INTRODUCCIÓN

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de morbimortalidad a nivel mundial. Se proyecta que para el año 2030 más de las tres cuartas partes de las muertes serán por enfermedades crónicas no transmisibles, lo que representaría el 66% de la carga de enfermedad en todo el mundo. ¹ A pesar de este escenario desalentador, estas enfermedades son prevenibles en gran medida.

Es bien conocida la asociación entre el tejido adiposo visceral y la enfermedad cardiovascular, y que el riesgo metabólico y cardiovascular depende no solo de la cantidad de tejido adiposo, sino también del tipo y de su distribución corporal. ² En ese sentido, se ha determinado que la adiposidad ectópica se asocia con un mayor riesgo cardiovascular en comparación a la adiposidad subcutánea. En este contexto, múltiples investigaciones han evaluado el rol del tejido adiposo epicárdico (TAE) en la enfermedad cardiovascular.

El TAE se localiza entre la superficie miocárdica y la hoja visceral del pericardio, sin una fascia que lo separe del miocardio o de los vasos coronarios. Al igual que la grasa visceral, se origina a partir del mesodermo durante la embriogénesis. Es importante remarcar que el TAE se diferencia del tejido adiposo pericárdico, localizado entre la capa visceral y la capa parietal del pericardio, y cuyo origen embriológico es el ectodermo.

El objetivo de esta revisión es analizar la relación del TAE con la enfermedad cardiovascular, principalmente con la enfermedad coronaria (EC).

Métodos diagnósticos para analizar el tejido adiposo epicárdico

Se dispone de varias técnicas no invasivas para la determinación del TAE. Los principales métodos propuestos son el ecocardiograma y la tomografía computada. El primero se caracteriza por ser un método simple, seguro, de bajo costo, reproducible y ampliamente disponible; el segundo es un método más preciso y permite valorar no solo el grosor, sino también el volumen del TAE.

El ecocardiografista debería identificar al TAE como el espacio libre de ecos entre la pared externa del miocardio y la capa visceral del pericardio. Iacobellis y col. proponen realizar la medición en la ventana paraesternal izquierda. ³ En el eje largo, se debe hacer de forma perpendicular sobre la pared libre del ventrículo derecho al final de la sístole (durante la diástole el mismo es comprimido, por lo que se puede subestimar el valor absoluto), utilizando el anillo aórtico como referencia anatómica. Asimismo, se deben realizar tres mediciones, en tres ciclos cardíacos y luego promediarlas. Este procedimiento muestra una alta concordancia intra e interobservador. Sin embargo, muchos autores critican la variabilidad en las mediciones y agregan que al ser una imagen bidimensional no permite cuantificar el volumen, subestimando la totalidad del mismo.

Como alternativas, se propone el uso de la resonancia magnética nuclear y la tomografía computada, esta última el método de elección en la actualidad. Ambos estudios permiten obtener mediciones más precisas del grosor y del volumen, presentando menor variabilidad en comparación al ecocardiograma. ^4,5,6 Con el avance de la tecnología, se están desarrollando modelos para la cuantificación semiautomática o automática mediante inteligencia artificial. La tomografía computada también permitiría determinar de forma simultánea el puntaje de calcio coronario. Además, un aumento en la densidad de dicho tejido sería expresión de la inflamación local y de neovascularización, agregando una estimación cualitativa. ^7,8 En contraposición, son métodos más costosos, menos accesibles y, en el caso de la tomografía, expone al paciente a radiación ionizante.

Queda aún pendiente estandarizar los valores del TAE según el sexo y la edad, y establecer los puntos de corte a partir de los cuales determinar un aumento patológico del mismo.

Tejido adiposo epicárdico y aterosclerosis.

El tejido adiposo no es simplemente un órgano de depósito. Actualmente, se considera que es un tejido metabólicamente activo capaz de secretar múltiples adipoquinas que actúan mediante diferentes vías de señalización parácrina, endócrina, vasócrina y/o autócrina. ^3,9 El conocimiento actual sugiere que el TAE no sería una excepción, ya que tendría una gran influencia sobre los tejidos adyacentes y distantes. El tamaño del adipocito es un determinante importante en la expresión de citoquinas. De hecho, algunos autores consideran que existiría un mecanismo masadependiente que determinaría su perfil metabólico. ⁽³

En condiciones fisiológicas, el TAE tiene propiedades “cardioprotectoras”. Iacobellis y col. han demostrado que los adipocitos en este contexto son de menor tamaño, tienen mayor contenido proteico y actúan como “buffer” al sintetizar y degradar ácidos grasos, protegiendo al miocardio de la lipotoxicidad generada por los mismos. ^3,10 Asimismo, es capaz de secretar diversas hormonas antiinflamatorias y antiaterogénicas, como por ejemplo la adiponectina, que regula el metabolismo energético y de la glucosa, además de mejorar la función endotelial y reducir la proliferación de células del tejido muscular liso. ¹¹

En condiciones patológicas, como por ejemplo en pacientes con obesidad o diabetes mellitus tipo II, se genera hiperplasia e hipertrofia del adipocito del TAE, con un cambio en la expresión genética y en su metabolismo. ^3,10 Esto produce mayor liberación de ácidos grasos libres por aumento de la lipólisis y una alteración en la capacidad “buffer” del tejido, y, en consecuencia, mayor lipotoxicidad. Por otro lado, promueve la liberación de moléculas proinflamatorias y moléculas de adhesión que actuarían sobre las células musculares lisas y las células endoteliales, favoreciendo la diferenciación de células mesenquimales a fibroblastos, la migración de monocitos, macrófagos y linfocitos, y la transformación de macrófagos a células espumosas, creando un ambiente proaterogénico. ^4,9,12,13 En otras palabras, la evidencia actual indica que el TAE puede desempeñar un papel pro o antiaterogénico, dependiendo del contexto del paciente.

Múltiples reportes publicados han evaluado la asociación entre el TAE y los factores de riesgo cardiovascular clásicos. Uno de los hallazgos más interesantes fue la asociación significativa entre el aumento del TAE y la prevalencia de síndrome metabólico, así como con cada uno de sus componentes, e incluso luego de ajustar por posibles confundidores. ^12,14,15,16 Se estima que la medición del TAE podría aportar información más certera que la obtenida con otras variables utilizadas para la cuantificación del tejido adiposo, como el perímetro de la cintura o el índice de masa corporal, ya que estos parámetros no distinguen entre tejido adiposo visceral y subcutáneo.

Tejido adiposo epicárdico y enfermedad coronaria.

La evidencia actual sugiere que el TAE puede ser un factor contribuyente en la patogénesis de la enfermedad coronaria, asociándose además con su gravedad y progresión.

Las placas ateroscleróticas en las arterias coronarias tienden a ser más prominentes en la proximidad del tejido adiposo. ¹⁷ Los segmentos de las arterias coronarias con trayecto intramiocárdico, y por lo tanto sin contacto directo con el TAE, raramente presentan placas ateroscleróticas. Diferencias embriológicas, histológicas, morfológicas y biomecánicas entre ambas localizaciones, y la diferencia en las condiciones físicas y de los tejidos que las rodean, podrían explicar dichos hallazgos. En ese sentido, se ha reportado una mayor expresión de macrófagos activados y linfocitos en el TAE en pacientes con enfermedad coronaria, no así en el tejido adiposo subcutáneo. ^18,19 Asimismo, la expresión y secreción de citoquinas inflamatorias en el TAE es mayor en las zonas cercanas a lesiones ateroscleróticas de las arterias coronarias. ^20,21,22

Diversos estudios han demostrado una asociación significativa e independiente (ajustada por los factores de riesgo tradicionales) entre el aumento en el grosor o el volumen del TAE y la presencia de lesiones coronarias ateroscleróticas, incluso con el grado de estenosis y la presencia de ciertas características de “alto riesgo”. ^23,24,25,26

Luego de analizar varios modelos predictivos en una cohorte de derivación (n = 5743) y en una cohorte de validación (n = 2844 pacientes) de pacientes estables que consultaron por dolor precordial, Zhou y col. propusieron incluir al TAE y al puntaje de calcio coronario como herramientas predictivas de enfermedad coronaria obstructiva. ²⁷ En este caso, el método para cuantificar el TAE fue la tomografía computada. Luego de ajustar por potenciales confundidores, un volumen del TAE mayor a 100 ml se asoció de manera significativa a la presencia de lesiones coronarias obstructivas. Un modelo predictivo que agregó al TAE y al puntaje de calcio coronario presentó un área bajo la curva ROC de 0,873 (IC 95% 0,864-0,883), significativamente mejor a la observada en un modelo que incluyó solo los factores de riesgo tradicionales (0,789, IC 95% 0,777-0,801; p <0,0001). Asimismo, el modelo que incluyó al TAE como variable predictiva, presentó un mayor índice de reclasificación neta que los modelos que no lo incluyeron.

Un estudio de cohorte que analizó 517 pacientes sin obesidad evaluó si la progresión en el volumen del TAE estimado por tomografía computada podía predecir el avance de las lesiones coronarias (evaluadas mediante angiotomografía) y la aparición de eventos clínicos relacionados con ellas. ²⁸ Durante el seguimiento, el aumento en el volumen del TAE se asoció significativamente con una mayor incidencia de lesiones coronarias obstructivas y con la aparición de características de alto riesgo. Asimismo, los pacientes que mostraron un aumento en el volumen del TAE, en comparación a los que no lo tuvieron, presentaron un mayor riesgo de presentar un síndrome coronario agudo, luego de un seguimiento promedio de 4 años (HR 3,78, IC 95% 2,00-7,67, p <0,001) (Figura 1).

Fig. 1 Curva de Kaplan-Meier para sobrevida libre de eventos según los cambios en el volumen del TAE. TAE: tejido adiposo epicárdico. Extraído y modificado de: Atherosclerosis. 2014; 237: 353-360. 

Más allá de la asociación entre el TAE y el compromiso anatómico de las arterias coronarias, recientes investigaciones sugieren que el TAE podría afectar la función de las arterias coronarias. En ese sentido, el TAE fue un predictor independiente de isquemia miocárdica en un estudio previamente publicado. ^29,30

Un metaanálisis (33 estudios y 41 534 pacientes incluidos) evaluó la asociación entre el TAE y la presencia de estenosis coronaria obstructiva o significativa (estenosis ≥50% y ≥70% en al menos una arteria coronaria, respectivamente), el puntaje de calcio coronario (puntaje >0), la presencia de isquemia miocárdica y la ocurrencia de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE), luego de ajustar por los factores de riesgo cardiovascular tradicionales. ³¹ En todos los artículos incluidos en dicha revisión, la cuantificación del TAE se realizó mediante tomografía computada. Los hallazgos principales demostraron una asociación significativa e independiente entre el volumen del TAE y la presencia de lesiones coronarias obstructivas (RR 1,06, IC 95% 1,03-1,08) y significativas (RR 1,51, IC 95% 1,26-1,82), la presencia de isquemia miocárdica (RR 1,06, IC 95% 1,01-1,12) y una mayor incidencia de MACE (RR 1,04, IC 95% 1,02-1,06). Estos hallazgos demuestran que la medición del TAE podría aportar información más allá de la obtenida a partir de los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales.

Un análisis post hoc del estudio prospectivo EISNER (“Early Identification of Subclinical Atherosclerosis by Noninvasive Imaging Research”) ³² evaluó el volumen y la atenuación del TAE cuantificada por tomografía computada en 2068 pacientes asintomáticos. Luego de un seguimiento promedio de 14 años, se observó una asociación significativa entre el volumen de TAE (≥113 cm³) y la incidencia de MACE, independientemente de la presencia o ausencia de calcio coronario (HR 1,52, IC 95% 1,23-1,89, p <0,001). La adición de volumen del TAE a la evaluación del riesgo cardiovascular implicó una mejoría neta en el índice de reclasificación (0,218, IC 95% 0,079-0,357, p = 0,002). ³³

Sin embargo, a pesar de la gran cantidad de evidencia que sostiene la asociación entre el TAE y la enfermedad coronaria, algunos estudios reportaron resultados conflictivos. ^34,35,36 De hecho, algunos autores plantearon la posibilidad de que el cambio metabólico y anatómico del TAE podría ser secundario a las lesiones ateroscleróticas coronarias y no un factor predisponente.

Posibilidades terapéuticas.

Considerando la evidencia presentada hasta aquí, es razonable considerar que el TAE podría ser un blanco terapéutico. Múltiples estudios experimentales han evaluado la posibilidad de reducir su volumen mediante diversos tratamientos.

Algunos autores demostraron una disminución del TAE luego de la pérdida de peso asociada a dietas hipocalóricas, así como también luego de realizar una cirugía bariátrica, con mayor reducción del tejido adiposo visceral que del subcutáneo. ^37,38

En cuanto al tratamiento farmacológico, las estatinas han demostrado disminuir el grosor y el volumen del TAE, independientemente de la reducción del Colesterol LDL, sin modificar el tejido adiposo subcutáneo. ^39,40

Por otro lado, los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (ar GLP1) han demostrado disminuir significativamente el TAE en pacientes con diabetes tipo II. Estas drogas enlentecen el vaciamiento gástrico y disminuyen el apetito, lo que lleva a la pérdida de peso por una reducción en el tejido adiposo. Es interesante remarcar que la reducción en el TAE es mayor que la observada en el índice de masa corporal o la circunferencia de cintura. ^41,42

En estos últimos años, se ha demostrado el beneficio de los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2), inicialmente en pacientes diabéticos, y luego en múltiples patologías. Díaz Rodríguez y col. demostraron que el SGLT2 se expresa a nivel del TAE y que la dapagliflozina reduce la secreción de citoquinas por parte del adipocito in vitro. ⁴³ Recientemente, Iacobellis y col. realizaron un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que analizó el efecto de dapagliflozina sobre el grosor del TAE. ⁽⁴⁴⁾ Luego de 12 semanas, se observó una reducción significativa del grosor del TAE con el uso de dicho fármaco. Un dato para resaltar es que la reducción en el grosor del TAE fue mayor que los cambios en el peso corporal (20% versus 8% a las 24 semanas). En contraposición, otro estudio aleatorizado no encontró una asociación significativa entre el uso de empagliflozina y el volumen del TAE. ⁽⁴⁵⁾

Una limitación de los estudios mencionados es que ninguno evaluó si la reducción farmacológica en el volumen del TAE se asoció con una menor incidencia de eventos cardiovasculares.

Finalmente, un estudio desarrollado en animales mostró que la remoción quirúrgica del TAE perivascular adyacente a lesiones coronarias disminuye la progresión de la aterosclerosis, reduce la proliferación celular, y contribuye a la estabilización de la placa de ateroma y al remodelado positivo. ⁽⁴⁶⁾ En base a estos resultados, los autores sugieren como línea de investigación, la posibilidad de implementar lipectomía durante la cirugía de revascularización miocárdica.

Reflexiones finales

Siendo la enfermedad cardiovascular la principal causa de muerte a nivel mundial, mucho esfuerzo y tiempo se han dedicado a identificar factores que permitan estratificar y predecir el riesgo cardiovascular. Hace décadas que sabemos que el exceso de tejido adiposo se asocia con la enfermedad cardiovascular. La evidencia actual sugiere la relación del aumento del TAE con los factores de riesgo tradicionales, la aterosclerosis, la isquemia miocárdica y los eventos clínicos relacionados. Algunos de los estudios presentados, incluso, demuestran que dicha asociación es más fuerte que la observada con los factores de riesgo tradicionales. En este contexto, muchos autores proponen considerar al TAE como un nuevo factor de riesgo cardiovascular modificable. Sin embargo, sabemos que la importancia del tejido adiposo perivascular es un concepto en desarrollo y la mayoría de los estudios publicados son de pequeñas dimensiones y presentan limitaciones metodológicas.

Según el Ministerio de Salud de la Nación “un programa de tamizaje (cribado) consiste en aplicar una prueba diagnóstica sencilla, sensible y de bajo costo a un gran número de personas, con el objetivo de detectar precozmente a aquellos con mayor probabilidad de tener la enfermedad en cuestión, siendo el fin último reducir la morbi-mortalidad por esa causa. Se justifica este tipo de estrategia en enfermedades con graves consecuencias en la salud, para las cuales exista un tratamiento efectivo y cuya prevalencia en la fase preclínica es elevada”. ¹ La cuantificación del TAE podría ser encuadrada en esta definición según la evidencia preliminar analizada. Sin embargo, es necesario continuar desarrollando investigaciones en este campo, para poder determinar con mayor precisión la capacidad predictiva de esta nueva herramienta, y, fundamentalmente, establecer su aplicabilidad clínica.