Español (pdf)
Articulo en XML
Referencias del artículo
Traducción automática
Enviar articulo por email
Citado por SciELO 
Similares en
SciELO 
Permalink
INTRODUCCIÓN
Las miocardiopatías se definen como un trastorno del miocardio en el que el músculo cardíaco es estructural y funcionalmente anormal, en ausencia de enfermedad arterial coronaria, hipertensión arterial (HTA), enfermedad valvular y enfermedad cardíaca congénita. Estas enfermedades son relativamente frecuentes, y suponen una importante causa de morbimortalidad a nivel global. 1
Existen diferentes clasificaciones que pretenden ayudar a distinguir algunas miocardiopatías de otras, aunque muchas veces resultan más un factor de confusión que una ayuda en la clasificación. 2,3
La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es una enfermedad primaria del miocardio producida por mutacio nes de genes que codifican proteínas del sarcómero, con una prevalencia estimada de hasta 1/200-500 personas, a menudo hereditaria, con una expresión genética y fenotípica compleja y una historia natural, que afecta a ambos sexos. 4-7
Se han descrito miles de mutaciones en más de 50 genes en asociación con la MCH, aunque la frecuencia de mutaciones identificadas es variable en diferentes estudios y los datos disponibles en nuestro medio son escasos. 4-7
Los mecanismos por los cuales las variantes del sarcómero dan como resultado el fenotipo clínico no se han dilucidado aún. Los genes del sarcómero desencadenan cambios en el miocardio, que conducen a hipertrofia y fibrosis, un ventrículo pequeño y rígido con rendimiento sistólico y diastólico deteriorado a pesar de una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada. Diversas características, como arterias coronarias intramurales anormales responsables de la isquemia y las anomalías de la válvula mitral, parecen no tener una asociación directa con las variantes del sarcómero. 4-7
Se cree que los pacientes que carecen de una va riante patogénica tienen MCH no mendeliana y probablemente tienen un mejor pronóstico que los pacientes con mutaciones patogénicas sarcoméricas. Identificar la base genética de la MCH crea oportunidades para comprender cómo se desarrolla la enfermedad y cómo interrumpir su progresión. 5
Aunque el estudio genético se recomienda para el cribado familiar, la falta de datos robustos sobre asociaciones genotipo-fenotipo específicas ha reducido su impacto en el manejo clínico. 5
El objetivo de este estudio es analizar la frecuencia de mutaciones en una población de pacientes con miocardiopatía derivados a un centro de alta complejidad y el análisis de la correlación genotipo-fenotipo en las mutaciones identificadas.
MATERIAL Y MÉTODOS
Sujetos del estudio
Se estudiaron en forma prospectiva 102 pacientes con sospe cha MCH familiar, de los cuales 70 constituían casos índice, de una cohorte ambispectiva de pacientes con miocardiopatías controladas en un hospital público de alta complejidad de tercer nivel de atención de la provincia de Buenos Aires desde enero de 2012 al 30 agosto de 2022.
El diagnóstico de MCH se realizó de acuerdo con los crite rios de la OMS y del grupo de trabajo de enfermedad miocárdica y pericárdica de la Sociedad Europea de Cardiología. 1
Los “afectados” de MCH eran aquellos que presentaban 1 criterio mayor electrocardiográfico (ECG) o en la ecocardiografía transtorácica (ETT), o 2 criterios menores ETT más 1 menor ECG, o 2 criterios menores ECG más 1 menor ETT. 7
A los pacientes con diagnóstico de miocardiopatía se les realizó historia clínica y familiar incluyendo 3 generaciones, exploración física, genograma, ECG, ETT, ECG Holter (en afectados), ergometría o test cardiopulmonar de esfuerzo (en afectados), hemograma y bioquímica completa con NT-proBNP y Troponina (en afectados).
Parámetros ecocardiográficos
Los estudios se realizaron con un Ecocardiógrafo Epiq 7 CVx 3D (Philips Medical Systems) utilizando un transductor S5-1. Se obtuvieron mediciones de la FEVI y función diastólica de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía. 8,9
Una FEVI <52% en hombres y <54% en mujeres fue considerada deprimida.
El análisis de Speckle-tracking se realizó de acuerdo con las recomendaciones vigentes del consenso EACI/ASE. 10 Los bucles de cine a partir de tres vistas apicales del VI estándar (cuatro, dos y tres cámaras) se registraron utilizando imágenes con armónicas en escala de grises, con la mayor velocidad de cuadros posible (55-90 cuadros/seg). El análisis de los archivos grabados se realizó off line por un ecocardio grafista experimentado no cegado al diagnóstico del paciente.
El strain longitudinal global (SLG) por 2D se evaluó en 16 segmentos promediados del VI (Software para el post-procesado del strain: TOMTEC. Dynamic Heart Model). El operador ajustó manualmente la región de interés en segmentos que no se pudo rastrear correcta mente. Valor normal de SLG global Philips: -21± 2%.
Cardioresonancia magnética (CRM)
Se empleó un equipo Philips Medical Systems Achieva Serie X de 3T. Se tomaron imágenes anatómicas del corazón con secuencias Sangre Negra y Sangre Blanca. Se realizó estudio funcional con imágenes de cine gatilladas. Se realizaron adquisiciones con secuencias de realce en T2 y en T1, supresión grasa, secuencia con TE variable y Tagging. Con la inyección de gadolinio (dosis total: 0,2 mmol/kg) se realizaron secuencias de primer paso (0,1 mmol/kg) e imágenes tardías (Realce Tardío), que luego fueron post-procesadas y evaluadas con el programa Extended MR Space 2.6.3.3.
Análisis mutacional
Se utilizó la puntuación de predictor de genotipos de HCM de Mayo (Score de Mayo), para predecir el rendimiento diagnós tico de las pruebas genéticas y guiar el uso del método NGS (secuenciación de nueva generación). 11,12
Se realizó test molecular a aquellos con Score de Mayo ≥3 (rango de -1 a 5) o a los familiares de pacientes con mutaciones positivas. Se invitó a familiares de primer grado a realizar un estudio clínico, ECG y ETT, para identificar a los afectados, a los que se les ofreció realizar estudio genético.
El componente técnico de la secuenciación confirmatoria lo realizó Invitae Corporation a partir de muestras de saliva recogidas mediante un hisopado bucal. La clasificación de variantes identificadas se realizó con pautas del American College of Medical Genetics and Genomics. 13
Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el comité de ética de la institución.
Estudio de la correlación genotipo-fenotipo
Para la descripción de las características fenotípicas se utilizó la clasificación de Maron con los cuatro fenotipos clásicos, según la ubicación y el grado de hipertrofia. 14
Para correlacionar fenotipo (F) con genotipo (G) se utilizó la clasificación de Lever que permite evaluar la probabilidad pretest según subtipo anatómico. 15
Se definió MCH obstructiva cuando presentaba un gradiente de presión intraventricular significativo (≥30 mmHg) en reposo, obstructiva latente cuando el gradiente se evidenciaba después de maniobras de provocación (Valsalva/ de pie/ejercicio) y no obstructivas a aquellas con gradiente < 30 mmHg.
Definiciones en ANEXO.
Eventos cardiovasculares
Se definió como eventos cardiovasculares (ECV) la presencia o ausencia de los siguientes:
• Necesidad de colocación de cardiodefibrilador implantable (CDI) o marcapasos
• Muerte súbita
• Internación por causa cardiovascular
• Miectomía septal o ablación septal con alcohol
El seguimiento se realizó durante 3 años posterior al diagnóstico mediante controles clínicos por consultorios externos o llamados telefónicos.
Análisis estadístico
Se utilizó el programa estadístico Epi Info para PC versión 7.2.4.0 y Statistix 7.
Las variables cualitativas se describieron utilizando números y porcentajes. Las variables cuantitativas se des cribieron utilizando media y desvío estándar o mediana y rango intercuartilo (RIC), dependiendo de si la distribución era normal o no respectivamente.
Para las comparaciones entre grupos se utilizó el test de Student para variables continuas con distribución normal, y pruebas no paramétricas (U de Mann-Whitney) para variables continuas con distribución no normal; y test de Chi cuadrado (χ²) o test exacto de Fisher en el caso de variables categóricas. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
RESULTADOS
Se evaluaron 102 pacientes. El diagrama del flujo diagnóstico se presenta en la Figura 1.
La presencia de fenotipo compatible con MCH se determinó en base a los criterios eléctricos y ecocardiográficos. Se clasificó a los pacientes en dos grupos: “afectados” (n = 83, 81,4%, IC 95% 72,4-88,4%) y “no afectados” (19, 18,6%, IC95% 11,6- 27,5%) (Tabla 1A).
La edad media de diagnóstico de los síntomas fue de 39 ± 16,7 años, con inicio más temprano en las mujeres (34,7± 15 años; p< 0,001), aquellos con antecedentes familiares (36,7± 16 años; p< 0,001) y variantes patogénicas en TNNT2.
Entre los afectados la presencia de síntomas fue más frecuente en los hombres (n = 43) que en las mujeres (n = 40) y el síntoma más frecuente fue la disnea.
Se realizó ECG y ETT al 100% de los pacientes, y CRM a 64 (62,7%). No se realizó CRM por claustrofobia, negación y presencia de dispositivos cardíacos.
En la Tabla 1B se muestran las características de los 83 “afectados”. El 71% (n=59) tenía FEVI conservada, frente al 100% de los no afectados; p < 0,001. El 37,4% (n = 31) eran MCH y el 62,6% (n = 52) fenocopias. Aproximadamente la mitad de las MCH eran obstruc tivas (51,6%) y la mayoría tenía FEVI conservada (25, el 80%). El SLG promedio de los pacientes con amiloidosis fue de 14% (9-17) estadísticamente diferente (p = 0,01) al de los pacientes con MCH, y el índice FEVI/SLG con un valor de corte ≥4,3 ± 1,6 permitió diferenciar amiloidosis de MCH (p <0,001), como en estudios anteriores. 16
Tabla 1 Características de la población estudiada. B. Características ecocardiográficas y de cardioresonancia de la población “afectada”
Mutaciones identificadas
Se realizó estudio molecular a 77 pacientes (75,5%), de los cuales 57 (el 75%) presentaban mutaciones (G+) y 20 (26%) no (G-). De los 57 pacientes con G+, 46 (80,7%) tenían un Score de Mayo ≥3; p <0,001 vs. los pacientes con G-. Se detectaron 22 (28,5%) variantes de significado incierto (VUS, por sus siglas en inglés) (Figuras 2 y 3). Dos pacientes presentaban 2 variantes patogénicas en heterocigosis y 10 presentaban VUS además de la mutación patogénica.
Entre los 19 no afectados se pudo descartar la enfermedad en 6 (31,6%), mientras que 13 (68,4%) fueron portadores asintomáticos. La penetrancia de la enfermedad (“afectados con mutaciones”) fue del 77,2% (44 de los 57 con G+); de los 44, 16 (36,4%) eran MCH.
Correlación Fenotipo- Genotipo
La forma de presentación más frecuente fue el tipo 1 y 3 de Maron (afección septal y anterolateral), con más G+ detectados en la tipo 1 en la MCH (9, el 75%) y en la tipo 3 en las fenocopias (13, el 68,4%), p<0,001.
La clasificación de Lever 2 y 4 (septum reverso y neutro, respectivamente) resultó de gran utilidad a la hora de valorar la probabilidad de presentar un G+ basado en el fenotipo (F) anatómico expresado por el paciente (Tabla 2 y Figura 4).
Fig. 4 Patrones de hipertrofia según la clasificación de Lever et al. Probabilidad pretest de estudio genético positivo según subtipo anatómico
No hubo diferencias significativas en ECV, trata miento médico o intervenciones realizadas entre los pacientes con G+ o G- (Figura 5).
Fig. 5 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida libre de eventos. Los p con G+ tienen un HR de mortalidad de 1,67 respecto de los G-, p = 0,14
La mediana de tiempo desde el inicio de la miocar diopatía hasta un ECV fue de 2,4 años. No se produjeron mas ECV en los pacientes con fenocopias (29, el 55,7%) que en las MCH (17, el 54,8%), p = 0,93. Se produjeron más muertes cardiovasculares en los hom bres (10, 21,7%) que las mujeres (3, 5,3%); p = 0,01.
DISCUSIÓN
Las miocardiopatías son un grupo heterogéneo de enfermedades del miocardio asociadas con disfunción mecánica y/o eléctrica que generalmente presentan una hipertrofia o dilatación ventricular inapropiada y se deben a una variedad de causas, frecuentemente genéticas. 1
Para que la genética sea una herramienta útil en la toma de decisiones clínicas es necesario disponer de información detallada sobre las características clínicas y morfológicas de los portadores de las diferentes mutaciones, como la que proporciona este estudio.
El Score de Mayo permitió elegir mejor a los probandos y que el estudio molecular sea costo-efectivo, con la limitación financiera evidente.
La remodelación hipertrófica también ocurre en trastornos que clínicamente imitan a la MCH, inclui da la enfermedad de Fabry (mutaciones en GLA) y la amiloidosis por transtiretina (TTR) entre otros. Se han informado más de 1500 mutaciones en al menos 8 genes de proteínas del sarcómero en la MCH, aunque la mayoría (80%) de las mutaciones alteran la cadena pesada de B-miosina (MYH7) o el gen de la proteína C ligada a miosina (MYBPC3). El diverso origen molecular combinado con la variabilidad genómica de fondo y las diferencias en el estilo de vida entre los pacientes ha dificultado la comprensión definitiva de las relaciones genotípicas y fenotípicas. 4
Estudios previos sugieren que las mutaciones en MYH7 causan entre un 15-30% de los casos de MCH. 17,18 En nuestros pacientes, las mutaciones en este gen son menos frecuentes y aparecen en un 7,5% de las familias estudiadas, esta diferencia puede deberse al grado de selección de la población estudiada.
Aunque no encontramos diferencias significativas en la edad en el momento del diagnóstico, la edad media de los pacientes con G+ fue de 37,4 ± 15 años, frente a 42,4 ± 18 años en los G-, similar a otras series. 19,20
Un dato interesante de nuestro estudio fue la mayor frecuencia de mutaciones identificadas en mujeres (36, 63%; p=0,06), sin significancia estadística; pero como el patrón de herencia habitual en la MCH es autosómico dominante cabría esperar que un 50% de los pacientes fueran mujeres. Sin embargo, en prácticamente todas las series descritas, la proporción de mujeres ronda entre el 30 y el 40%, y suelen ser mayores en el momento del diagnóstico. En nuestro estudio ocurrió lo contrario (edad de diagnóstico de las mujeres: 37 ± 15 años, frente a 46,5 ± 15 años en los hombres; p<0,01). 17-20
Las mujeres tuvieron una mayor prevalencia del fenotipo obstructivo, síntomas más graves con re querimiento de terapia de reducción septal e incluso una paciente se trasplantó. Sin embargo, hubo mayor mortalidad en hombres que en mujeres.
La identificación de mutaciones en diferentes familias permite hacer una valoración más precisa de la correlación genotipo-fenotipo y la interpretación adecuada del papel patogénico de cada mutación. Varios hallazgos de nuestro estudio inciden en la importancia de realizar un estudio familiar completo. Mientras que en algunas mutaciones, como la TNNT2 c.812A>T (p.Asn271Ile), el fenotipo se reproduce de forma similar en la mayor parte de los portadores, en otras, como la MYBPC3 c.1808_1821del (p.Ile603Thrfs*6), llama la atención la gran diferencia entre el fenotipo de los casos índice (hipertrofia severa en pacientes jóvenes) y los familiares portadores con hipertrofia ligera, a pesar de tener edades similares o mayores. En estos casos debe considerarse la posibilidad de que haya factores genéticos o ambientales adicionales que expliquen la gran diferencia de expresión. En varios trabajos se ha demostrado que los pacientes con MCH pueden presentar más de una mutación y que la presencia de dobles mutaciones se asocia con una expresión más severa de la enfermedad como es el caso de dos pacientes de nuestro estudio. 6,17-20
En la práctica clínica es frecuente la coincidencia de la MCH con hipertensión arterial (8 pacientes con MCH en nuestro estudio, el 25,8%) debido a la alta prevalencia de ambas enfermedades. Esta situación hemodinámica modifica necesariamente el fenotipo de la MCH como también el ejercicio (corazón del atleta) y otras comorbilidades (diabetes mellitus, obesidad e insuficiencia renal crónica), está claro que a menudo es imposible distinguir la causa real o el principal modificador de la hipertrofia del VI.
Actualmente, se cree que la amiloidosis TTR de tipo natural o wild-type (wt), intensamente estudiada y subdiagnosticada, tiene una prevalencia relativamente alta. En nuestro estudio se detectaron 46 pacientes con amiloidosis cardíaca (45%) de los cuales 60,7% fueron amiloidosis TTRv (variante), 26% TTRwt, y el resto otras amiloidosis. Creemos que la amiloidosis fue el factor que contribuyó a la mayor mortalidad en el grupo “fenocopias” con respecto al grupo MCH.
Limitaciones
Estudio realizado en un solo centro de derivación de tercer nivel de atención con individuos probablemente más graves y sintomáticos.
Podría haber alguna mutación adicional que no hubiera sido identificada debido al uso de paneles predeterminados de genes.
La recogida de muestras no es posible en sujetos fallecidos ni en los que han declinado participar en el estudio o no han sido avisados por el caso índice.
CONCLUSIONES
Se comprobó que realizar estudio molecular guiado por el Score de Mayo permitió obtener un alto grado de probabilidad de detectar mutaciones. Se evidenció la importancia del estudio molecular debido a la existencia de solapamiento fenotípico y genotípico de las miocardiopatías.
El conocimiento de la variante genética causal actualmente no afecta el manejo clínico de la mayoría de los pacientes con MCH, pero es de ayuda en un pequeño grupo de genes, como GAA, GLA, LAMP2, PRKAG2 y TTR, que están indiscutiblemente asocia dos con enfermedades que imitan la MCH y tienen perfiles clínicos, patrones de herencia y opciones de tratamiento distintivos, por lo cual, en estos casos, el estudio molecular representa un paso significativo hacia enfoques personalizados.
