ARTÍCULOS ORIGINALES

Historia del descubrimiento de la coccidioidomicosis

History of the discovery of the coccidioidomycosis

 

R Negroni *

*    Profesor Dr. Ricardo Negroni. Profesor Honorario de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires.
Médico Consultor del Hospital de Infecciosas "Dr. Francisco Javier Muñiz".
Juncal 3475, 4º piso C, Cuidad Autónoma de Buenos Aires.
e-mail: ricnegroni@hotmail.com

 

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RESUMEN

La coccidioidomicosis es una micosis sistémica, endémica en las zonas áridas del continente americano, producida por los hongos dimorfos Coccidioides immitis  y Coccidioides posadasii.
El propósito de esta presentación es dar a conocer la forma en que esta enfermedad y sus agentes causales fueron descubiertos. La enfermedad fue descubierta en 1892, en Buenos Aires, por Posadas y Wernicke. Estos investigadores describieron prolijamente las manifestaciones clínicas de la enfermedad, la histopatología, la fase tisular  del agente causal y lograron reproducir la afección en animales. Este estudio fue un modelo de investigación científica para su época. Pensaron que esta nueva enfermedad era debida a un protozoario del género Psorosperma y no consiguieron cultivarlo "in vitro".
En1894, Rixford y Gilchrist, en San Francisco (California), observaron un caso similar y pensaron que era debido a un protozoario, al que llamaron Coccidioides immitis.
En 1900, Ophüls y Moffit, consiguieron reproducir la enfermedad  en cobayos inoculados con de un moho blanquecino, cultivado a partir de las lesiones de pacientes con coccidiodomicosis y comprobaron así la naturaleza  fúngica de la infección.
Después de este estudio de Ophüls, los investigadoresde California demostraron la existencia de infecciones autolimitadas, la importancia de las pruebas cutáneas y serológicas con coccidioidina, la vía de infección, los tratamientos eficaces y más recientemente las características genéticas de los agentes causales.

PALABRAS CLAVE: Coccidiodomicosis; Historia; Coccidiodes immitis; Coccidiodes posadasii.

SUMMARY

Coccidioidomycosis is a systemic mycosis, endemic in arid regions of the American continent; it is due to the dimorphic fungi Coccidiodes immitis and Coccidiodes posadasii.
The aim of this presentation is to relate the way in which this mycosis and its etiologic agents were discovered.
The disease was reported for the first time in Buenos Aires in 1892, by Posadas and Wernicke. They performed a very skilful research, considered outstanding in those days. They  did a very nice  description  of the clinical manifestations of the chronic disseminated form of coccidioidomycosis, the histopathology of skin and lymph nodes lesions, the microscopic aspects of the etiologic agent in tissues and they were able to reproduce the disease in several animal species. Posadas and Wernicke considered that this infectious disease was due to protozoa of the gender Psorosperma and they could not obtain cultures "in vitro".
The first Californian patient suffering this mycosis was reported by Rixford and Gilchrist in San Francisco, in 1894. The patient was a rural worker who had come from San Joaquin Valley. They also thought that the etiologic agent was protozoa and they named this microorganism Coccidiodes immitis.
In 1900, Ophüls and Moffit were able to reproduce this disease in guinea pigs by the inoculation with a white mould which had been isolated from patient’s lesions. In this way they proved the fungal nature of the etiologic agent of coccidioidomycosis.
After Ophüls studies the Californian researchers proved the existence of benign and self limited forms of infection, the diagnostic importance of coccidioidin skin and serologic tests, the infection portal of entry, the efficacy of different treatments and, more recently the genetic characteristics of the etiologic agents.

KEY WORDS: Coccidioidomycosis; History; Coccidiodes immitis; Coccidiodes posadasii.

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RELATO DE LOS HECHOS

La coccidioidomicosis es una micosis sistémica endémica de las zonas áridas del continente americano, producida por dos hongos dimorfos del género Coccidioides, C. immitis (para las cepas californianas) y C. posadasii (para las restantes cepas del área endémica) ¹. Estos hongos son geófilos, desarrollan en la tierra su forma micelial, infectan por vía inhalatoria al ser humano y otras especies de animales y en los tejidos muestra su forma de esferas con endosporos. De las diferentes relaciones huésped-parásito surge una amplia variedad de formas clínicas, desde las infecciones totalmente asintomáticas hasta enfermedades progresivas, graves, con invasión multiorgánica ^2,3.
El propósito de esta presentación es dar a conocer las personas y los acontecimientos, que dieron lugar en el descubrimiento de esta infección fúngica y que se situaron en los extremos sur y norte del área endémica. La enfermedad fue descubierta en Buenos Aires y la naturaleza fúngica del agente causal en California.
La historia de la coccidioidomicosis comenzó en Buenos Aires, en 1892, cuando el Dr. Bengolea, médico dermatólogo del Hospital Rawson, entonces Hospital Militar, le pidió a un estudiante de medicina, llamado Alejandro Posadas, que examinase una biopsia cutánea obtenida de un paciente, con lesiones de aspecto verrugoso y cuyo diagnóstico presuntivo era micosis fungoide. Alejandro Posadas estaba trabajando bajo la dirección del Profesor Roberto Wernicke, en el laboratorio de anatomía patológica del Hospital de Clínicas de Buenos Aires. El paciente era un soldado de caballería de 36 años de edad, llamado Domingo Ezcurra ⁴.
En el estudio histopatológico Posadas observó un proceso crónico inflamatorio, con formación de granulomas epitelioides con células gigantes, similar al tuberculoso, pero que contenía formaciones quísticas muy parecidas a las producidas por los protozoarios del género Coccidia. Tanto Wernicke como Posadas percibieron que este nuevo parásito no era idéntico a Coccidia y lo ubicaron  como perteneciente al género Psorosperma. La enfermedad fue inicialmente denominada psorospermiasis infectante generalizada ⁴.
El posterior estudio de esta nueva enfermedad infecciosa, marcó en la República Argentina el nacimiento de la medicina experimental. Antes de relatar como fue llevada a cabo esta investigación, vamos a proporcionar algunos datos de los protagonistas de esta historia.
El Profesor Roberto Wernicke fue un verdadero maestro de la medicina (Fig 1). Nació en Buenos Aires en 1852, sus padres fueron docentes alemanes, que crearon la primera escuela alemana en Colonia Suiza, partido de Baradero, Provincia de Buenos Aires. En 1872 inició sus estudios de medicina en la Universidad de Jena en Alemania y los concluyó en 1876. Presentó su tesis de doctorado sobre fisiología del corazón embrionario y en 1878 regresó a la Argentina.

Fig 1:  Dr. Roberto Wernicke (1852-1922).

En nuestro país fundó la publicación Anales del Círculo Médico Argentino, creó un hospital de sangre y como docente comenzó a dictar cursos de histología y anatomía patológica. Desempeñó una actividad  profesional larga y fructífera. Fue profesor de Patología General en la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires, enseñó además, bacteriología, parasitología y semiología. Fue Jefe del Laboratorio del Hospital de Clínicas y del Departamento Médico de la Sociedad Rural. Formó parte de la Comisión para el Estudio de las Enfermedades Infecciosas de la Provincia de Buenos Aires y tuvo una destacada actuación en la epidemia de cólera de 1888, en la Ciudad de Rosario, en donde impuso la aplicación de medidas sanitarias que permitieron controlar este brote epidémico.
Sus alumnos fueron destacados profesionales como Alejandro Posadas, Alois Bachmann, Daniel Greenway, Julio Méndez, José Penna y Pedro de Elizalde. Un hermano de Roberto Wernicke, llamado Otto, trabajó con él en el laboratorio de la Sociedad Rural y después fue un destacado oftalmólogo.
El Profesor Wernicke murió en Buenos Aires el 14 de octubre de 1922.
El alumno aventajado de esta historia fue el Dr. Alejandro Posadas (Fig 2), nacido en Saladillo, Provincia de Buenos Aires, el 28 de diciembre de 1870. Sus padres fueron Alejandro Posadas y Josefa Martínez. Estudió la escuela secundaria en el Colegio del Salvador, en la Ciudad de Buenos Aires e ingresó en la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires en 1888. Allí fue discípulo del Profesor Wernicke, con quien estudió Patología General, Microbiología y Parasitología. Siendo aún estudiante, en 1892, descubrió esta nueva enfermedad, considerada en un comienzo como de naturaleza tumoral y luego como una enfermedad infecciosa, a la que denominó psorospermiasis infectante. Hacia el final de sus estudios de medicina se orientó hacia la cirugía bajo la dirección de los Dres. Pirovano y Castro. Finalizó su carrera en 1893 y presentó su tesis de doctorado un año más tarde, con el padrinazgo del Profesor Wernicke, titulada "Contribución al estudio de la etiología de los tumores: Psorospermiasis  infectante generalizada" ⁵. Este estudio fue motivo de varias publicaciones, en 1897 y 1898, efectuadas en colaboración con Wernicke y dadas a conocer en revistas de Argentina, Alemania y Francia ^{6,7, 8}.

Fig 2:  Dr. Alejandro Posadas (1870-1902).

Como médico fue un trabajador infatigable, dedicaba las mañanas a la cirugía, las tardes al laboratorio de Patología y por las noches estudiaba y escribía. Su labor como cirujano fue brillante, describió nuevas técnicas quirúrgicas, como la marsupialización del quiste hidatídico, las amputaciones metatarsianas y la toracoplastia. Fue un eximio dibujante, tanto de los campos microscópicos, cuanto de las intervenciones quirúrgicas. En 1899 viajó a Europa para perfeccionarse en cirugía y en ese año enfermó de tuberculosis. En 1900 fue nombrado Profesor de Clínica Quirúrgica de la Universidad de Buenos Aires e hizo filmar, por primera vez en el mundo, una intervención quirúrgica de marsupialización  de quiste hidatídico. Esta película  está guardada en la Biblioteca de la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires. Pese a que la tuberculosis fue deteriorando  su salud, trabajó incansablemente los últimos dos años de su vida y murió en París el 21 de noviembre de 1902 ⁴.
El paciente Domingo Ezcurra, nació en la Provincia de San Luis en 1852. Era un soldado de caballería, que en 1988 fue destinado a la frontera del Chaco. Un año más tarde comenzó a notar las primeras manifestaciones  de su enfermedad. Esta evolucionó en forma crónica y progresiva. Fue  visto por Posadas, por primera vez, en noviembre de 1891, tenía entonces 39 años. Las primeras lesiones fueron pápulas pruriginosas, que evolucionaron hasta producir placas vegetantes, de aspecto verrugoso, localizadas en la cabeza, la parte derecha de la espalda, el abdomen y los miembros (Fig 3). También presentó adenopatías, que se reblandecieron y produjeron escrofuloderma,  otras bloquearon la circulación linfática ocasionando linfedema ⁵.  Se le efectuaron diversos tratamientos e intervenciones quirúrgicas que no impidieron la progresión de la enfermedad, la que finalmente condujo a la muerte de Ezcurra en 1898. Se le efectuó una autopsia completa, que permitió reconocer lesiones de esta infección en la piel, los ganglios linfáticos, los pulmones, el hígado y el bazo ⁴.

Fig 3:  lesiones cutáneas de Domingo Ezcurra (1852-1898).

Durante la investigación emprendida por Posadas y Wernicke describieron en forma detallada las manifestaciones clínicas de esta nueva enfermedad. Como fue señalado, las lesiones cutáneas fueron numerosas y extensas,  ocupando un lugar muy importante en esta descripción. Las adenopatías que fueron extirpadas permitieron documentar, tanto las alteraciones macroscópicas como las microscópicas de esta patología, notablemente parecida a la tuberculosis.
El granuloma producido por este microorganismo fue minuciosamente examinado. En la epidermis comprobaron lo que actualmente se describe como eliminación transepitelial del proceso inflamatorio, hiperplasia seudoepiteliomatosa, zonas de epidermis atrófica y nódulos dermo-hipodérmicos; en esta zona describieron granulomas epitelioides, infiltrados de células mononucleares perivasculares y perianexiales y fibrosis colágena periférica. Los granulomas llamaron la atención de ambos investigadores, por sus semejanzas con el folículo de Koester de la tuberculosis.  Comprobaron una parte central con necrosis caseosa, una zona media de células gigantes multinucleadas y células epitelioides  y un manto de células mononucleares linfocitarias en la parte periférica. La única diferencia sustancial fue la presencia de quistes de "psorospermias" ubicados en la zona caseosa y en el interior de las células gigantes ^{4, 5, 6, 7,8}.
Todos estos hallazgos fueron documentados  mediante la rudimentaria microfotografía de aquella época y los excelentes dibujos en cámara clara realizados por Posadas (Figs 4, 5 y 6).

Fig 4:  diseño en cámara clara de un granuloma epitelioide de la hipodermis con una esfera de Coccidiodes sp (Posadas, 1892).

Fig 5:  una lesión similar a la anterior microfotografía (Posadas, 1892).

Fig 6: diseño en cámara clara de las esferas de Coccidioides sp. en diferentes estadíos evolutivos (Posadas, 1892).

El día 30 de agosto de 1892 Posadas inoculó dos cobayos, por vía subcutánea en la zona abdominal, con un macerado del material de biopsia de un ganglio linfático de Domingo Ezcurra y consiguió reproducir la enfermedad. Demostró así su naturaleza infecciosa ⁵.
A partir de este experimento inicial fueron inoculados numerosos animales de diferentes especies, incluyendo perros, gatos, cobayos, conejos, ratas, ratones, pájaros, gallinas, tortugas, ranas y monos. Se utilizaron diversas vías de infección, subcutánea, intravenosa e intraperitoneal, también intentó sin éxito la vía digestiva.
Todos los animales de sangre caliente fueron susceptibles, en tanto que las ranas y las tortugas resultaron resistentes a la infección. Los monos presentaron las formas más graves de infección experimental. Fueron inoculados en total 26 (número considerado pequeño por Posadas) y todos murieron entre los 18 y 31 días posteriores a la infección (Figs 7 y 8). Por el contrario, las ratas y los perros  presentaron una enfermedad crónica, parecida a la del paciente (Figs  9, 10 y 11) ^{4, 5, 6,8}.

Fig 7:  coccodioidomicosis experimental del mono (Posadas, 1892).

Fig 8:  dibujos de autopsia de la coccidioidomicosis del mono.

Fig 9:  coccidioidomicosis experimental de perro (Posadas, 1892).

Fig 10:  coccidioidomicosis experimental de gato (Posadas, 1892).

Fig 11:  coccidioidomicosis experimental de cobayo (Posadas, 1892).

Los autores observaron que en las formas crónicas los granulomas eran más compactos y la velocidad de reproducción del parásito era más lenta. Por el contrario, en los monos, con una evolución más aguda y grave, las "psorospermias" presentaban un tipo de reproducción rápida, que Posadas denominó "proliferación infectante" y que hoy es considerada como los estadios iniciales de las esferas de Coccidioides spp., cuando el huésped no ha desarrollado aún una respuesta de la inmunidad adaptativa mediada por células. Estas esferas tienen alrededor de 100 µm de diámetro, su pared celular es fina, poseen una franja periférica de citoplasma con muchos núcleos (protosporos) y una zona central de citoplasma residual. En estos casos el granuloma es más laxo y presenta numerosos leucocitos polimorfonucleares neutrófilos y eosinófilos. En las formas crónicas, con granulomas compactos y eficientes, este microorganismo presentaba lo que Posadas denominó "división vegetativa o enquistada", hoy consideradas esferas de las formas crónicas, el diámetro es menor, alrededor de los 60 a 80 µm, la pared celular es más gruesa y los endosporos, completamente formados, ocupan todo el interior de la esfera, aunque a veces pueden estar ausentes (Fig 12) ^6,9.

Fig 12:  diseño en cámara clara de un folículo de Koester con esferas de Coccidiodes sp.

Todas estas alteraciones histopatológicas están descriptas en detalle en los trabajos de Posadas y Wernicke y nuevamente, debemos destacar la calidad de los diseños en cámara clara.
Los órganos más frecuentemente comprometidos en estas micosis experimentales fueron la piel, los pulmones, el hígado, el bazo y los ganglios linfáticos.
Inicialmente estos órganos presentaban embolias de los capilares sanguíneos,  en donde se pudo demostrar la actividad fagocitaria de las células endoteliales sobre las  "psorospermias".
Posadas estudió con precisión el proceso de formación de los endosporos, así como la supervivencia de las "psorospermias"; éstas podían vivir durante  cuatro meses en agua o en agua con cereales y morían cuando eran llevadas a 85º C durante cinco minutos. Hizo numerosos intentos de obtener cultivos  "in vitro", pero los dio por fracasados al obtener sólo desarrollo de mohos (hongos miceliales) ⁷. Este fue el único error del estudio de Posadas y Wernicke y ellos mismos consideraron que la imposibilidad  de obtener cultivos, les impidió cumplir con uno de los postulados de Koch.
Lamentablemente después de finalizada esta importantísima investigación de Posadas, no se continuó con el estudio de la coccidioidomicosis en la Argentina y pasaron 35 años hasta que Mazza y Parodi presentaron el segundo caso argentino de esta enfermedad ^9,10.
El primer enfermo de coccidioidomicosis observado en California fue Joas Furtado-Silveira, un inmigrante portugués, de 40 años de edad, natural de las Islas Azores, cuya enfermedad había comenzado en 1886, poco después de radicarse en el  Valle de San Joaquín en el sur de California, donde trabajó en agricultura. Vivía en la localidad de Modesto cuando presentó una lesión nodular  en la piel del cuello (Fig 13). Más tarde aparecieron otras lesiones y su estado de salud comenzó a deteriorarse, por lo que decidió trasladarse a San Francisco. En esta ciudad trabajó en los muelles del puerto. Fue examinado por Emmett Rixford (Fig 14) en el Cooper Medical Collage, quien solicitó la cooperación de TC Gilchrist en 1894.  Ambos profesionales estudiaron las biopsias cutáneas del enfermo y llegaron a la conclusión  que se trataba de una afección producida por protozoarios. Este hallazgo  fue publicado como "A case of protozoic dermatitis" ¹¹. Las lesiones cutáneas y ganglionares de Furtado-Silveira se tornaron invasoras, del cuello se extendieron a la cara, provocaron la destrucción parcial de la nariz y el labio superior, perdió ambos ojos, una oreja y tuvo úlceras en los miembros superiores. Fue tratado tópicamente con violeta de metilo, yoduros, bromuros, aceite de turpentina, ácido carbólico y permanganato. Se le practicaron además varias intervenciones quirúrgicas. Ninguna de estas medidas terapéuticas logró frenar la evolución de su enfermedad y finalmente murió en 1895.

Fig 13:  Joas Furtado-Silveira, primer paciente californiano.

Fig 14:  Dr. Emmet Rixford, estudió los primeros casos californianos de coccidioidomicosis.

Poco tiempo después, José Texeira Pereira, otro inmigrante azoriano radicado en el Valle de San Joaquín, fue atendido en el Hospital St. Mary´s de San Francisco, por presentar lesiones cutáneas y deterioro de su estado general.
La biopsia de piel fue examinada por Rixford y Gilchrist, quienes comprobaron que tenía los mismos microorganismos e idénticos granulomas a los presentados por Furtado-Silveira. Consideraron que el agente causal era un protozoario  vecino de los coccidios, por esta razón lo denominaron Coccidioides immitis, este segundo nombre significa no leve y le fue dado porque ambos casos tuvieron una evolución fatal (Fig 15) ¹¹.

Fig 15:  diseño en cámara clara de granulomas coccidiodales por Rixford & Gilchrist (1896).

Posteriormente Welch consideró que era dudoso que este microorganismo fuese un protozoario. Montgomery procuró obtener su cultivo "in vitro" y comprobó que en todos sus intentos crecía un moho blanquecino, que fue descartado como contaminante ^11,12.
William Ophüls (Fig 16) fue Profesor de Patología y Bacteriología del Cooper Medical Collage, con dedicación de tiempo integral. Se había formado en estas disciplinas en Alemania y estaba dotado de un fuerte espíritu científico y gran preparación para la investigación. Por estas razones consideró importante estudiar un moho blanquecino que se había cultivado de las lesiones de "granuloma coccidiodal", de un tercer inmigrante azoriano del Valle de San Joaquín. Este cultivo le había sido mostrado por sus ayudantes Herbert Moffitt y May Ash. Este paciente, como los anteriores, presentó una forma progresiva y grave de la enfermedad y murió el 6 de febrero de 1900. Mediante la inoculación de una suspensión de estos cultivos a cobayos, pudieron  reproducir la enfermedad observada en los pacientes, con la producción de esferas de la forma parasitaria de este hongo (Fig 17). Quedó así confirmada la naturaleza fúngica de la coccidioidomicosis y estos investigadores pudieron  satisfacer los postulados de Koch ¹³.

Fig 16: Dr. William Ophüls, demostró la naturaleza fúngica de Coccidioides sp.

Fig 17:  diseño de ciclo dimorfo de Coccidiodes sp (William Ophüls, 1902).

En los cinco años que siguieron a este descubrimiento, Ophüls, Moffitt y Ash propusieron que la puerta de entrada de la infección era pulmonar, comprobaron la formación de hifas a partir de esferas de Coccidioides immitis y demostraron el poder quimiotáctico de los endosporos para los leucocitos polimorfonucleares ¹⁴. Ophüls registró la evolución de once casos de esta micosis conocidos hasta 1908, nueve de ellos habían muerto, uno padecía una enfermedad progresiva y el restante sufrió la amputación de un pie ¹⁵.
Hacia fines de la década de 1920 se radicaron gran cantidad de inmigrantes en el Valle de San Joaquín, condado de Kern, en California. Se observaron también numerosos casos de neumonías acompañadas de fiebre y dolores articulares, que era seguidas de la aparición de eritema nudoso y tenían en general un curso benigno. Como este cuadro, conocido como fiebre del Valle de San Joaquín, se acompañaba de eosinofilia, se pensó inicialmente que podía estar relacionado con ascaridiasis. Sin embargo, Myrnie Gifford y Ernest Dickson, pudieron demostrar que quince casos que habían sufrido fiebre del Valle, padecieron después granulomas coccidiodales. Además demostraron pruebas cutáneas positivas a la coccidioidina, un antígeno preparado en forma similar a la tuberculina, en sesenta trabajadores rurales radicados en la zona ^{16, 17}.
En 1929 un estudiante de medicina de la Universidad de Stanford, que trabajaba en el laboratorio de Dickson, abrió una placa de Petri que contenía un cultivo viejo de Coccidiodes immitis e inhaló una nube de esporos. Este estudiante, llamado Harold Chape (Fig 18), presentó una neumonía seguida de eritema nudoso, semejante a la encontrada entre los trabajadores del Valle de San Joaquín y luego de una larga convalecencia se curó sin secuelas. Quedó así confirmada la existencia de una infección más benigna producida por Coccidiodes immitis ^11,12. El lugar dejado por Chape en el laboratorio de Dickson, fue ocupado por un  joven, especializado en Salud Pública en la Universidad de Toronto, llamado Charles Smith (Fig 19). Este notable investigador desarrolló un estudio epidemiológico extraordinario entre 1937 y 1949, que permitió conocer la extensión del área endémica en el estado de California, las manifestaciones clínicas de la infección primaria, el significado de las pruebas cutáneas y serológicas con coccidioidina y formó un notable  grupo de discípulos como Hillel B. Levine, Demóstenes Pappagianis, Hans Einstein, William Winn, Walter Wilson, Milton Huppert y también destacados colegas de mi generación como David A. Stevens, Antonino Catanzaro y John Galgiani, cuyas contribuciones  al conocimiento de la coccidiodomicosis fueron decisivas ^{11,12, 18, 19}.

Fig 18: Dr. Harold Chope, víctima del primer accidente laboral con Coccidiodes immitis.

Fig 19:  Dr. Charles Smith, gran investigador y creador de la escuela californiana de "coccidiodólogos".

Al comienzo de la presente década, con la aplicación de las técnicas de biología molecular a la taxonomía de los hongos y al conocimiento del genoma de alguno de ellos, Fisher y col demostraron que las cepas californianas y las de las otras áreas endémicas era morfológicamente iguales, pero genéticamente distintas y propusieron el nombre de Coccidiodes posadasii para las cepas no californianas ¹.
Puede observarse en este relato que la repercusión del descubrimiento de esta enfermedad fue diferente en la Argentina y en los EE.UU. Mientras que en la primera, finalizado el estudio de Posadas sobre el caso Ezcurra, prácticamente se abandonó el tema durante casi cuarenta años, en los EE.UU., debido probablemente a la   mayor incidencia de esta infección, se continuó el estudio, lo que permitió establecer la naturaleza real del agente causal, la epidemiología de la infección, las manifestaciones clínicas de las formas primarias y el valor de las pruebas cutáneas y serológicas. Estas investigaciones contribuyeron a formar un grupo importante de "coccidiodólogos" en California, que continúa realizando estudios sobre esta micosis. En nuestro medio sólo a fines de la década de los años 40 del siglo pasado, P Negroni y FL Niño retomaron los estudios epidemiológicos de la coccidiodomicosis ^20,21.

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