, por lo cual se modificó el procedimiento de ingreso al registro para que no fuera necesario solicitar el consentimiento informado a cada paciente (Enmienda número 1 del 10 de julio de 2020). Los pacientes se registraron desde el 18 de mayo hasta el 31 de octubre de 2020. (Enmienda número 2 del 18 de setiembre de 2020).
Se consignó la nacionalidad, los datos antropométricos y la cobertura médica. También se relevaron los factores de riesgo cardiovascular, los antecedentes patológicos y cardiológicos, y si recibían tratamiento inmunosupresor por alguna patología. Con respecto a la internación por COVID-19, se recolectaron datos sobre el motivo de consulta y las determinaciones de laboratorio efectuadas al ingreso; también el valor patológico más importante de cada variable y el valor anterior al alta u óbito. Se solicitaron datos de analítica relacionados con la infección y las complicaciones cardiovasculares, como dímero D y troponina. Además, se registró el ingreso a unidades críticas y las complicaciones cardiovasculares; estas incluyeron lesión miocárdica, infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca, shock cardiogénico o mixto, arritmias, prolongación del QT y enfermedad tromboembólica. Asimismo, se registró el tipo de tratamientos recibidos, específicos contra COVID-19 y generales. Todos los datos se cargaron utilizando la plataforma REDcap.
Análisis estadístico
Debido a que se planteó un registro de una patología emergente, no se realizó un cálculo formal del tamaño muestral. Los datos continuos se expresan como medias o desvíos estándar si la distribución es normal, o medianas y rango intercuartilo (RIC) 25-75 en caso contrario. El supuesto de normalidad fue evaluado con la prueba de Shapiro-Wilk con los gráficos quantil-quantil (q-q plot). Los datos categóricos se presentan como números y porcentajes. Para la evaluación de la asociación entre las variables cuantitativas, se utilizó la prueba T de Student o la prueba U de Mann-Whitney en caso de distribución normal y no normal, respectivamente.
Para describir la asociación entre variables continuas en más de dos grupos, se utilizó la prueba de ANOVA o su equivalente no paramétrico, la prueba de Kruskal-Wallis, de acuerdo con la distribución de los datos. Las variables cualitativas se evaluaron con test de Chi-cuadrado. Para evaluar predictores de evolución, se utilizaron modelos de regresión multivariados que, de acuerdo con las variables dependientes a analizar, podían incluir regresión lineal, logística, de riesgo proporcional de Cox o de Poisson, si se trataba de variables continuas, dicotómicas, tiempo hasta el evento o cuentas, respectivamente. Un valor nominal de p <0,05 se consideró estadísticamente significativo.
RESULTADOS
Participaron 50 centros de 11 provincias del país. El 53,8% de los pacientes ingresados al RACCOVID-19 estaban internados en establecimientos de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires, el 26,9% en centros de la provincia de Buenos Aires y el 29,3% en centros distribuidos en el resto de las provincias. (Tabla 1).
Tabla 1 RACCOVID-19: distribución de los casos ingresados
| Provincia | N.º de centros | N.º de pacientes | Porcentaje |
|---|---|---|---|
| CABA | 15 | 1480 | 53,8 |
| Buenos Aires | 17 | 739 | 26,9 |
| Córdoba | 4 | 300 | 10,9 |
| Mendoza | 2 | 88 | 3,2 |
| Santa Fe | 5 | 76 | 2,7 |
| Chaco | 2 | 53 | 1,9 |
| Salta | 1 | 5 | 0,2 |
| Corrientes | 1 | 3 | 0,1 |
| Entre Ríos | 1 | 3 | 0,1 |
| Formosa | 1 | 2 | 0,1 |
| Neuquén | 1 | 1 | 0,0 |
| Total | 50 | 2750 | 100 |
CABA: Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
El total de pacientes ingresados al registro fue 2750, la edad media fue de 57 ± 18 años y el 60,2% eran de sexo masculino. El 88,8% de los pacientes eran de nacionalidad argentina y el 73,3% tenían alguna cobertura médica o sistema de prepaga. Las características clínicas de la población registrada, incluidos los factores de riesgo cardiovascular y los antecedentes patológicos y cardiovasculares, se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2 RACCOVID-19: características basales de la población incluida
| Variable | Frecuencia | Porcentaje |
|---|---|---|
| Edad (media ± DE), años (n = 2530) | 57 ± 18 | |
| Sexo masculino (n= 2559) | 1541 | 60,2 |
| Factores de riesgo CV (n = 2597) | 1750 | 67,4 |
| - Hipertensión arterial | 1133 | 43,6 |
| - Diabetes mellitus | 480 | 18,4 |
| - Dislipidemia | 399 | 15,3 |
| - Obesidad | 799 | 30,7 |
| - Tabaquismo | 399 | 15,3 |
| Antecedentes patológicos (n = 2580) | 1072 | 41,6 |
| - EPOC/asma | 248 | 9,6 |
| - Insuficiencia renal crónica/diálisis | 139 | 5,3 |
| - Oncohematológicos | 120 | 4,6 |
| - Tratamiento inmunosupresor | 118 | 4,6 |
| - VIH | 44 | 1,7 |
| - Tuberculosis | 31 | 1,2 |
| - Enfermedad de Chagas | 30 | 1,2 |
| - Colagenopatía | 32 | 1,2 |
| Antecedentes cardiovasculares (n = 2750) | 1218 | 44,2 |
| Hipertensión arterial | 1133 | 43,9 |
| Cardiopatía isquémica | 210 | 7,6 |
| Arritmias | 219 | 8,0 |
| Insuficiencia cardíaca | 174 | 6,3 |
| Valvulopatías | 81 | 2,9 |
| HTP | 31 | 1,1 |
| Cardiopatía congénita | 13 | 0,5 |
DE: desviación estándar, CV: cardiovascular. HTA: hipertensión arterial. EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica. VIH: virus de la inmunodeficiencia humana, HTP: hipertensión pulmonar.
El 54,1% de los pacientes registrados recibía medicación cardiológica antes del ingreso. Las medicaciones más frecuentes eran inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) 19,9%; estatinas 16,2%; betabloqueantes 16,1%; aspirina 12,2%; antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) 12%. (Tabla 3).
Tabla 3 RACCOVID-19: medicación cardiológica previa
| Frecuencia | Porcentaje | |
|---|---|---|
| Medicación previa | 1481 | 53,8 |
| IECA | 544 | 19,7 |
| Estatinas | 443 | 16,1 |
| Betabloqueantes | 448 | 16,2 |
| AAS | 334 | 12,1 |
| ARA II | 327 | 11,8 |
| Bloqueantes Cálcicos | 136 | 4,9 |
| Anticoagulación oral | 122 | 4,4 |
| Antialdosterónicos | 71 | 2,5 |
| Amiodarona | 41 | 1,4 |
| AINES | 28 | 1,0 |
| Digoxina | 19 | 0,7 |
| Sacubitrilo/valsartán | 5 | 0,1 |
IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II, AAS: ácido acetil salicílico, ARAII: antagonistas de la angiotensina II, AINES: antiinflamatorios no esteroides.
De los parámetros de laboratorio al ingreso hospitalario se obtuvieron los siguientes datos (se indica mediana seguida de RIC 25-75): hematocrito 40% (36-43); leucocitos 6885/mm3 (5200-9900); plaquetas 196 000/mm3 (150 000-249 250); urea 34 mg/dL (2548), creatinina 0,9 mg/dL (0,72-1,12); bilirrubina total 0,5 mg/dL (0,39-0,75). Fueron elevados los valores de eritrosedimentación, 55 mm/h (33-80); ferritina 800 ng/mL (293-1603); lactato deshidrogenasa 498 U/L (309-705) y dímero D 417 ng/mL (1,92-1018).
El estado clínico de la COVID-19 tuvo la siguiente distribución: asintomático/leve 1308 (50,7%); moderado/grave 941 (36,5%) y crítico 330 (12,8%). El tiempo de internación fue de 10 días (RIC 25-75: 6-16). Requirieron asistencia respiratoria mecánica 410 pacientes (14,9%). El 13,4% de los pacientes recibió inotrópicos y solo un 0,6% recibió oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) u otro tipo de asistencia circulatoria. El tiempo de estadía en unidad de cuidados intensivos fue de 8 días (RIC 25-75: 4-15).
Los síntomas más comunes fueron fiebre (65,9%); tos (49,6%); disnea (41,4%); mialgia (26,5%); odinofagia (18,2%) y anosmia (10,4%). Se administró tratamiento específico contra COVID-19 a 1129 pacientes (41,1%); esto incluyó corticoides (87,6%); hidroxicloroquina sola o combinada con azitromicina (5,2%); antivirales: lopinavir/ritonavir/remdesivir (3,5%); interferón B (0,3%); colchicina (0,2%) y otros, lo que incluía plasma (47,3%). Se indicó anticoagulación en 589 pacientes (21,4%).
Complicaciones cardiovasculares
La tasa de complicaciones cardiovasculares del registro fue del 15,3% (420 pacientes). La edad promedio de este grupo fue de 67 ± 14 años y predominó el sexo masculino (68%). El 88,3% tenía algún factor de riesgo coronario y el 80,4% antecedente cardiovascular. Solo el 26,4% tenía otro antecedente patológico. La insuficiencia cardíaca fue la complicación más frecuente, con 183 pacientes (43,5%), y comprendió la definición clínica determinada por dos cardiólogos o médicos intensivistas distintos, el shock cardiogénico, las alteraciones diastólicas por ecocardiograma Doppler y la congestión pulmonar por ecopleura. Las arritmias fueron la segunda complicación más frecuente, en 141 pacientes (33,5%); esta categoría incluyó fibrilación auricular, otras arritmias supraventriculares, arritmias ventriculares y prolongación del intervalo QT. La fibrilación auricular fue la arritmia más común, se presentó en 74 sujetos (17,6% del total de las complicaciones). Se presentó daño miocárdico en 131 pacientes (31,1%), incluyendo lesión miocárdica, infarto agudo de miocardio y trastornos de motilidad en el ecocardiograma. Se observaron complicaciones tromboembólicas en 47 pacientes (11,1%), entre ellas, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa profunda y embolias arteriales. Se reportó miocarditis en el 1,9% de los pacientes. (Figura 1)
Durante la hospitalización, 53 pacientes tuvieron un infarto agudo de miocardio; del tipo con elevación del segmento ST fueron 24 y 22 de estos pacientes (91,7%) recibieron alguna estrategia de reperfusión, con angioplastia primaria en el 66,7% y trombolíticos en el 25%.
Mortalidad. Análisis univariado y multivariado
La tasa de egresos hospitalarios fue del 80,6%: 2102 pacientes (77,7%) fueron dados de alta y 79 (2,9%) fueron traslados a otra institución; fallecieron durante la hospitalización 523 personas (19,3%). La mortalidad abarcó a 201 pacientes de todos los que tuvieron complicaciones cardiovasculares (47,86%). El promedio de edad de los fallecidos fue de 69,8 años y de los dados de alta o trasladados de 54,3 años (p <0,0001).
Una serie de variables se relacionaron significativamente con la mortalidad; con estas y otras variables consideradas clínicamente relevantes se realizó un modelo de predicción de muerte conformado por siete variables con alta capacidad de discriminación (área bajo la curva ROC 0,9255) y calibración (test de Hosmer-Lemeshow, p = 0,11) para predecir la muerte hospitalaria. Estas variables fueron la edad, el sexo masculino, los antecedentes patológicos, hematocrito y creatinina al ingreso, formas más graves de la COVID-19 y complicaciones cardiovasculares (daño miocárdico, insuficiencia cardíaca, arritmias, tromboembolias y miocarditis). (Tabla 4)
Tabla 4 Predictores de mortalidad. Análisis multivariado
| Variable | OR (IC 95%) | p |
|---|---|---|
| Edad | 1,07 (1,05-1,08) | <0,0001 |
| Sexo masculino | 1,51 (1,05-2,16) | <0,0001 |
| Creatinina al ingreso | 1,23 (1,09-1,37) | <0,0001 |
| Hematocrito al ingreso | 0,94 (0,92-0,97) | <0,0001 |
| Antecedentes patológicos | 1,60 (1,14-2,72) | 0,006 |
| Complicaciones CV | 1,55 (1,08-2,22) | 0,017 |
| Estado clínico grave* | 6,37 (4,09-9,93) | <0,0001 |
CV: cardiovasculares
* incluye: estado moderado/grave y crítico
DISCUSIÓN
Hasta la fecha, este es uno de los registros más grandes de un país referidos a complicaciones cardiovasculares en pacientes con COVID-19. Es importante aclarar que, durante el período registrado, todos los afectados por COVID-19 se hospitalizaban para control clínico en nuestro país. El predominio de pacientes ingresados al registro internados en establecimientos de la Ciudad de Buenos Aires y provincia de Buenos Aires está en concordancia con el desfasaje temporal en cuanto a la tasa de contagios que ocurrió entre estos distritos y el resto del país. 10
La edad promedio de los pacientes fue de 57 años, dato concordante con los de otros registros del año 2020, al igual que el predominio del sexo masculino (60,2%). Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión arterial, obesidad y diabetes, en coincidencia con lo que surge de otros registros. 11 Debemos recordar que la última Encuesta Nacional de Factores de Riesgo mostró a estos tres factores como los más frecuentes. 12
La incidencia de complicaciones cardiovasculares observada fue del 15,3%, las más comunes fueron la insuficiencia cardíaca, la lesión miocárdica, determinada por el aumento de las troponinas en sangre, y la fibrilación auricular. Los pacientes con enfermedades preexistentes o factores de riesgo cardiovascular son los más propensos a presentar complicaciones; asimismo, cursan con inflamación sistémica más grave y niveles más altos de marcadores inflamatorios. 13 Es importante destacar que, en nuestro registro, estos pacientes eran más añosos, con más factores de riesgo y antecedentes cardiovasculares.
La insuficiencia cardíaca fue la complicación más frecuente. El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica debido a la infección viral podría ser el causante de la aparición de insuficiencia cardíaca o la exacerbación del cuadro preexistente. 14 Esta complicación, claramente, es un factor de peor pronóstico. 15 Se observó un mayor riesgo de muerte intrahospitalaria en pacientes que padecieron insuficiencia cardíaca durante la internación por COVID-19. 16
Dentro de las complicaciones arrítmicas, la fibrilación auricular fue la más frecuente. La COVID-19, como toda infección, puede desencadenar fibrilación auricular inducida por fiebre, hipoxia y tono adrenérgico. La incidencia de esta durante la hospitalización en pacientes con neumonía grave y sepsis es alta. El tratamiento debe considerar el control de la frecuencia ventricular, el control de ritmo y la profilaxis tromboembólica.
En cuanto a la lesión miocárdica, existen varios métodos diagnósticos no invasivos disponibles para identificar el tipo de lesión, como los marcadores enzimáticos, el ecocardiograma y la resonancia magnética cardíaca. Según diferentes reportes, puede producirse infarto agudo de miocardio en el 7 al 17% de los pacientes hospitalizados por la COVID-19 y en el 22-31% de los admitidos en UCI. 13,17 En nuestro registro, el 91,7% de los pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del ST recibieron alguna estrategia de reperfusión, y, en su mayoría, fue con angioplastia primaria, la que se llevó a cabo cumpliendo con los protocolos requeridos para la protección del personal de salud.
Hubo una baja tasa de miocarditis y de complicaciones tromboembólicas, a pesar de que la incidencia reportada de complicaciones trombóticas en pacientes internados en UCI es alta. Esta discrepancia probablemente se deba a que, en nuestro registro, la mitad de los pacientes internados presentaban un cuadro de COVID-19 asintomático o leve.
Tanto la tasa de complicaciones cardiovasculares como la de mortalidad global en nuestro registro fueron similares a las reportadas en otros registros internacionales y, sobre todo, a las que surgen del registro multicéntrico CAPACITY-COVID. Ese registro, que abarcó 13 países y fue diseñado para evaluar complicaciones cardiovasculares, reportó una tasa de complicaciones cardiovasculares del 11,6% y una mortalidad global del 19,8%, datos similares a los de nuestro registro. 18,19
El registro RACCOVID-19 permitió identificar una serie de variables clínicas como edad, sexo, antecedentes patológicos, formas más graves de la enfermedad, valores de hematocrito y creatinina al ingreso hospitalario, que se asociaron con la aparición de complicaciones cardiovasculares y que se relacionaron fuertemente con el pronóstico de los pacientes.
Limitaciones
Si bien el RACCOVID-19 es el único registro nacional focalizado en la evolución de la COVID-19 y las complicaciones cardiovasculares, su representatividad es limitada. Los centros fueron seleccionados, en su mayoría, por su relación con las sociedades científicas organizadoras. Se utilizó una base de datos de carga on-line con monitoreo subóptimo de datos. Por último, el período de recolección de datos fue corto y tuvo lugar durante la primera ola de la enfermedad en nuestro país.
CONCLUSIONES
El RACCOVID-19, primer registro argentino de complicaciones cardiovasculares en pacientes internados por COVID-19, mostró una tasa de complicaciones cardiovasculares del 15,3%. La mortalidad total fue del 19,3% y las complicaciones cardiovasculares junto a otras variables de presentación y a la gravedad del cuadro clínico de COVID-19 forman parte de un perfil de riesgo clínico asociado a mayor mortalidad.
