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Revista argentina de dermatología

versión On-line ISSN 1851-300X

Rev. argent. dermatol. vol.91 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul./set. 2010

 

ARTÍCULOS ORIGINALES

Modelo natural de dicotomía TH1-TH2
La enfermedad de Hansen

Th1-TH2 balance. Natural model: Hansen'disease

N. L. Vaquero *,  C. Mussari ** y  M. C. Girard Bosch ***

*  Jefe Servicio Dermatoleprología. Hospital Nacional "Dr. Baldomero Sommer". General Rodríguez. Provincia de Buenos Aires.
** Bioquímica de Planta. Hospital Municipal "Bernardino Rivadavia". Laboratorio. Medicina Nuclear. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
***  Bioquímica Interina. Hospital Interzonal Especializado en Pediatría "Sor María Ludovica".  La Plata. Provincia de Buenos Aires.
  e-mail: nlvaquero@yahoo.com.ar

Resumen

La enfermedad de Hansen producida por el Mycobacterium leprae, es una enfermedad infecciosa cuyo amplio espectro clínico e inmunopatológico  se correlaciona con los diferentes patrones de respuesta Th1/Th2. La activación preferencial de esas subpoblaciones de linfocitos T CD4 juega un rol importante en su patogenia y constituye un modelo natural de esa dicotomía de la respuesta inmune.
Ambas formas polares de la lepra  presentan un perfil definido de secreción de citoquinas: Th1 (IL2 e  IFNγ) en el polo tuberculoide y Th2 (IL4, IL5, IL10) en el polo lepromatoso. En el primer caso, la respuesta celular adecuada  estimula la activación macrofágica y lleva a la destrucción del bacilo. Las lesiones son escasas y limitadas a la piel y nervios periféricos. En el segundo en cambio, la respuesta celular es casi nula y los bacilos se multiplican descontroladamente dentro de los macrófagos, llevando a la diseminación de las lesiones y afectación de otros órganos. La inmunidad humoral está exacerbada y hay un alto nivel de anticuerpos que no pueden eliminar el germen  intracelular.
Los factores que determinan la diferenciación  hacia una respuesta Th1 ó Th2 no se han esclarecido totalmente. Se han postulado varias hipótesis que hacen referencia a factores genéticos, prevalencia de citoquinas en el microambiente celular, disfunción macrofágica; alteración en los receptores Toll de la inmunidad innata, en la expresión de moléculas coestimulatorias, etc  En los últimos años se han descubierto nuevas subpoblaciones de linfocitos,  (CD4+ CD25+, Tr1, Th3 y Th17) que estarían implicadas en la desregulación de estas respuestas inmunes. 

Palabras clave: Lepra; Enfermedad de Hansen; Inmunopatología; Subpoblaciones linfocitarias T helper 1-T helper 2 (Th1/Th2)

Summary

Hansen' disease, caused by Mycobacterium leprae, is an infectious illness whose wide clinical and immunopathologic spectrum correl with different Th1/Th2 responses patterns. The prefferencial activation of the CD4 T cells subset play an important rol in it's pathogenia and  provides a natural model of that balance.
Either polars forms present a defwed citokynes secretion profile: Th1 cells (IL-2 and IFN-g) dominate in tuberculoid form, whereas cytokines typically produced by Th2 cells (IL-4, IL-5 and IL-10) dominate in lepromatous form. In the first case, the macrophagic activation kills M leprae. It's lesions are located in nerves and skin only. In the second case, cell-mediated immunity is absent. The bacilli multiply uncontrolably in macrophages and infection is widely disseminated affecting other organs. Humoral immunity is exacerbated and have  high  levels of  antibodies that cannot reach intracellular germ.
The factors that determine whether the proliferation CD 4 T cells differentiate into Th1 or Th2 cell are not fully understood.  Several hypothesis include genetics factors, prevail of cytokinesin the microenviroment, macrophagic disfunction; alterations in the coestimulatory molecules, on toll receptors of the innate immunity, etc. In recent years times new limphocytes  subsets have been discovery (CD4+CD 25+, Tr1, Th3, Th17) that could be implicated in this desregulated immune reponses.

Key words: Leprosy; Hansen'disease; Immunopathology; T helper 1-T helper 2 limphocytes subsets (Th1/Th2).

Introducción

El paradigma Th1/Th2 provee un modelo útil para entender la patogenia de ciertas enfermedades, como así también el desarrollo de estrategias terapéuticas. Una de las características más llamativas de la lepra o enfermedad de Hansen, es su amplio espectro clínico e inmunopatológico, el que se correlaciona ampliamente con esos  diferentes patrones de respuesta inmunológica. Si bien en los últimos años se han descubierto otras subpoblaciones linfocitarias T (Th 17, Th3 y Tr1, etc.),  aquel es el modelo  mejor estudiado hasta el momento en lepra y otras enfermedades con características similares.

Discusión

La lepra o enfermedad de Hansen, constituye un modelo natural que ejemplifica la dicotomía de la respuesta inmune Th1/Th2  y se traduce  en manifestaciones clínicas e inmunológicas opuestas: el polo tuberculoide (T) y el polo lepromatoso (L).  En medio de ambos existen formas intermediarias, llamadas borderline o dimorfas (D o B), que por su inestabilidad inmunológica tienen características no bien definidas y pueden variar dinámicamente hacia un extremo u otro del espectro (Cuadro I). Su agente etiológico, el Mycobacterium leprae, es un bacilo ácido alcohol resistente (BAAR) que se comporta como un parásito intracelular y se ubica preferentemente en los histiocitos de la piel y las células de Schwann de los nervios periféricos. En las formas más graves compromete además hígado, bazo, ojos, testículos, huesos, etc.

Cuadro I: Espectro inmunológico de la lepra

Por un lado, los pacientes con lepra tuberculoide pueden montar una respuesta celular capaz de eliminar al microorganismo y restringir el número de sus lesiones en la piel. Estas son escasas, de bordes bien delimitados, sin bacilos detectables, anestésicas y con compromiso neural de rápida instalación cuando se afecta un nervio periférico.
Muestran reacciones fuertemente positivas a la lepromina e histológicamente presentan granulomas con abundantes linfocitos, células epitelioides  y ausencia de bacilos  (Figs 1 y 2).


Fig 1: granuloma tuberculoide.


Fig 2: lesión única de LT en miembro inferior.

En el otro extremo del espectro se encuentran los pacientes con lepra lepromatosa, cuya evolución crónica y sus lesiones diseminadas a otros órganos y sistemas, son el resultado de una escasa o nula respuesta celular, responsable de la anergia que le impide controlar la enfermedad. Estos pacientes tienen una exacerbada respuesta humoral, con un alto nivel de anticuerpos circulantes. Sus lesiones son generalizadas, el compromiso neural más lento, simétrico y presentan un infiltrado predominantemente  mononuclear, con abundantes macrófagos repletos de bacilos (células de Virchow) y escasos linfocitos. La reacción a la lepromina es negativa (Figs 3 y 4).


Fig 3: abundantes BAAR en LL


Fig 4: lesiones generalizadas en tronco, miembros y cara.

Estas formas polares de la lepra se han correlacionado con perfiles definidos de secreción de citocinas. Un perfil  Th1 con la forma tuberculoide: IL-2 e INF-γ, y un perfil predominantemente Th2  con la lepromatosa: IL-4, IL-5, IL-10 1, 2. Estas manifestaciones tan disímiles de la lepra parecen depender más de las características del huésped que del microorganismo. A pesar de la dificultad que significa para su estudio, el hecho que el bacilo de Hansen no se haya  podido cultivar in vitro hasta la actualidad, no existe evidencia que  esas diferencias se deban a la  patogenicidad o virulencia de distintas cepas. Se ha demostrado mediante estudios del patrón de fragmentos de ADN, digeridos con enzimas de restricción (RFLP) de cepas de M leprae de origen animal y humano, una extraordinaria similitud  entre ellas 3.  Los diferentes patrones de respuesta inmune dependen de múltiples factores que incluyen no sólo la  naturaleza y concentración  del antígeno, sino también de las condiciones que predominan en el microambiente celular  inmediato  y de la capacidad funcional del huésped para responder.
El bacilo de la lepra es de baja patogenicidad. Puede haber en las lesiones de la forma lepromatosa, una alta carga bacilar sin evidencia de daño tóxico. La patología de esta enfermedad refleja en gran parte, la consecuencia de la respuesta inmunológica del huésped que ocasiona el daño tisular, por mecanismos de hipersensibilidad, puestos de manifiesto especialmente durante el transcurso de los episodios agudos reaccionales: reacciones de hipersensibilidad retardada en las formas  borderline  del espectro (reacciones Tipo 1) y por inmunocomplejos en el caso de los lepromatosos o cercanos a ese polo (reacciones Tipo 2).  En las primeras, llamadas reacciones reversales  (RR)  existe un aumento de la actividad bactericida y reducción de la carga bacteriana a partir del incremento en la producción de citocinas proinflamatorias con el consiguiente daño, sobre todo a nivel neural, al  que también contribuiría  un proceso de autoinmunidad, debido a la formación de neoantígenos en el sitio de inflamación 4. Las  reacciones tipo 2 en cambio (eritema nudoso leproso o ENL, eritema polimorfo, vasculitis necrotizante) son el resultado de una inadecuada respuesta  humoral  con la presencia de inmunocomplejos, complemento y polinmorfonucleares  que frecuentemente producen vasculitis de diferente magnitud en individuos bacilíferos. De todas maneras, varios trabajos han implicado un aumento  de la IMC específica o no específica como factor desencadenante en el ENL 5. El TNF liberado por los macrófagos intervendría en la patogénesis de las lesiones, lo que se vería reflejado en la eficacia de la talidomida (medicamento que bloquea la liberación de esta citocina) en estos casos 6,7.
Los factores que confieren resistencia o susceptibilidad al huésped no son bien conocidos. Dentro de ellos se han considerado  los relacionados a antígenos de histocompatibilidad, asociándose  ciertos genes y el tipo de lepra desarrollado (HLA-DR en T y HLA-DQ1 en L). Investigaciones más recientes observaron que el tipo de lepra resultante puede estar asociado a otros genes como el Nramp-1 (natural resistance associated macrophage protein 1) cuyos niveles estarían disminuidos en pacientes lepromatosos debido a la baja expresión de IRF-8, un factor de transcripción específico del macrófago que participa en la expresión regulada de las citocinas proinflamatorias IL12, IL18 e IL1β 8.

Se han postulado varias hipótesis para explicar la incapacidad de un individuo con lepra lepromatosa, para responder contra los antígenos del M leprae (anergia celular): carencia de linfocitos reactivos, sobreactivación de células supresoras, presentación defectuosa del antígeno por las APCs,  deficiente expresión de las moléculas coestimulatorias, falla en la producción de citoquinas pro inflamatorias o sus receptores, actividad excesiva de células productoras de citoquinas antiinflamatorias, etc. 9.
Los primeros estudios sistemáticos sobre la inmunología de la lepra han   encontrado  un número disminuido de LT y respuestas linfoproliferativas ante el estímulo con lepromina, concavalina-A (Con-A) y fitohamaglutinina (PHA) en los pacientes lepromatosos respecto de los tuberculoides y la población sana, sugiriendo que esto se debía a una actividad  supresora. Posteriormente, mediante anticuerpos monoclonales contra células supresoras (OKT8+/Leu2a+) y contra células cooperadoras (OKT4+/Leu3a+), se estableció que en los granulomas de lepra tuberculoide predominan células OKT4+ entre las células epiteliodes y las  OKT8+ forman un manto periférico. En los lepromatosos predominan las OKT8+ que se entremezclan con los macrófagos de toda la lesión 10,11. En esa época se lograron aislar y clonar células T cooperadoras (Th) y supresoras (Ts), de un paciente borderline lepromatoso (BL) en los cuales las Ts suprimían la respuesta proliferativa de las Th, inducida por una proteína de 36 KD del M leprae, a la que se le adjudicó la responsabilidad de la supresión 12.
También se  realizaron estudios sobre la función macrofágica en los pacientes hansenianos y se encontraron factores solubles derivados de los monocitos de pacientes lepromatosos, pero no de tuberculoides, con actividad supresora (MoFs). Algunos autores sostienen que contienen IL10 y PGE, reconocidos inhibidores de la síntesis de citoquinas pro inflamatorias 13, contrariamente a lo afirmado por otras comunicaciones previas 14.  Se ha sugerido que la PGE favorece el desarrollo de citoquinas Th2, tanto por la inhibición de la producción
de la IL12 por las APCs, como por la producción de IFNγ por las células T.  Respecto de la producción de IL1, varios estudios llegaron a la conclusión  que la incapacidad de los leucocitos de los pacientes lepromatosos de proliferar  en respuesta al M leprae, no se debe a un defecto en su  producción por los monocitos de los pacientes, sino a algún defecto u otro nivel 15.  El posterior hallazgo  en suero de altos títulos  del receptor de IL1 en estos pacientes (sIL1R) podría ser la causa, ya que  neutralizarían  a la IL1 impidiendo su  estimulación sobre las células T 16.
Investigaciones recientes sostienen que  las citoquinas Th1 incrementan la expresión de los receptores Toll 1 (TLR1), mientras que las Th2 deprimen la expresión de los de tipo 2 (TLR 2) y que la expresión de ambos es más marcada en las lesiones de lepra tuberculoide que en las de la lepromatosa 17.   Bochud y col 18 encontraron que los pacientes con lepra lepromatosa muestran una alta frecuencia de expresión de la variante TLR 2Arg (677)Trp y que la presencia de este polimorfismo en los TLR 2 suprime en los macrófagos, la activación de NFκB y la síntesis de TNFα en presencia de M leprae , lo que también podría explicar la pobre respuesta celular de la lepra lepromatosa.
Sobre la base que la lepra tuberculoide tiene un patrón de respuesta Th1 (IL2, IFNγ) mientras que la lepromatosa, Th2 (IL4, IL6, IL10, TGFβ)  algunos autores propusieron  que la anergia en las formas lepromatosas, se debería a un defecto en la expresión de IL12, ya que esta es fundamental para la expresión de citocinas Th1 2,19. Observaron que los pacientes con lepra tuberculoide expresan una cantidad  diez veces mayor de IL12 que los lepromatosos y que in vitro; la IL12 recombinante favorece la proliferación las células T en estos últimos, inducida por M leprae, así como la liberación de IFNγ por estas células. Sin embargo, otros autores contradicen esto último y a través de estudios inmunohistoquímicos adjudican  la falta  de respuesta a la IL12 exógena, a una falla en la señal de transducción originada en una expresión defectuosa de la cadena beta-2 del receptor para IL12 (IL-12Rβ2)  20.
También son contradictorios  los resultados respecto de la falta de producción IL2  en la forma lepromatosa y los resultados del su agregado  en forma exógena.  Nuevamente el defecto se explicaría por una alteración en la expresión de su receptor (IL2R), que no permitiría reconstituir la respuesta in vivo 21.  En forma similar, estos autores encontraron que los leucocitos de los
pacientes lepromatosos no secretan IFNγ cuando se estimulan con M leprae, en contraposición con los pacientes tuberculoides y propusieron que la anergia se debería a la falta de IL2, como  ya se mencionó.
Estableciendo líneas celulares T a partir de células mononucleares de sangre periférica (CMP), para estudiar el perfil de citocinas de leucocitos T reactivos para M leprae, se encontró que las micobacterias inducen altos títulos de IFNγ y TNFα en todo el espectro de la lepra, aunque algunos de los clones T podían producir al mismo tiempo IL4 e IFNγ (Th0) 22. Otros investigadores 23  publicaron el perfil de secreción de citocinas de CMP obtenidas de pacientes con lepra, determinado por RT-PCR y confirmado por ELISA. En este estudio el 40 a 50 % de todos los individuos presentaron un perfil mixto tipo Th0, independientemente de la clasificación clínica de los pacientes.  Otros autores 24 evaluando la producción  de citocinas por CMP, estimuladas con Con-A, M leprae y PPD tampoco encontraron una clara asociación entre el perfil de citocinas evaluadas  y la forma clínica. Esto difiere  de los resultados obtenidos con linfocitos recuperados de las lesiones, diferencia que los autores atribuyen a la presencia de otras células en estas últimas, respecto de la población circulante. Estas  (macrófagos, células dendríticas) podrían alterar el perfil de citocinas en cultivos reconstituidos, lo que sugiere su importancia en la diferenciación de subpoblaciones de linfocitos T cooperadores.
Respecto de la citoquina TGFβ también  existen controversias.  Algunos investigadores refieren su presencia en la forma lepromatosa, 25 mientras que otros lo niegan 1. Aparentemente, gran cantidad de antígeno bacteriano estimularía la expresión de los niveles de TGFβ y como consecuencia, habría una supresión de la actividad de los macrófagos. El balance entre TGFβ y citoquinas pro inflamatorias como el TNFα, podría orientar sobre el estado clínico del paciente. Altos niveles de TNFα en asociación con niveles bajos de TGFβ,  indicarían riesgo de presentar un episodio reaccional. Además, el TGFβ regula la producción de IL1, IL6 y TNFα que se encuentran en mayor proporción en los pacientes con estado reaccional tipo 2 (ENL) 26,27.
Otras hipótesis para dilucidar las diferencias en los patrones de citoquinas en las formas polares de la lepra, es el de una defectuosa presentación antigénica por los macrófagos, originada en una falla en la expresión de las moléculas coestimulatorias CD40-CD40 L 28 , en la interacción B7-CD28 29 y más
recientemente, en la molécula SLAM (molécula linfocitaria activadora de señales), receptor glicoproteico de superficie que participa en la estimulación T, aumenta la producción de IFN.γ y la proliferación celular 30 . Otro factor que modula el patrón de citoquinas producidas por las células T estudiado por el mismo grupo de investigadores, es la proteína asociada a SLAM (SAP) que actúa como un inhibidor natural de las vías de transducción de señales, desde SLAM hacia el interior de la célula.  Estudios recientes sugieren que los pacientes con lepra lepromatosa presentan un incremento en la expresión de ARNm de SAP, lo que impide la producción de IFNγ, contrariamente a lo que ocurre en las formas tuberculoides 30. No obstante todo lo expuesto anteriormente, también es probable que la diferencia en el patrón de citoquinas en la lepra, puede deberse a la actividad de otras células con función reguladora mencionadas anteriormente (T CD4+CD25+, Tr1,  Th3), que ejercen  su acción moduladora a través de la secreción de citoquinas antiinflamatorias IL4, IL10, TGFβ. Su participación en la patología de la lepra todavía no se ha explorado en profundidad.
Concluyendo, la diferente respuesta inmunológica  en los pacientes con enfermedad de Hansen es un fenómeno complejo y multifactorial, que depende de alteraciones de la red de interacciones celulares y moleculares que componen la respuesta inmunitaria. El descubrimiento de los mecanismos intrínsecos de la misma permitiría una mejor comprensión de su patogenia  y el desarrollo de  nuevas estrategias terapéuticas.

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