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INTRODUCCIÓN
La resonancia magnética cardiovascular (RMC), además de ser considerada actualmente el estándar de oro para la estimación de volúmenes cavitarios, provee diferentes técnicas de caracterización tisular, que le confieren una gran aplicabilidad para el diagnóstico y seguimiento de múltiples patologías cardiovasculares. 1 En particular, la cuantificación del tiempo de relajación T1 a “nivel pixel” (T1 mapping) posee un creciente cuerpo de evidencia a su favor en cuanto a utilidad clínica y reproducibilidad. El T1 mapping nativo se ha propuesto para la identificación de fibrosis miocárdica difusa (como complemento de la detección de fibrosis focal a través de las imágenes de realce tardío de gadolinio), edema, depósito de amiloide, sobrecarga de hierro y acumulación de lípidos (p.ej. en la enfermedad de Anderson-Fabry). 2 A fin de maximizar la precisión diagnóstica, es de vital relevancia establecer un estándar técnico, así como estudiar la relación de estas variables con la edad y el sexo, entre otras. Dado que el método de adquisición de las imágenes varía para cada compañía y modelo de escáner, no existen puntos de corte universales. Además, la mayoría de los trabajos publicados han utilizado escáneres con magnetos de 1.5T. La utilización de equipos de alto campo (3T) permitiría ganar resolución temporal y espacial, dada la ganancia de señal. 3
En el presente trabajo presentamos los resultados de la cuantificación del T1 nativo miocárdico en individuos aparentemente sanos, estudiados en un campo de 3T, a fin de proveer valores de referencia para el medio local. Asimismo, se estudiaron pacientes con diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica (MCH), miocardiopatía dilatada no isquémica (MCD) y amiloidosis cardíaca (AC) con el objetivo de valorar cómo se comporta el tiempo de relajación (T1) nativo en estas entidades.
MATERIALES Y MÉTODOS
Estudio unicéntrico de corte transversal.
Población de estudio
Se incluyeron 124 individuos derivados a nuestro centro para realización de RMC, cuyo resultado fue considerado normal por dos investigadores independientes. Para ser considerado “normal” los individuos debían cumplir todos los siguientes criterios: a) no tener historia personal o familiar de enfermedad cardiovascular (CV); b) no tomar medicación crónica; c) encontrarse asintomáticos; d) presentar volúmenes cavitarios y motilidad regional biventricular conservada en la RMC; e) no presentar realce tardío de gadolinio patológico (se incluyeron 4 pacientes con realce focal, de escasa extensión, en zona de unión).
Paralelamente, se incluyeron 27 pacientes con diagnóstico de MCH, 11 con diagnóstico de MCPD y 8 pacientes con AC.
Estudio RMC
Se realizó en todos los casos una RMC en un resonador magnético de alto campo Philips Ingenia® V5 de 3.0T (Philips Healthcare, Best, Holanda), equipado con paquete cardíaco avanzado incluyendo tecnología de shimming del campo magnético con radiofrecuencia (MultiTransmit). Se colocaron electrodos de carbono, no ferromagnéticos, para obtener imágenes gatilladas con el electrocardiograma (ECG). Se colocó sobre el tórax una antena de superficie de múltiples detectores. Las imágenes anatómicas axiales se obtuvieron con secuencia de sangre negra (T1-Single Shot TSE). Para las imágenes T1 y T2 Stir se utilizaron secuencias de turbo spin-echo. Las imágenes de cines se realizaron con secuencias Balanced-FFE. Las imágenes post contraste se obtuvieron luego de la infusión de 0,3 mmol/Kg de gadolinio y de ajustar el TI, con secuencias PSIR TFE. Para la obtención de las imágenes de T1 mapping se utilizó una secuencia Look-Locker modificada (MOLLI), balanced steady state precession, requiriendo una apnea breve (aproximadamente 12 segundos). Se realizó en un solo corte de eje corto medioventricular, antes de la administración de contraste. Se programó con los siguientes parámetros: TE/TR/flip-angle (FA): 1.02 ns/2.2 ns, tamaño de vóxel 2 × 2 × 10 mm, pasos de codificación de fase n = 166, 11 imágenes de tres inversiones (3 + 3 + 5) con pausas luego de tres latidos antes de la segunda y la tercera inversión y un adiabatic pre-pulse.
Análisis de las imágenes
Los análisis de rutina de la RMC se llevaron a cabo utilizando un software comercialmente disponible (ViewForum®, Extended Workspace, Philips Healthcare, Holanda), por dos investigadores independientes (LD y PS), un médico y una técnica radióloga, ambos con más de 5 años de experiencia en la adquisición de estudios de RMC. Los valores de T1 nativo del miocardio se cuantificaron colocando una “región de interés” (ROI, por su sigla en inglés) en forma conservadora a nivel septal, cuidando de no contaminar la medición con señal proveniente de la cavidad ventricular. En el caso de los individuos portadores de miocardiopatía, se colocó el ROI intencionadamente en segmentos que no tuvieran realce tardío de gadolinio.
Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando el software Stata 14.0 (StataCorp LLC, College Station, Texas, Estados Unidos). La normalidad de las distribuciones se analizó a través de la inspección de histogramas y el gráfico de probabilidad normal, y también utilizando el test de Kolmogorov-Smirnov. Se expresaron las variables categóricas como porcentajes, y las variables continuas como promedio ± desviación estándar o mediana (rango intercuartil), según fuera apropiado. Para la comparación de dos o más variables con distribución normal se utilizaron las pruebas de t de Student y análisis unidireccional de la varianza (ANOVA con la prueba posthoc Bonferroni), según correspondiera. Se exploraron las asociaciones por regresión lineal simple y multivariada. La variabilidad interobservador se analizó utilizando el método de Bland-Altman y el coeficiente de correlación intraclase.
Consideraciones éticas
El presente trabajo fue realizado acorde a las guías éticas internacionales vigentes para la realización de estudios con seres humanos, redactadas en la Declaración de Helsinki (Asociación Médica Mundial, 1964, última actualización 2013).
Todos los datos del estudio fueron tratados con máxima confidencialidad, de manera anónima y codificada, con acceso restringido sólo para el personal autorizado a los fines del estudio, de acuerdo con la normativa legal vigente Ley Nacional de Protección de Datos Personales 25.326 (Ley de Habeas data).
Al tratarse de un estudio no intervencional, con datos retrospectivos que surgen de la práctica habitual, no se consideró necesaria la firma de un consentimiento informado.
RESULTADOS
Población en estudio
Entre enero de 2018 y junio de 2020 se incluyeron 124 pacientes consecutivos cuyo estudio de RMC fue considerado normal. Además, en el mismo período, se identificaron 30 pacientes con diagnóstico de MCH y 14 pacientes con diagnóstico de MCPD; 3 estudios por grupo fueron descartados por mala calidad de las imágenes por lo que se incluyeron 27 y 11, respectivamente. Además, se incluyeron 8 pacientes con diagnóstico de AC.
Las características basales de los individuos se detallan en la Tabla 1a. Entre los individuos aparentemente sanos, hubo buena representación de los diferentes grupos etarios (52 entre 18-39 años, 74 entre 40-59 años, 36 ≥60 años) y sexo (49% mujeres).
Tabla 1 Características basales de la población
| 1a. | n = 124 |
|---|---|
| Edad, años | 43 (RIC 36-56) |
| Sexo femenino | 61 (49%) |
| Peso, kg | 75 (± 15) |
| Talla, cm | 168,5 (± 9,8) |
| SC (m2) | 1,86 (± 0,22) |
| 1b. Motivo | n (%) |
| Arritmia ventricular frecuente | 45 (36,3%) |
| Sospecha de MCH | 29 (23,4%) |
| Sospecha de MCNC/DAVD | 14 (11,3%) |
| Evaluación de volúmenes/FE | 4 (3,23%) |
| Otro (valvulopatías/sospecha shunt intracardíaco/sospecha miocarditis/evaluación de la aorta/cambios en ergometría/otros) | 32 (25,8%) |
| 1c. Resonancia Magnética Cardíaca | |
| Ventrículo izquierdo | |
| VFD (ml) | 145 ± 28 |
| VFS (ml) | 52 ± 14 |
| VS (ml/lat) | 94 ± 17 |
| FE (%) | 64,7 ± 4,89 |
| Masa ventricular (g) | 91 ± 29,5 |
| VFD indexado (ml/m2) | 78 ±12,6 |
| VFS indexado (ml/m2) | 28 ± 6,8 |
| Masa ventricular indexada (g/m2) | 48 ± 13,5 |
| Ventrículo derecho | |
| VFD (ml) | 159 ± 35 |
| VFS (ml) | 66 ± 19 |
| VS (ml/lat) | 93 ± 18 |
| FE (%) | 59 ± 4,9 |
| VFD indexado (ml/m2) | 85 ± 15,3 |
| VFS indexado (ml/m2) | 35,1 ± 8,7 |
SC= Superficie corporal; MCH= Miocardiopatía hipertrófica; MCNC= Miocardiopatía no compactada; DAVD= Displasia arritmogénica del ventrículo derecho; FE= Fracción de eyección; VFD= Volumen de fin de diástole; VFS= Volumen de fin de sístole; VS= Volumen sistólico.
El motivo más frecuente de solicitud de la RMC fue la presencia de extrasistolia ventricular frecuente (36%), seguido de sospecha de MCH/MCPD/displasia arritmogénica del ventrículo derecho (35%). En la Tabla 1b se reportan los motivos con mayor detalle.
Los resultados de las RMC del grupo de pacientes sanos se detallan en la Tabla 1c.
Valores normales de T1 mapping. Relación con edad y sexo. Variabilidad interobservador
Los valores de T1 mapping mostraron una media global de 1220,7 ± 21,17 mseg. Tomando este valor como referencia y redondeando a la unidad, podríamos establecer 1178-1263 mseg como “rango de normalidad” global (p5-p95). Los valores mínimo y máximo observados fueron 1169 y 1270 mseg, respectivamente.
En cuanto al sexo, se observó un T1 nativo ligera pero significativamente superior estadísticamente entre las mujeres: 1228,1 ± 18,9 vs. 1213,6 ± 20,9 mseg, p = 0,0001.
Si consideramos el rango p5-p95 como “rango de normalidad”, podríamos establecer rangos diferenciales: 1172-1255 mseg para los hombres y 1190-1266 mseg para las mujeres.
La variabilidad interobservador, evaluada a través del gráfico de Bland-Altman (Figura 1) mostró muy buena reproducibilidad. El test de correlación intraclase mostró asimismo excelente correlación (0,97).
Comparación de valores de T1 mapping con individuos portadores de miocardiopatía
En la Tabla 2 se pueden observar los resultados de la estimación de T1 mapping en los diferentes grupos. Los valores nativos fueron significativamente superiores en los tres grupos de individuos portadores de miocardiopatía. Asimismo, la diferencia entre los individuos con MCH con respecto a los pacientes con MCPD o AC también fue estadísticamente significativa (diferencia de medias: -31,6; IC95 -60,4 a -2,8; p = 0,03, y -99,5; IC95 -138,3 a -60,7; p <0,00001 respectivamente). La Figura 2 muestra los resultados en un gráfico de cajas.
Tabla 2 Comparación entre resultados obtenidos de la población aparentemente sana y los diferentes grupos de pacientes portadores de miocardiopatía.
| Sanos (n = 124) | MCH (n = 27) | MCPD (n = 11) | AC (n = 8) | p | |
|---|---|---|---|---|---|
| T1 nativo | 1220,7 ± 21,17 | 1268,9 ± 41 | 1300,5 ± 36,1 | 1367,8 ± 65,8 | <0,00001 |
Fig. 2 Gráfico de cajas con las mediciones de T1 mapping nativo de las diferentes poblaciones. MCH = miocardiopatía hipertrófica; MCPD = miocardiopatía dilatada; AC=amiloidosis cardíaca
En la Tabla 3 se detallan los resultados del análisis ROC, así como el rendimiento diagnóstico del punto de corte de T1 nativo propuesto inicialmente (1263 mseg). Considerando todos los diagnósticos alternativos en su conjunto, el punto de corte elegido mostró una sensibilidad de 71,74% y una especificidad de 97,6% (90,6% clasificados correctamente), y un área bajo la curva (AUC) de 0,91 (Figura 3). Lógicamente, puntos de corte más elevados proveen mayor especificidad (>99% para 1270 mseg), mientras que puntos más bajos mejoran la sensibilidad (>80% para 1255 mseg).
Tabla 3 Rendimiento del punto de corte superior propuesto (1263 mseg) en la discriminación de las poblaciones portadoras de miocardiopatía versus la población aparentemente sana. Para estimar “Total” se consideraron todos los pacientes portadores de miocardiopatía como un único grupo.
| Media (DE) | Sensibilidad | Especificidad | ABC ROC (IC95%) | |
|---|---|---|---|---|
| MCH | 1268,9 (41) | 55,56% | 97,58% | 0,85 (0,75-0,956) |
| MCPD | 1300,5 (36,1) | 90,91% | 98,39% | 0,995 (0,959-0,9998) |
| AC | 1367,8 (65,8) | 100% | 97,58% | 1 |
| Total | - | 71,74% | 97,6% | 0,911 (0,85-0,98) |
ABC: área bajo la curva. DE: desviación estándar
DISCUSIÓN
En este estudio reportamos valores de normalidad de T1 nativo (T1 mapping pre-contraste) en población adulta local, utilizando un equipo de 3T. Asimismo se exploraron la posible asociación con edad y sexo, y se comparó con tres pequeñas muestras de pacientes portadores de miocardiopatía hipertrófica, dilatada o amiloidosis cardíaca.
El T1 nativo depende esencialmente de 3 factores 2: la composición del tejido (ratio volumen extracelular/volumen intracelular), el magneto utilizado (1.5 vs. 3.0 Tesla, son prácticamente los únicos utilizados en RMC) y su aislamiento, la secuencia utilizada (dependiente de la marca/modelo del equipo y del seteo de la secuencia). La determinación de este tiempo es reconocida como una herramienta muy útil en la identificación de miocardio normal, 4 y también se utiliza para diagnosticar, estratificar y monitorear el tratamiento de diferentes miocardiopatías (amiloidosis, miocarditis, Anderson-Fabry, entre otras). 5 La mayoría de los valores de referencia de T1 mapping derivan de estudios realizados con equipos de 1.5 T, por lo que consideramos importante aportar datos de nuestra experiencia con un magneto de 3T. Los valores de normalidad pueden variar ampliamente dependiendo del equipo y del ajuste de la secuencia, lo que resalta aún más la importancia de obtener valores locales de normalidad y revisarlos periódicamente.
En consonancia con algunos trabajos publicados previamente, 4 el T1 nativo a 3T es leve pero significativamente superior en mujeres que en hombres. No se encontró relación entre las categorías de edad y el valor de T1.
En comparación con otros estudios publicados utilizando equipos de 3T, solo Roy y col. 6 usaron el mismo equipo que el nuestro (Philips Ingenia® V5). En su trabajo la media fue de 1162 ± 81 ms. En un modelo diferente (Philips Achieva® TX), y con una muestra de 30 individuos, Puntmann y col. reportaron valores de T1 más cercanos a los obtenidos en un equipo de 1.5T (1070 ms ± 50 ms). 7
Similares diferencias se observaron entre los estudios publicados con equipos Siemens: Liu y col., con un S.Avanto® y una muestra de 80 individuos reportaron una media de 1230 ± 50 ms: 8 mientras que von Knobelsdorff-Brenkenhoff y col., 9 en un S. Magnetom Verio® encontraron valores medios de 1159 ± 41 ms.
Esta variabilidad podría explicarse por la técnica utilizada: seteo de la secuencia, corte obtenido (eje corto medioventricular vs. ejes largos o combinaciones) y ubicación de la región de interés (septal vs. promedio de todos los segmentos).
Por otro lado, en relación con la diferencia en el valor medio según sexo biológico, este hallazgo no ha sido consistente en los diferentes trabajos. Algunos grupos lo reportaron, 6 mientras que otros no encontraron diferencias significativas. 8 Algo similar ocurre en los estudios con equipos de 1.5T, estudios como el MESA (10) o el de Pienchik y col. 11 observaron un valor de T1 ligeramente superior en mujeres; mientras que Dabir y col., 12 no observaron diferencias.
Con respecto a la edad, si bien tanto nosotros como otros grupos no observamos diferencias, algunos otros estudios demostraron un incremento del valor del T1 nativo con la edad, especialmente en hombres tanto a 3T 6 como a 1.5T. 13,14,15 Si bien se podrían considerar dos puntos de corte diferentes según sexo biológico (1266 mseg para mujeres y 1255 mseg para hombres), consideramos que los datos son preliminares y necesitarían de validación prospectiva. En este trabajo se usó un punto de corte global (1263 mseg) y la discriminación de individuos sanos vs. portadores de miocardiopatía fue muy buena.
Considerando que el T1 mapping por sí solo no es criterio diagnóstico específico para prácticamente ninguna condición, y que la diferencia observada entre hombres y mujeres no impresiona clínicamente relevante, los autores consideran que es preferible priorizar la simplicidad de utilizar un mismo punto de corte para ambos sexos.
En cuanto a la reproducibilidad, hemos reportado la variabilidad interobservador, la cual demostró ser marginal, similar a lo publicado. 16
Este estudio presenta algunas limitaciones a considerar: se trata de un estudio unicéntrico, que utilizó una única secuencia en un grupo de individuos de etnia caucásica, de moderado tamaño. En segundo lugar, si bien los participantes cumplen criterios de “aparentemente sanos”, al no tratarse de voluntarios podríamos haber incurrido en un sesgo de selección y/o haber inadvertidamente incluido algún individuo portador de miocardiopatía no evidente (al ser un estudio de corte transversal, no se disponen de datos del seguimiento). Por último, no se dispuso de la posibilidad de realizar una medición de hematocrito en el momento del estudio, lo que no nos permitió estimar la fracción de volumen extracelular.
CONCLUSIONES
En este estudio reportamos valores normales de T1 mapping nativo en una población adulta local. Los mismos parecen tener relación con el sexo (levemente mayor en mujeres) pero no con la edad. Esta diferencia entre sexos no impresiona relevante desde el punto de vista clínico. Se realizó una comparación con individuos portadores de miocardiopatía hipertrófica, dilatada y amiloidosis cardíaca, obteniéndose una muy buena discriminación entre las poblaciones. En cuanto a su reproducibilidad, la variabilidad interobservador fue muy baja, siendo estimada por un médico y una técnica radióloga experimentados.
