La hipertensión arterial pulmonar (HAP) tiene una incidencia que oscila entre 1,5 y 32 pacientes por millón; es una entidad de mal pronóstico, con una tasa de mortalidad estandarizada en EE.UU. entre 4,5 y 12,3 por 100 00 habitantes, y una supervivencia a cinco años del 56%. ¹ La HAP se define cuando la presión sistólica pulmonar supera los 30 mmHg o la presión arterial pulmonar (PAP) media es ≥25 mmHg; las etiologías son muy variadas, e incluyen la secundaria a fármacos (grupo 1 de la clasificación clínica del 6° Simposio Mundial de HAP: inducida por drogas/toxinas).

El dasatinib es un inhibidor de la tirosina-quinasa (ITK) de segunda generación, aprobado por la FDA desde 2010 como tratamiento de primera línea en leucemia mieloide crónica (LMC) y leucemia linfoblástica aguda (LLA) Ph+. Diversos estudios clínicos demostraron en pacientes con diagnóstico de LMC en fase crónica, que el dasatinib es superior al imatinib, ya que genera una respuesta más rápida y efectiva, a nivel clínico, hematológico y molecular. Sin embargo, con dasatinib se han descrito eventos adversos cardiovasculares, tales como prolongación del intervalo QT, derrames pleurales y pericárdicos, infiltrados pulmonares parenquimatosos e HAP.

Considerando que no existen reportes en la literatura sobre HAP y dasatinib en sujetos que habitan en la altura, nuestro objetivo es describir el caso de un paciente natural de una ciudad a 3660 m., quien fue diagnosticado de LMC y recibió dasatinib, con desarrollo de HAP, a fin de determinar si la altura influyó en el desarrollo de la misma.

Se trata de un varón de 42 años, natural de Huancavelica, Perú; con diagnóstico de LMC en fase crónica en 2009, por citometría de flujo. Se indicó en marzo 2011 imatinib 400 mg/día. Como no hubo respuesta, en setiembre de 2014 se rotó a dasatinib 100mg/día durante 21 meses, seguido de 140 mg en días alternos durante 25 meses más. En junio de 2019 el paciente refirió disnea, cansancio, cefalea y pérdida de peso (5 kg); acudió a Urgencias por dificultad respiratoria grave y fiebre. En la tomografía de tórax se evidenció derrame pericárdico leve y derrame pleural bilateral, que requirió drenaje, con mejoría clínica. En el ECG: trastorno de conducción de la rama derecha (Figura 1). El ecocardiograma mostró un ventrículo derecho severamente dilatado, con contractilidad normal, y fracción de eyección 3D 42%; dilatación marcada de la aurícula derecha e insuficiencia tricuspídea moderada. La función del ventrículo izquierdo era normal, con el tabique interventricular desplazado por sobrecarga del ventrículo derecho. Hipertensión pulmonar severa, con PAP sistólica de 100 mmHg y derrame pericárdico leve (Figura 2). En la angiotomografía computarizada pulmonar se evidenció derrame pleural bilateral, sin imágenes de tromboembolismo pulmonar.

Fig. 1 Electrocardiograma. Hallazgos en el ingreso. La flecha muestra trastorno de conducción de rama derecha con un complejo QRS con morfología rsr’ en V1. 

Fig. 2 Ecocardiograma. El ecocardiograma transtorácico muestra agrandamiento de ventrículo y aurícula derecha, desplazamiento del tabique interventricular a la izquierda y compresión del ventrículo izquierdo, derrame pericárdico leve. 

Se realizó una junta médica que suspendió el dasatinib y continuó tratamiento con nilotinib. El paciente tuvo controles médicos cada 3 meses; no se observó progresión de la HAP. Nueve meses después de suspender el dasatinib, hubo resolución completa de los síntomas, el ECG se normalizó; la PAP sistólica en el ecocardiograma retornó al nivel basal y las cavidades derechas volvieron a la normalidad.

Nuestro paciente presentaba PAP sistólica basal de 40 mmHg, característica de un poblador andino. Perú es un país atravesado longitudinalmente por la cordillera de los Andes; en esta región viven 8 726 000 personas (28,1% de la población peruana), adaptadas a vivir en alturas superiores a los 3500 m. A esta altura, la baja presión barométrica provoca una menor presión parcial de oxígeno inspirado en relación a los sujetos de la costa; la hipoxia produce cambios fisiológicos en la circulación pulmonar, descritos por primera vez por el investigador peruano Dante Peñaloza hace 62 años ², con aumento de células musculares lisas (CML) en las pequeñas arterias pulmonares y muscularización de las arteriolas, con aumento de la resistencia vascular pulmonar y el desarrollo de HAP. La PAP media describe una curva parabólica: a 2000 m el valor es 15 mmHg y a 4500 m es 30 mmHg, pudiendo llegar hasta 40 mmHg ³, como en nuestro paciente. La prevalencia de HAP inducida por la altitud en Sudamérica es 5-18%.

Un segundo mecanismo de HAP inducida por la altura sería la vasoconstricción de los vasos precapilares pulmonares, que explican el 80% del aumento de la resistencia vascular pulmonar, y de las pequeñas venas pulmonares (<900 µm), que determinan el 20% restante. Esta respuesta vasoconstrictora a la hipoxia hipobárica tiene dos etapas, una inicial a los pocos segundos de la exposición a la privación de oxígeno alveolar que alcanza su valor máximo a los 15 minutos, seguida de una segunda etapa con un aumento más gradual de la presión arterial pulmonar que alcanza una meseta a las 2 horas y se mantiene durante 8 horas. La primera etapa sería consecuencia de la generación de especies reactivas de oxígeno (ERO) en las mitocondrias de las CML de la capa media de las arteriolas; este exceso de ERO induce alteración en los canales de potasio, aumento del calcio intracelular y posterior vasoconstricción. La segunda etapa estaría regulada por alteraciones en la función endotelial: aumento de la producción de endotelina-1 y tromboxano A2, con reducción de la síntesis de prostaciclina y óxido nítrico. ³

El tratamiento de la LMC es imatinib, un ITK de primera generación. Sin embargo, se han aprobado ITK de segunda generación como dasatinib, como tratamiento de primera línea en LMC en fase crónica (desde noviembre de 2007 en EE.UU.), debido a que producen una mejor respuesta molecular y clínica, gracias a su potencia sobre el BCR-ABL1 no mutado, 325 veces mayor que imatinib, con un control temprano de la enfermedad. ⁴

Tanto el imatinib como el dasatinib son ITK que actúan sobre la quinasa BCR-ABL; sin embargo, sus efectos son opuestos. El imatinib mejora la HAP, mientras que el dasatinib origina HAP (incidencia 0,2-5%). ⁵ Esta complicación es tardía, y se presenta alrededor de los 34 meses (rango 8-48 meses). En el caso de nuestro paciente se presentó a los 46 meses de tratamiento; el hecho de ser un paciente andino no determinó que tuviera una presentación más temprana o que los síntomas fueran más graves. El mecanismo por el cual el dasatinib produce HAP no está definido. El dasatinib se diferencia de otros ITK, debido a su acción inhibidora de las quinasas de la familia Src, que degradan los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) activados y otros factores de crecimiento; permitiendo la proliferación de CML en ramas de la arteria pulmonar. Asimismo, se ha demostrado que existe disfunción endotelial pulmonar o lesión vascular por aumento del estrés oxidativo. ⁵

El paciente presentó derrame pleural, una de las reacciones adversas más frecuentes al dasatinib (incidencia 14-60%); el 90% de los casos se presenta en el primer año, el fenómeno es reversible al suspender el tratamiento. El mecanismo puede ser autoinmune o por inhibición del PDGFR beta, lo que provocaría retención de líquidos; también hay alteración de la permeabilidad endotelial pulmonar. Diversos estudios reportan que la HAP es la mayor comorbilidad en pacientes con derrame pleural por dasatinib. Los pacientes con derrame pleural también pueden presentar derrame pericárdico (29%). ⁶

Los síntomas de la HAP son inespecíficos, como dificultad respiratoria, disnea, dolor torácico, tos, hemoptisis. El examen físico es útil pero inespecífico. La sensibilidad del ECG es bastante baja para la detección del agrandamiento del ventrículo derecho (20%). La ecocardiografía tiene alta sensibilidad y especificidad. Las manifestaciones hemodinámicas mejoran cuando se suspende el medicamento, aunque algunos pacientes requerirán tratamiento para HAP. Nuestro paciente mejoró clínicamente tras la suspensión de la droga; el ECG y el ecocardiograma se normalizaron, sin recibir tratamiento.

En conclusión, vivir a gran altura no generó cambios en la evolución de la HAP por dasatinib.