ARTÍCULOS ORIGINALES

Enfermedad de Paget extramamaria perianal

Extrammary Paget - perianal carcinoma

N Grinspan Bozza ^*, GF Sánchez ^**, EF Chajade ^*** y AM Salinas Mejía ^***

*  Profesor del Curso Anual de  Cirugía Dermatológica. Asociación  Médica Argentina.
**  Anátomopatologa.  Hospital Zubizarreta.
*** Médica Concurrente del Curso de Cirugía Dermatológica. Asociación Médica Argentina.

Año 2010. Instituto: Centro Dermatológico Argentino.  Rincón 83 - 2º Piso. Ciudad Autónoma de Buenos Aires.

RESUMEN

Presentamos el caso de un paciente de sexo masculino de 60 años de edad, con enfermedad de Paget extramamaria primaria cutánea, de localización perianal, extensa, de un año y medio de evolución.
Se describen los hallazgos clínicos, histológicos, inmunohistoquímicos y tratamientos de elección.
Se destaca que a través de la clínica, se debe realizar un diagnóstico precoz y se remarca la importancia de efectuar, una búsqueda exhaustiva de neoplasias internas próximas a la lesión cutánea.

PALABRAS CLAVE: Paget extramamaria; Carcinoma perianal.

SUMMARY

We report a 60 year-old male patient with and extense perianal primary cutaneous extramamary Paget´s disease which began one and half  years  before.
We also describe its clinical, histological, inmunohistochemical and treatments options.
To remark the importance of an exhaustive search of internal tumours with regional proximity to the lesion.

KEY WORDS:  Extramammary  Paget; Perianal carcinoma.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Paget de la mama fue descrita por el cirujano y patólogo James Paget en 1874. La mayoría de  los casos de enfermedad de Paget mamaria (EPM) se asocian con un carcinoma mamario intraductal subyacente, que por continuidad se extiende a la epidermis de la mama ¹.
Por primera vez en 1889 Crocker describió  la Enfermedad de Paget extramamaria (EPEM) con clínica e histología muy similar, en regiones extramamarias ricas en glándulas sudoríparas en pene y en escroto ^2,3.
Aparece en mujeres y hombres mayores de 60 años preferentemente y tiene predilección por áreas, con predominio de glándulas apócrinas incluida la vulva, pene, escroto, ano y región perianal y axilar.
En la mujer el sitio más afectado es la región vulvar y en el hombre se compromete más el área anogenital.
El síntoma de presentación comúnmente observado es el prurito intenso ⁴.

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo masculino de 60 años de edad, cuyo motivo de consulta es prurito  en región perianal, de aproximadamente un año y medio de evolución, que se fue intensificando con las evacuaciones intestinales y extendiéndose lentamente en ese lapso.
Examen físico: lesión única, placa eritematosa de bordes netos, irregulares, de 5 x 7 cm de diámetro, ligeramente infiltrada, con leves excoriaciones, que toma todo el margen anal y llega hasta el periné. En zona inferior del pliegue anal se observa una lesión hipertrófica blanquecina  (Fig 1).

Fig 1: enfermedad de Paget extramamaria de localización perianal.

Laboratorio: hemograma normal, glucemia 110 mg/dl,  función hepática y renal conservadas. VDRL Y FAN (-). Orina completa sin particularidades.
La placa de tórax no demostró ninguna alteración.
Se realizó interconsulta con el servicio de Proctología; que  informó:
Tacto: esfínter tónico, ampolla rectal libre. Anoscopía: fisura en hora seis, con papilitis hipertrófica prolapsada en hora tres, nueve y once. Hemorroides mixtas en hora tres, siete y once.
Rectosigmoidoscopía: sin particularidades hasta 18 cm.
Se le realiza biopsia con punch. Histopatología - Protocolo Nº 3031: epidermis acantomatosa en cuyo espesor se detectan células claras de citoplasma vacuolado (Figs 2 y 3) PAS y Azul Alcian (+) (Figs 4 y 5), de naturaleza atípica, con núcleos hipercromáticos, dispersas en el espesor de la epidermis.
Diagnóstico histopatológico: Enfermedad de Paget extramamaria.

Fig 2: H/E, 100x.

Figs 2 y 3: H/E, 1000x de EPEM. Se observan las células claras con citoplasma grande y núcleo hipercromático.

Fig 4: PAS (+) en células de Paget. 100x

Fig 5: Azul Alcian (+) en células de Paget.  100x  

COMENTARIO

Manifestaciones clínicas: en la enfermedad de Paget extramamaria la localización más frecuente es la vulva (60-75%), le siguen escroto, axila, región perianal, región inguinal, pene y en raras oportunidades se ha visto en párpado superior, conducto auditivo externo, parte inferior de tórax, esófago y laringe, también en párpados, conducto auditivo externo, esófago y uretra ⁵. En hombres se presenta  más frecuentemente en escroto, zonas perianales e ingles ⁶.
Las lesiones pueden manifestarse como una placa eritematosa o pardo eritematosa con leucoqueratosis o como una ulceración, acompañada de prurito, que es el síntoma inicial y más frecuente de la enfermedad, también puede existir sensación de quemazón o ardor, humedad y hemorragia. Se observan con bordes bien delimitados y de extensión excéntrica, pudiendo medir desde unos milímetros hasta varios centímetros de diámetro ⁷.
En períodos  más avanzados pueden encontrarse nódulos y palparse adenomegalias regionales. La enfermedad de Paget en los genitales masculinos puede iniciarse en el pene, el escroto o en los pliegues inguinales, para luego extenderse excéntricamente, alcanzando en ocasiones hasta el abdomen. Estudios recientes indican como porcentajes de asociación un 4% con adenocarcinoma anexial y hasta un 20% con otras neoplasias ⁸.
La lesión se presenta como un eritema rojo brillante. En su comienzo es unilateral y se extiende formando un borde policíclico bien marcado. Luego aparecen erosiones y excoriaciones, producto del rascado, que se agregan al cuadro y que se van haciendo infiltrativas.
La enfermedad evoluciona durante muchos años en forma lenta e insidiosa con períodos de remisión aparente. En este carcinoma "in situ" es importante destacar el aspecto clínico y la evolución, ya que se confunde con cuadros banales por su aspecto clínico eczematoide ^9,10. Por lo tanto, debemos sospecharlo ante toda lesión eritematosa, descamativa y pruriginosa que no evidencia respuesta al tratamiento tópico (con corticoides), luego de seis semanas ^{8, 11}.
Su diagnóstico precoz permite el estudio para detectar un posible cáncer intraductal.
En la forma perianal se debe investigar un cáncer anorrectal o más distante, a través de la rectosigmoidoscopía ⁶.
La EPEM puede presentarse como lesiones multifocales y afectar áreas cutáneas de aspecto normal ¹².
Histología: la epidermis puede ser hiperqueratósica y acantomatosa. Se observan en ella células grandes de citoplasma claro o a veces eosinófilo, con núcleo grande vesiculoso. Pueden verse figuras mitóticas. Las células aparecen aisladas o en grupos. En especial, las células claras de la enfermedad de Paget extramamaria son PAS positivas, indicando la presencia de mucopolisacáridos neutros y Alcian blue positivas, por la presencia de mucopolisacáridos ácidos ^13,14,15.
Histogénesis: se encuentra en discusión, existiendo diferentes teorías. En la mayoría de los casos representa un carcinoma in situ, más probablemente derivado de la porción intraepidérmica de un conducto sudoríparo. En menor proporción de casos representa una metástasis epidermotropa o la diseminación  de un carcinoma sudoríparo o de un adenocarcinoma genitourinario o gastrointestinal subyacente asociado ^5,6.
Es también controvertida su naturaleza apocrina o ecrina, ya que hay autores que la definen como un carcinoma apocrino intraepidérmico, con células que proliferan  inicialmente en capas bajas de  la epidermis, que luego invaden las capas altas del epitelio y que con el tiempo pueden descender a través de las estructuras epiteliales de los anexos y así llegar a la dermis,  pudiendo dar metástasis ⁶. Por otra parte, se han encontrado lesiones de naturaleza ecrina. Es importante destacar que la enfermedad puede representar una metástasis epidermotropa de una neoplasia maligna distante, tal como un carcinoma de recto, vejiga, uretra, próstata o endocervix ^13,14,15.
La asociación de EPEM  y neoplasia es muy variable, oscilando entre el  43 al 80 % ¹⁶. Cuando no es posible demostrar tal asociación con una neoplasia visceral, habrá que considerarlo como un adenocarcinoma cutáneo primitivo ⁵.
Inmunohistoquímica: las células de Paget expresan citoqueratinas de bajo peso molecular (CK 7) y antígeno carcinoembrionario, el que es de importancia para realizar diagnósticos diferenciales ⁸.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Más allá del origen discutido, la EPEM tiene una histología muy característica. Sin embargo, no  se debe confundir con el patrón pagetoide hallado en el melanoma extensivo superficial, enfermedad de Bowen, micosis fungoide forma Woringer- Kollop y nevo de Spitz ⁶ histiocitosis X, extensión intraepidérmica pagetoide de células de Merkel y disqueratosis pagetoide ⁵.
La enfermedad de Paget mamaria y extramamaria comparten características morfológicas: células de citoplasma pálido, grande, vacuolado, núcleo hipercromático. Características ultraestructurales: en su mayoría secretoras; patrón arquitectónico determinado, histoquímicas e inmunohistoquímicas: CEA+, mucicarmin +, hialuronidasa  resistente, anticuerpos antiqueratina PKK1, 35BHII, 34BE2+. Sin embargo presentan diferente expresión de neu (neu-gen producto)  que aparece en tumores glandulares, que es negativo en la enfermedad de Paget  extramamaria y positivo en la enfermedad de Paget mamaria. Esto favorece la hipótesis de origen diferente en una y otra ⁵.

DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD DE PAGET EXTRAMAMARIA

El diagnóstico correcto lo da la arquitectura celular e inmunohistoquímica.
La célula de Paget es de citoplasma claro, grande, vacuolado, núcleo hipercromático.
PAS (+) y Azul Alcián (+). Con proteina S-100(-), EMA (antígeno epitelial de membrana) (+), CEA (antígeno carcinoembrinario) (+) y la sobre expresión del oncogen C-erb B2 con alta sensibilidad y especificidad para la célula de Paget ^17,18.
Hay que considerar la edad del paciente, localización, extensión, grado de infiltración y presencia o no de un carcinoma interno ^19,20.

TRATAMIENTO

Para elegir el método de tratamiento más adecuado hay que considerar la edad del paciente, localización, extensión, grado de infiltración y presencia o no de un carcinoma interno. También debemos  tener en cuenta que la placa de la enfermedad de Paget, se extiende más allá de la lesión visible ^19,20.
El tratamiento de elección de la enfermedad de Paget extramamaria que no se asocia a carcinomas anexiales o neoplasias a distancia, sería la cirugía convencional, con el agregado de la técnica micrográfica de Mohs, electroterapia, criocirugía y radioterapia ^8,7,11. A la elevada frecuencia de recidivas, hasta el 60% hay que añadir, como inconveniente a estas terapias, la morbilidad o los defectos funcionales y estéticos que las resecciones generosas pueden plantear. Por este motivo, muchos pacientes optan por otras modalidades de tratamientos como la radioterapia, el láser de dióxido de carbón y neodimio (YAG), electrocoagulación y la terapia fotodinámica ¹¹. El fluorouracilo y el imiquimod al 5% producen un estímulo celular del sistema inmune, a través de la activación de receptores de membrana, especialmente el Toll-Like, llegando a producir un efecto antineoplásico e inmunorregulador. Representa una opción promisoria para la EPEM cutánea primaria limitada o en los que el tratamiento quirúrgico es de riesgo.  En el caso de EPEM sólo existen múltiples casos reportados ^8,21.
Cuando la extirpación es amplia presupone grandes problemas para la reparación y por lo general, hay que acudir  al uso de injertos cutáneos libres para corregir el defecto ²².
Otros tratamientos  incluyen: desecación y curetaje, 5-fluorouracilo (5-FU) en forma tópica y criocirugía. Hay publicaciones que  sugieren  el empleo de la radiación, para los pacientes en quienes la escisión quirúrgica no resulte apropiada ⁴.
Si es necesario y las condiciones del paciente lo permiten, se debe realizar la resección radical de los ganglios regionales con control de imágenes y el agregado de radioterapia. Se recomienda hacer posteriormente control periódico post-quirúrgico como en cualquier lesión maligna ^19,20.
Se requiere un seguimiento prolongado en todos los casos de EPEM, en los que los exámenes complementarios hayan descartado la asociación a una neoplasia maligna in situ o a distancia ⁸.

EVOLUCIÒN Y PRONÓSTICO

Existe mucho riesgo de recurrencia local en esta enfermedad. Dentro de los factores de recurrencia se encuentran: el compromiso multifocal y la dificultad para delimitar clínicamente la enfermedad cutánea ⁴.
Los factores que se consideran válidos en la evaluación del pronóstico, de los pacientes con enfermedad de Paget extramamaria, actualmente son: la afección linfovascular, la positividad de los bordes de resección y cuando la enfermedad está confinada a la epidermis, ya que, si invade dermis el pronóstico no es bueno. Los pacientes con afección clínica de los ganglios, se pueden beneficiar con una resección ganglionar local. Sin embargo, no se dispone de evidencias que permitan afirmar que una resección electiva, mejore la supervivencia, aún cuando no se palpen adenopatías ⁸.

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