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Revista argentina de dermatología

versión On-line ISSN 1851-300X

Rev. argent. dermatol. vol.93 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires oct./dic. 2012

 

REVISIÓN

Poroqueratosis. Revisión

Porokeratosis. A review

 

L Deane *

*  Médica Concurrente. Servicio de Dermatología. Hospital Francisco J. Muñiz

E-mail:  draluciadeane@gmail.com

 


RESUMEN

La poroqueratosis es un trastorno hereditario de la queratinización, descrita  por Mibelli. Se describen mútiples variantes clínicas; todas representadas por una lesión primaria común: la pápula hiperqueratósica. El diagnóstico se confirma con la histopatología, donde se aprecia la laminilla cornoide, el hallazgo más representativo de la dermatosis. La escasa respuesta a la terapéutica, la frecuente recurrencia y su potencial carácter pre-neoplásico, hacen de esta patología un problema complejo para el dermatólogo.
El objetivo de este artículo, es reconocer las distintas formas de poroqueratosis, arribar a su diagnostico y orientar un tratamiento.

PALABRAS CLAVE: Poroqueratosis; Pápula hiperqueratósica; Laminilla cornoide.

SUMMARY

Porokeratosis is an inherited disorder of keratinization, described by Mibelli.
Mutiple clinical variants  have been reported, all represented by a common primary lesion: the hyperkeratotic papule. The diagnosis is confirmed by the histopathological study, which shows the cornoid lamella, the most representative finding of these dermatoses. It's a complex pathology due to the poor response to therapy, the frequent recurrence and pre-neoplasic potencial.
The goal of this article is the recognition of different porokeratosis forms, and review the issue in order to reach the correct diagnosis and treatment.

KEY WORDS: Porokeratosis; Keratotic papule; Cornoid lamella.


 

INTRODUCCIÓN

La poroqueratosis es un trastorno hereditario de la queratinización, transmitido en forma autosómica dominante con baja penetrancia, cuyo origen, aún no está bien determinado.
Fue descrita por primera vez por Vittorio Mibelli, quien en 1893 asignó el nombre de poroqueratosis, por considerar que la misma se originaba en el "poro" sudoríparo (acrosiringio), concepto que hoy pertenece a la historia.
Han sido descritas múltiples variantes clínicas. La lesión primaria común a todas ellas, está representada  por un elemento que evoca a una pápula hiperqueratósica, bien delimitada, que puede adquirir una configuración anular, con un área hiperpigmentada y sutil atrofia central o disposición lineal.
Se distingue de cualquier otra dermatosis, por un discretísimo anillo queratósico periférico. Estas lesiones varían entre 2-20 mm de diámetro y en menos de la mitad de los casos suelen ser sintomáticas.
El diagnóstico se fundamenta en  el estudio histopatológico, donde se aprecia un hallazgo característico, denominado: "laminilla cornoide", que representa al mencionado borde hiperqueratósico de la lesión1,2,20.
La escasa respuesta a la terapéutica, la frecuente recurrencia y su potencial carácter pre-neoplásico, hacen de esta patología un problema complejo para el dermatólogo. El tratamiento "ideal" a elegir, se indica según la edad, tamaño y localización de las lesiones clínicas, requerimientos estéticos, funcionales y el estado general del paciente.
Se distinguen seis variantes clínicas principales que se clasifican según la edad de inicio, la morfología y la distribución de las lesions a saber: poroqueratosis clásica de Mibelli, poroqueratosis superficial diseminada, poroqueratosis actínica superficial diseminada (PASD), poroqueratosis lineal, poroqueratosis palmo-plantar diseminada y poroqueratosis punteada palmo-plantar.
Hay un grupo de variantes poco frecuentes: poroqueratosis mínima de Freund, poroqueratosis reticulada, poroqueratosis minuta digitada, poroqueratosis eruptiva papulosa y pruriginosa y poroqueratosis solar facial1,2.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA

Es una enfermedad hereditaria de herencia autosómica dominante y penetrancia variable. Se postula que se origina a partir de un clon anormal de queratinocitos epidérmicos o fibroblastos, con un gran potencial de transformación maligna a enfermedad de Bowen, carcinoma de células escamosas o carcinoma basocelular. Sin embargo, aún no se ha identificado el gen causante4.
La coincidencia de varias formas clínicas de poroqueratosis, en un mismo individuo o en varios miembros de una misma familia, sugiere que puede tratarse de diferentes expresiones fenotípicas de un mismo trastorno genético. Se ha demostrado en estudios in vitro, sobre fibroblastos y linfocitos de lesiones poroqueratósicas, la anomalía del brazo corto del cromosoma 3p12-14, excepto en las poroqueratosis actínica superficial diseminada y la palmo-plantar diseminada, en las que se encontró la alteración en el locus de los cromosomas 12 y 15 respectivamente2.
En una persona con predisposición genética, se presume que las manifestaciones clínicas son desencadenadas por factores agregados1, tales como la radiación ultravioleta, ya sea de origen natural o artificial. Diversas causas de inmunosupresión: infección por el virus del HIV, insuficiencias hepática o renal crónicas, trasplante de órganos y quimioterapia, también son gatillantes de la enfermedad.
Otros factores mencionados son: hemopatías, neoplasias, diuréticos tiazídicos, exposición a rayos X e incluso a radiación con electron beam5.
Existe un incremento en el potencial de proliferación de los queratinocitos y fibroblastos, con inestabilidad cromosómica y esta alteración en la diferenciación celular, predispone al desarrollo de  enfermedad de Bowen o carcinoma espinocelular invasor, como así también carcinoma basocelular6. La exposición a rayos X parece incrementar el riesgo de lesiones de carcinoma escamoso.

CLASIFICACIÓN

Se puede clasificar a la poroqueratosis en dos grandes grupos: variedades clínicas frecuentes e infrecuentes.

1- Poroqueratosis de Mibelli: descrita en 1893 por Mibelli y Respighi.
Es una genodermatosis poco frecuente, de herencia autosómica dominante, con penetrancia variable que comprometería el brazo corto del cromosoma 3. En general, se manifiesta en la infancia, entre la primera y segunda décadas de la vida. Afecta con mayor frecuencia  al sexo masculino, con predominio 3:1. Se describen casos esporádicos de aparición en la adultez, donde no hay antecedentes familiares, asociados a inmunosupresión: trasplantes, HIV y otras patologías.
De etiopatogenia aún desconocida. La teoría de Reed y Leone postula, para todas las variantes de poroqueratosis, que un clon mutante  de células epidérmicas se expande hacia la periferia, en forma parecida a una queratosis actínica que conduce a la formación de la lámina cornoide1. La tendencia a desarrollar clones anormales es probablemente genética, sin embargo, se requieren factores adicionales que actúen en forma de "gatillos", para producir las lesiones de poroqueratosis8,9.
Clínicamente se manifiesta en forma de placas únicas o escasas en número, de varios centímetros, morfología anular, parduzcas, que aumentan lentamente de tamaño formando placas anulares irregulares con un centro atrófico liso, siendo ésta la expresión del crecimiento centrífugo de las lesiones. El borde hiperqueratósico y sobreelevado es bien demarcado. El mismo habitualmente tiene más de 1 mm de altura y contiene muescas filiformes10; en este borde se halla el elemento patognomónico de la enfermedad, la "laminilla cornoide"11. Las lesiones crecen de forma centrífuga y pueden medir de escasos milímetros a varios centímetros.
Estas lesiones suelen comprometer extremidades, especialmente miembros inferiores; hay casos descritos en palmas y plantas, cara, labios, mucosa oral, genital y conjuntival, aunque estas últimas localizaciones suelen ser extremadamente infrecuentes10,11,12,13 (Fig 1). En mucosas puede simular lesiones leucoplasiformes o erosivas circinadas, en donde la hiperqueratosis es menos evidente. Cuando afecta el cuero cabelludo suele dejar alopecia cicatrizal, el compromiso palmo-plantar genera formas hiperqueratósicas y verrugoides11.


Fig 1: poroqueratosis de Mibelli.

En uñas suele haber opacidad de la lámina ungueal, estrías longitudinales, hiperqueratosis subungueal e incluso la pérdida de las mismas14.
Las lesiones son asintomáticas, aunque algunos de los pacientes pueden referir prurito. Ocasionalmente, se observa fenómeno isomórfico de Köebner2.

2- Poroqueratosis superficial y diseminada eruptiva de Respighi: descrita por este dermatólogo italiano en 1893, de herencia autosómica dominante. Recientemente se ha identificado el locus de esta entidad en un intervalo de 2,7 Mb, del cromosoma 18 p11.3; este contiene una secuencia de mutaciones asociadas con el fenotipo de esta forma clínica de poroqueratosis15. Son excepcionales los casos esporádicos, los que han sido asociados a cirrosis hepática, amiloidosis cutánea e inmunosupresión secundaria a tratamiento con etarnecep16. Se cree que la inmunosupresión que provoca esta proteína de fusión anti-TNF, disminuye el nivel de linfocitos T, que son de vital importancia en la inmuno-vigilancia e inhibición de la producción clonal, anormal de queratinocitos16 y al posterior desarrollo de la enfermedad, en una persona genéticamente predispuesta.
Comienza en la primera infancia o la pubertad, afecta con mayor frecuencia a hombres en una proporción de 2:1. Se caracteriza por presentar pápulas superficiales, de 1-3 mm de diámetro, color pardo, pardo-rojizas o piel normal, con centro atrófico y deprimido y borde hiperqueratótico. A diferencia de la poroqueratosis de Mibelli, las lesiones son múltiples. Generalmente compromete tronco, extremidades y cara17 de forma bilateral y simétrica. El 15% de los pacientes con lesiones generalizadas presentan compromiso facial18. Las formas localizadas en la cara son extremadamente infrecuentes, suele afectar a mujeres de edad media. Estas lesiones asintomáticas, son de menor tamaño que las previamente descriptas y comprometen: dorso de la nariz y la región malar19.
Se han comunicado algunos casos de asociación con un carcinoma espinocelular, enfermedad de Bowen y carcinoma basocelular.

3- Poroqueratosis actínica superficial diseminada (PASD): descrita por Chernosky y Freeman en el año 1966, es la forma clínica más frecuente. Se la denominó así por la extensión de las lesiones y la aparición de las mismas en áreas expuestas al sol.
Es una genodermatosis, de herencia autosómica dominante, de penetrancia variable20. Se ha identificado un locus genético implicado en la expresión fenotípica de la PASD, en el cromosoma 12q24.1-24-2 1,15. Recientemente se ha identificado un nuevo locus llamado PASD2, que mapea el cromosoma 15q25.1-26-1 en tres generaciones de familias chinas afectadas2, sugiriendo de esta manera, que se trata de un trastorno genéticamente heterogéneo.
De inicio en la tercera y cuarta décadas de la vida, afecta con escaso predominio al sexo femenino. Estudios realizados a familias completas a partir del caso problema, demuestran que no hay diferencia entre ambos sexos, quizá la mayor cantidad de consultas de mujeres, se debe a motivos estéticos.
Afecta con mayor frecuencia a personas con fototipos I-II y origen generalmente mediterráneo.
Las fase evolutiva temprana, está representada por pápulas pequeñas que miden entre 1-3 mm de diámetro, anulares con centro atrófico, deprimido, lampiño, anhidrótico, hipo o hiperpigmentado. Rodeado por un borde queratósico, ligeramente sobreelevado, que genera un resalto al tacto, cubierta por coloración piel normal, eritemato-parduzcas. A través del tiempo, estas lesiones crecen de forma centrifíuga irregular y se agminan, dando configuraciones circinadas muy numerosas. En sujetos con fototipos altos (III-IV) las lesiones son escasas, debido al efecto protector que ejerce la melanina contra los rayos UV. Compromete sitios fotoexpuestos de forma bilateral, siendo más numerosas en superficies extensoras de piernas y brazos. Característicamente respetan cuero cabelludo, cara, axilas, ingles y mucosas (Fig 2).


Fig 2: paciente 73 años con diagnóstico de PASD.

Se ha descrito la coexistencia de poroqueratosis lineal, punctata, palmo-plantar diseminada y de Mibelli con la poroqueratosis actínica superficial diseminada21.
La evolución de la enfermedad es lenta pero progresiva. Se han descrito diferentes estímulos, tales como la RUV que provocan empeoramiento de la enfermedad y persistencia de las lesiones.
Las exacerbaciones fueron descritas luego de exposiciones al sol prolongadas especialmente en época estival, la radiación ultravioleta natural o artificial como las camas solares, fototerapia terapéutica UVA o asociada a fármacos: PUVA, Electron beam, radioterapia. Los estudios in vitro solo pudieron demostrar hipersensibilidad de los fibroblastos a la radiación X, pero no a la UV2,21.
La inmunosupresión, en pacientes oncológicos, trasplantados, HIV positivos, etc actúa como factor desencadenante, jugando un importante papel en el desarrollo de lesiones de poroqueratosis. La atención pesa sobre la función de la inmunovigilancia que realizan las células de Langerhans, que se alteran ante la exposición a RUV y en inmunosuprimidos. Estos factores asociados a la predisposición genética, favorecería el desarrollo de clones de queratinocitos anormales22 y el consiguiente desarrollo de la enfermedad.
Los psoralenos, la furosemida y otras drogas que causan fotosensibilidad o inmunosupresión, han sido involucradas en la aparición o exacerbación de esta forma de poroqueratosis.
La asociación de PASD a neoplasias internas, fue descrita en aproximadamente siete casos publicados en la literatura. Las lesiones son de aparición sincrónica o inmediatamente posteriores al diagnóstico de la neoplasia. Fueron implicadas las siguientes neoplasias: carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, adenocarcinoma de ovario, adenocarcinoma de esófago, cáncer de colon.
La sobreexpresión del p53 está vinculada a  la patogénesis de numerosas neoplasias de órgano sólido. También, fue observada en queratinocitos adyacentes a la lamela cornoide, provocando apoptosis temprana y diferenciación celular anormal. Estos hallazgos sugieren que el p53 se encuentra involucrado en la génesis de PASD paraneoplásica24,25,26.
Las anormalidades inmunológicas y las alteraciones citotóxicas inducidas por el tumor, afectarían la biología del queratinocito y lo que conduce al desarrollo y proliferación de clones de queratinocitos mutados, dando lugar a lesiones de poroqueratosis en una persona genéticamente predispuesta26.
La asociación temporal entre las lesiones de PASD y el desarrollo del tumor, sumado al rol del p53 en la oncogénesis y en los queratinocitos de las lesiones de poroqueratosis, en ausencia de factores "gatilladores", sugieren  que calificaría para una dermatosis paraneoplásica.

4- Poroqueratosis palmo plantar diseminada:  forma menos frecuente de poroqueratosis, fue descrita en 1971 por Guss y col.
La enfermedad por lo general se instala en la adolescencia o juventud, entre los 15 y 25 años, aunque hay casos reportados de inicio tardío. Afecta a ambos sexos por igual, aunque tiene un ligero predominio sobre el sexo masculino.
De herencia autosómica dominante, aunque hay casos esporádicos, que resultan de mutaciones genéticas espontáneas.  Fue identificado un locus en la región 6,9 cM del cromosoma 12q24.1-24.2, en cinco generaciones afectadas de una familia china27. Se describe que hay una superposición entre la región de los loci de esta entidad y de la PASD, lo que podría explicar similitudes morfológicas de estas dos variantes de poroqueratosis. El defecto genético resulta en un desarrollo de clones anormales de los queratinocitos, que proliferan de forma espontánea en respuesta a estímulos como la inmunosupresión, radiación ultravioleta, rayos X, etc.
Es de inicio palmo plantar, las lesiones se generalizan gradualmente, luego de meses a años, extendiéndose a tronco y extremidades. Hay casos descritos en los que las lesiones comprometen inicialmente tronco y extremidades, con posterior extensión hacia palmas y plantas28. Se presenta con pápulas de 1-3 mm de diámetro, redondeadas, de coloración blanco-grisáceas o parduzcas, cuyo centro presenta una depresión central, delimitadas por un borde queratósico de 1 mm de altura, el que ocasionalmente presenta un surco central. Las lesiones acrales suelen ser mas queratósicas, con el borde más pronunciado en comparación a las de extremidades y tronco. Estas últimas suelen ser muy numerosas y generalizadas, con compromiso bilateral y simétrico, clínicamente similares a las de la poroqueratosis actínica superficial diseminada. Suelen tener crecimiento centrífugo y pueden llegar hasta 1 cm de diámetro. Puede haber compromiso de mucosas, donde se observan lesiones en forma de anillos opalescentes y bordes hiperhémicos28. El curso clínico es persistente y progresivo a lo largo de la vida.
Las lesiones pueden ser asintomáticas, aunque con frecuencia son pruriginosas29 y en ocasiones disestésicas1.
Al igual que otras formas de poroqueratosis, la inmunosupresión y la radiación ultravioleta pueden desencadenar la enfermedad, en una persona genéticamente dispuesta.
En el 10% de los casos las lesiones pueden evolucionar a una neoplasia cutánea maligna, carcinoma espinocelular superficial, por lo general.

5- Poroqueratosis punteada: mencionada por primera vez por Brown 30, en 1971 bajo el nombre de queratodermia punteada. En 1972 Herman  encuentra la laminilla cornoide en la histología y Toub y Steinberg le dan la denominación definitiva a la entidad.
Afecta un amplio rango etario, personas entre 12 y 75 años, aunque suele comenzar en la adolescencia. Sin predilección racial, compromete con mayor frecuencia a mujeres.
De etiología aún incierta, de origen hereditario o idiopático, muchos autores siguen clasificando a esta entidad en el capítulo de las queratodermias palmo-plantares.
Un estudio reciente demostró la presencia de queratina 6 y 16, marcadoras de la existencia de un proceso hiperproliferativo31.
Clínicamente presenta pápulas queratósicas firmes, de color piel normal o parduzcas, de 0,2 a 1 cm de diámetro, firmes al tacto. Las lesiones remedan a las púas de una caja de música32. Se pueden observar múltiples hoyuelos, con tapones queratósicos diminutos, con borde sobreelevado. Estas lesiones comprometen palmas y plantas, cara lateral de dedos de manos y pies, pueden dibujar figuras lineales o confluir en placas. Son asintomáticas y no generan incapacidad.
La poroqueratosis punteada debe diferenciarse de la queratodermia punteada con estudio histopatológico, ya que, son clínicamente indistinguibles y esta última suele asociarse a neoplasias internas como: la leucemia linfoide crónica, carcinoma bronquial, carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma de ovario. También se ha asociado a la queratodermia punteada, con poliquistosis renal de herencia autosómica dominante y a hiperlipoproteinemia tipo IV.
Otros diagnósticos diferenciales a tener en cuenta deben ser: queratosis arsenicales, enfermedad de Darier, queratolisis punctata, liquen nitidus plamo-plantar, síndrome de Gorlin, entre otros.

6- Poroqueratosis lineal: Rahbari la observa en 1974; es una variante infrecuente de poroqueratosis, su frecuencia se estima entre el 3,5% y el 17,4% del total de casos de poroqueratosis33. Suele comenzar en el nacimiento, infancia o de forma brusca en la adultez.
De herencia autosómica dominante, incluso fue observado en gemelos monocigóticos. Se plantea que puede existir una alteración de los genes 12, 15 ó 18, hecho que tiene en común con las PASD27,34. Aunque puede aparecer en adultos sin antecedentes familiares, casos en los que es importante descartar causas de inmunosupresion35.
Algunos autores manifiestan que es la variante unilateral de la poroqueratosis de Mibelli. Es común la coexistencia de poroqueratosis lineal con otras variantes de poroqueratosis, hecho que indica que un mismo gen o genes íntimamente relacionados, podrían ser los responsables de la aparición de diferentes variantes fenotípicas, mediante el fenómeno de recombinación somática y pérdida de la heterocigosidad alélica36.
Clínicamente se caracteriza por lesiones anulares de 0,5 a 1 cm de diámetro, con un borde queratósico de 1 mm de alto, variables en número. En la infancia suelen comenzar en forma de pequeñas pápulas eritemato-parduzcas, que crecen en forma centrífuga y se agminan formando grandes placas, más evidentes con el paso del tiempo. El centro de las lesiones suele ser atrófico, deprimido, anhidrótico y sin pelo34,35.
Generalmente compromete extremidades inferiores en niños y adolescentes, siguiendo una distribución las líneas de Blaschko37, estrictamente unilateral, en ocasiones puede involucrar hasta el hemicuerpo completo.
Hay un caso publicado con alteración ungueal, que presentaba onicodistrofia, estrías longitudinales y placa ungueal deprimida38.
La aparición de algunos casos con afección cutánea diseminada, ha llevado a ciertos autores a describir una forma clínica localizada y otra generalizada39.
El riesgo de malignización de las lesiones es elevado, aproximadamente del 20%. La pérdida de la heterocigosidad fue propuesta como un mecanismo genético y puede explicar el alto riesgo de degeneración maligna, mayor que las otras formas de poroqueratosis35. Las lesiones que tienen largo tiempo de evolución, coalescentes, en extremidades serían las que tendrían mayor riesgo de transformación neoplásica40.
Debido a su configuración lineal y única, es importante tener en cuenta los siguientes diagnósticos diferenciales: nevo epidérmico verrucoso lineal y nevo epidérmico verrucoso lineal inflamatorio, liquen estriado, liquen plano, elastosis perforante serpiginosa, enfermedad de Darier lineal, nevo "unius lateris", verrugas planas, verrugas vulgares en mosaico en planta de pie2,11,34,35.

VARIANTES POCO FRECUENTES DE POROQUERATOSIS

A. Poroqueratosis mínima de Freund: Descrita en 1934 por Freund y col11,41, suele comenzar en la adolescencia, como lesiones puntiformes tamaño cabeza de alfiler, que forman figuras lineales o zosteriformes de borde hiperqueratósico, sobreelevado e irregulares. Suelen ser autorresolutivas41.
B. Poroqueratosis reticulada: fueron Herfman y Poulos quienes describieron esta entidad por primera vez, en el año 198542.
Clínicamente se pueden observar pápulas redondeadas con borde queratósico sobreelevado, que forman una malla reticulada y queratósica,  que comprometen de manera característica muslos, ingles y genitales42.
En 1995 Lucker y col acuñaron el término "poroqueratosis psicotrópica", como una variante de la anterior, pero con compromiso de glúteos e intensamente pruriginosa 43.
C. Poroqueratosis minuta digitada: Aloi y col en 1987: clínicamente se presenta como proyecciones córneas filiformes múltiples y asintomáticas, con un borde de 2-3 mm de altura, cuando superan esta altura tienden a quebrarse11. Suelen ser asintomáticas y de resolución espontánea. Las lesiones se localizan con mayor frecuencia en pecho, hombros y brazos.
D. Poroqueratosis eruptiva papulosa y pruriginosa:  Kanzaki, Kobyashi y Ogawa fueron quienes la describieron por primera vez en 199244. Es una forma de poroqueratosis eruptiva y diseminada, acompañada de pápulas eritematosas e intensamente pruriginosas, que desaparecen espontáneamente luego de varios meses, dejando lesiones hiperpigmentadas de aspecto anular11,44.
E. Poroqueratosis solar facial: el primer caso descrito en la literatura fue el de un paciente de sexo masculino, de 18 años de edad, en 1979, por Nabai y Mehregan45. Sin embargo, fueron Sharquie y Al Baghdady quienes incluyeron a esta entidad como una variante de poroqueratosis19.

Compromete con mayor frecuencia a mujeres, en una proporción 4:1, entre la segunda o tercera décadas de la vida. Al examen físico se observan pápulas de superficie verrugosa, de 0,1 a 1 cm, rodeadas por un collar hiperqueratósico. Compromete, habitualmente, dorso de nariz, región malar e interciliar. Es característico el empeoramiento de las lesiones ante la exposición solar19.
Se debe destacar la importancia de realizar diagnóstico diferencial con lupus eritematoso discoide, ya que, compromete a mujeres del mismo rango etario. También con queratosis actínicas, verrugas planas y poroqueratosis de Mibelli con compromiso facial.
F. Poroqueratosis post-trasplante e inmunosupresión: en 1974 Mac Millan y Roberts observaron la aparición de poroqueratosis en trasplantados renales11.
La poroqueratosis secundaria al trasplante de órganos representa el tipo más frecuente inducido por inmunosupresión, se ha asociado principalmente al riñón, como mencionamos previamente, aunque también hay casos asociados a trasplante de médula ósea4, pulmón, hígado y corazón.
La inmunosupresión, secundaria a fármacos como citostáticos o por HIV-SIDA también pueden desarrollar lesiones de poroqueratosis. En 1994 Kanitakis y col46, describieron un caso de PASD en un paciente HIV estadio SIDA, cuyas lesiones se exacerbaban ante la exposición solar y las oscilaciones en la inmunidad del enfermo.
Las formas clínicas más prevalentes son las poroqueratosis superficial diseminada y la poroqueratosis actínica superficial diseminada. Así como también, se pueden observar exacerbaciones clínicas en la forma clásica de Mibelli. El curso de las lesiones suele ser lentamente progresivo. Estas suelen mejorar cuando se resuelve la inmunosupresión.

ASOCIACIÓN A NEOPLASIAS CUTÁNEAS

La evolución de lesiones de poroqueratosis a neoplasias cutáneas, tipo carcinoma espinocelular (CEC), enfermedad de Bowen y carcinoma basocelular (CBC), fue reportada en casi todos los tipos de poroqueratosis.
La degeneración maligna fue observada en el 10% de las poroqueratosis.
La mayoría de las células que constituyen los tejidos humanos están conformados por células diploides, con una cantidad fija de cromosomas y una cantidad constante de ADN. Un número elevado de cromosomas y por ello, un aumento de la cantidad de ADN, suelen estar presentes especialmente en condiciones de pre-malignidad o malignidad, como resultado de las irregularidades en las mitosis. La determinación de la presencia de ADN poliploide es, usualmente, un marcador muy sensible y confiable para determinar las condiciones de malignidad y pre-malignidad47-48. Se ha demostrado y es concluyente, que el ADN poliploide y anormal que se observa en las células de la epidermis de lesiones de poroqueratosis, es precursor para el desarrollo de tumores malignos de piel48.
A pesar que la patogenia de la poroqueratosis como una condición de pre-malignidad no ha sido bien dilucidada,  se plantea que existe un clon de queratinocitos anormales a nivel de la epidermis. Estos últimos en condiciones de inestabilidad cromosómica, disminución de la inmunovigilancia y sobreexpresión del p53, provocaría el desarrollo de neoplasias cutáneas no melanoma.
Tanto la exposición a la luz solar como la inmunosupresión, alteran la expresión de los antígenos HLA-DR en la superficie de las células de Langerhans, esto causaría una falla en la inmunovigilancia con la consiguiente proliferación de queratinocitos anormales49,50.
En queratinocitos cercanos a la laminilla cornoide de lesiones de poroqueratosis, se comprobó la presencia del anti-oncogen p53, proteína que actúa supervisando el ciclo celular y enviando a la apoptosis a las células alteradas51.
Además se ha logrado demostrar la inestabilidad cromosómica, en cultivos de fibroblastos de pacientes con poroqueratosis, sugiriendo de esta manera que son los que inducen el desarrollo de células malignas.
En sumatoria a lo descrito previamente, diversos factores influyen en el proceso de carcinogénesis: radiación ultravioleta natural o artificial, rayos X, inmunosupresión, carcinógenos ambientales y presencia de ADN poliploide en las lesiones poroqueratóticas. No obstante los estudios in vitro, solo pudieron demostrar hipersensibilidad de los fibroblastos a la radiación X pero no a la UV22.
En un estudio realizado sobre 281 individuos con poroqueratosis desde 1964 a 1994, la mayor incidencia de cáncer de piel fue en pacientes con poroqueratosis lineal (19%), seguido de poroqueratosis plamo-plantar diseminada (9,5%), poroqueratosis clásica de Mibelli (7,6%), poroqueratosis actínica superficial diseminada (3,4%) y poroqueratosis punctata sin casos pesquisado52.  Esta diferencia en las incidencias se debería a múltiples factores, como el desarrollo de la enfermedad a edades tempranas, lesiones extendidas y predisposición genética relacionada con la heterocigosidad53. Por otro lado, se sabe que en individuos inmunosuprimidos debido a trasplante de órganos, la prevalencia de cáncer de piel es mucho más elevada que en la población general50.
En conclusión  la poroqueratosis es una condición a la que puede asociarse una neoplasia maligna, como todas las que como regla general cursan con atrofia, el riesgo es de un  7,5% aproximadamente52.

DIAGNÓSTICO

La confirmación de la sospecha clínica se realiza con la histopatología, siempre destacando que un exhaustivo examen físico y conocimiento de la semiología, nos pueden acercar mucho al diagnóstico.
En primer lugar, la administración tópica de iodopovidona sobre una lesión sospechosa, permite distinguir los bordes de la lesión correspondientes a la columela debido a su coloración más intensa, facilitando el diagnóstico en casos poco evidentes9.
Thomas y col describieron un rápido método no invasivo, para identificar el borde queratótico de la lesión, compatible histológicamente con la laminilla cornoide, utilizando violeta de genciana54.
La dermatoscopía mejora la visualización del borde hiperqueratósico y permite diferenciarlo de lesiones clínicamente similares como: queratosis actínica, enfermedad de Bowen, etc. Por otro lado, un grupo de dermatólogos italianos describen la dermatoscopía de las lesiones amarronadas hacia la periferia de la misma, con un área central de aspecto cicatrizal con escasas estructuras globulares de color rojo56.
Delfino, utiliza un microscopio estereoscópico para observar algunas de las lesiones diez veces magnificadas y lo compara con observación de un cráter volcánico desde la altura57.
No son necesarios exámenes de laboratorio, ya que suelen ser normales. Puede realizarse una búsqueda de alguna causa de inmunosupresión (HIV, neoplasias hematológicas y sólidas, insuficiencia renal o hepática), especialmente en la exacerbación repentina o aparición de lesiones en un individuo previamente sano, con lesiones compatibles con poroqueratosis de Mibelli o PASD.
Todas las formas clínicas de poroqueratosis poseen una caracteristica común que les otorga el sello: la laminilla cornoide, la que representa el substrato histopatológico del borde queratósico de las lesiones.
Es esencial que la toma de biopsia sea del borde hiperqueratósico de la lesión periférico, sobreelevado para demostrar la lamela cornoide en la anatomía patológica.
La misma consiste en una columna compacta de células paraqueratósicas firmemente adheridas, en forma de discos, dentro de una invaginación epidérmica repleta de queratina. La columna de células paraqueratósicas proviene de las células de la epidermis interfolicular, aunque también puede involucrar el ostium de los folículos pilosos y acrosiringios. Las células del estrato espinoso dentro de la columna paraqueratótica, aparecen con aspecto homogéneo y núcleos picnóticos basofilicos. La laminilla cornoide asienta sobre una hendidura epidérmica, que se extiende a través de todo el espesor del estrato córneo ortoqueratótico circundante52 (Fig 3).


Fig 3: histología caracteristica.

La lamela cornoide se tiñe de color rojo intenso con el tricrómico de Masson y el ácido periódico Schift.
Debajo de la columna de la laminilla cornoide, se observan queratinocitos vacuolados con núcleos picnóticos, aislados o agrupados, células disqueratósicas y ausencia de capa granulosa52, a diferencia del sector en donde se encuentra la invaginación epidérmica, que tiene una capa granulosa bien diferenciada. 
La dermis papilar por debajo de la lamela cornoide, contiene moderado infiltrado inflamatorio linfocitario y capilares dilatados.
En el centro de la lesión la epidermis por lo general es atrófica y se observa licuefacción de la capa basal, con cuerpos coloides y aplanamiento de las crestas interpapilares y dermis subyacente edematosa1.
En la poroqueratosis superficial diseminada, poroqueratosis actínica superficial diseminada y poroqueratosis palmo-plantar diseminada, la laminilla cornoide suele ser sutil, escasamente desarrollada en comparación con la poroqueratosis de Mibelli, donde es muy prominente y de la forma lineal y reticulada donde se pueden ver laminillas cornoides múltiples 42.
En la forma punteada la lamela cornoide se instala sobre amplios sectores de acantosis31,32.
En la poroqueratosis eruptiva papulosa y pruriginosa de Kanzaki y col, existe una marcada infiltración eosinofílica y linfocitaria perivascular11,44.
En algunos casos de PASD se describe la presencia de acúmulos de sustancia amiloide, proveniente de los queratinocitos y sectores con alteración de las fibras elásticas en el sector central compatible con elastosis solar.
La microscopía electrónica revela degeneración lítica de queratinocitos en la base de la misma, con desarreglo de las células que son de forma irregular y diferentes tamaños. Los núcleos de las células son picnóticos y su citoplasma contiene numerosas vacuolas, autofagosomas y detritus de organelas degenerados. Existe además, una pérdida de los desmosomas con agregación de los tonofilamentos45.
Histopatológicamente, debe realizarse diagnóstico diferencial con ciertas enfermedades que imitan una laminilla cornoide, fenómeno que se denomina lamelacion cornoide. Este hallazgo puede verse en patologías cutáneas como: queratosis actínicas, cicatrices, queratosis seborreicas, enfermedad de Bowen, carcinoma espinocelular, carcinoma basocelular y quistes de millium. Cabe destacar que cada una de las dermatosis mencionadas previamente, tienen hallazgos distintivos que permiten realizar el diagnóstico diferencial con la poroqueratosis.

TRATAMIENTO

El tratamiento estará en función de cada paciente, localización anatómica  tamaño de las lesiones, consideraciones funcionales estéticas y riesgo de transformación maligna.
Son numerosos las terapéuticas  sugeridas para la poroqueratosis, pero la mayoría son decepcionantes.
Los emolientes y la protección solar con filtros solares y ropa adecuada acompañados de una adecuada fotoeducación, son la base de cualquier tratamiento.
Se pueden utilizar tratamientos tópicos, sistémicos, quirúrgicos y otros como la terapia fotodinámica.

Tópicos:

I) 5-Fluorouracilo: ha demostrado remisión de la lesiones en todos los tipos de poroqueratosis58. Se debe utilizar diariamente, hasta que genere reacción inflamatoria. Debido a la irritación que produce, no se lo puede utilizar sobre zonas extensas. Se ha descrito su asociación con tretinoína, tazarotene o ácido salicílico tópicos y terapia fotodinámica59.
II) Análogos de la vitamina D: el calcipotriol y el tacalcitol han demostrado buenos resultados, luego de tres a seis meses de tratamiento, especialmente en pacientes con poroqueratosis actínica superficial diseminada60-61. Su efecto radicaría en la corrección transitoria de la proliferación celular y la queratinización. La combinación de calcipotriol e isotretinoína en gel en ciertos pacientes, produce rápido alivio de los sintomas 62.
III) Corticoides: los glucocorticoides en crema o intralesionales tienen únicamente efecto anti-inflamatorio aliviando el prurito63.
IV) Diclofenac: es un antiinflamatorio no esteroideo con inhibición no específica sobre la ciclooxigenasa (COX-2). Se propone que inhibe el metabolismo del ácido araquidónico y consecuentemente, reduce los metabolitos con efectos sobre la carcinogénesis64. La sobre-expresión de COX-2 fue observada en tumores cutáneos no melanoma y en el 20% de las poroqueratosis. Vlachou y col realizaron un estudio durante seis meses en ocho pacientes con PASD, colocando diclofenac al 3% en gel dos veces por día. En el mismo se observó que uno sólo de los pacientes, mostraba mejoría clínica de las lesiones sin resolución completa del cuadro. Es por ello, que el estudio previamente mencionado, concluye que el diclofenac al 3% en gel no es efectivo para tratar la PASD. A pesar de esto, se considera actualmente una opción terapeútica más, dentro de la larga lista de tratamientos para la poroqueratosis.
V) Imiquimod 5%: es particularmente útil en dermatosis donde el sistema inmune juega un papel importante. Si bien no existe vasta experienca a nivel mundial en el tratamiento con imiquimod, algunos autores como Marini65 plantean que al corregir los factores patogénicos involucrados en el desarrollo de las poroqueratosis, se acercaría  a una solución más lógica y duradera de esta entidad.
VI) Retinoides: como la tretinoína,  funcionan como queratolíticos, que no curan las lesiones sino que únicamente producen mejoría cosmética. Como se mencionó anteriormente, se han descrito buenos resultados asociándolos con 5-fluorouracilo, con gran efecto terapéutico.
VII)
Otros queratolíticos: ácido salicílico, lactato de amonio. Producen mejoría cosmética y ligero alivio de los sintomas, sin curación.

Los tratamientos locales mejoran la textura de la piel afectada y en ocasiones el prurito, recurriendo luego de discontinuar el uso, como es de esperar en una genodermatosis.

Sistémicos:

    I) Retinoides orales: isotretinoína, etretinato y acitretin. Su efecto se basa en la corrección de las alteraciones de la queratinización, con la consiguiente desaparición de las lesiones de poroqueratosis, pero no del gen mutado. Se indica en pacientes inmunocomprometidos, quienes tienen mayor riesgo de degeneración maligna de las lesiones 66,67, pacientes con lesiones muy extendidas o con antecedente de degeneración maligna. Se sugiere su uso como medida profiláctica en pacientes con antecedente de más de cinco neoplasias cutáneas68. La isotretinoína oral en dosis de 20 mg/día sóla o en combinación con 5-fluorouracilo, es muy efectiva en pacientes con poroqueratosis actínica superficial diseminada y poroqueratosis palmo-plantar diseminada, pero provoca erosiones y quemaduras. El etretinato daba muy buenos resultados antes de ser retirado del mercado estadounidense62. El acitretin es un retinoide monoaromático de segunda generación, que es el metabolito activo del etretinato y tiene resultados similares a éste.
    II) Sirolimus: indicado en pacientes inmunosuprimidos, poroqueratosis y antecedentes  de cáncer de piel.

Quirúrgicos:

    I) Criocirugía: útil en PASD y poroqueratosis palmo-plantar diseminada. No es útil en las formas de poroqueratosis que presentan lamela cornoide prominente 69.
    II) Electrocoagulación y curetaje: asociados o no a dermoabrasión. En lesiones pequeñas y en las que la criocirugía es poco efectiva.
    III) LASER CO2, Dye-LASER, Nd-YAG, Q-switched ruby 70,71,72: en pacientes con lesiones recalcitrantes que no responden a otros tratamientos. Dan muy buenos resultados, aunque presentan rápida recaída.
    IV) Terapia fotodinámica (TFD): es un tratamiento relativamente novedoso, utilizado para tratar algunos tipos de cáncer de piel, queratosis actínicas y acné 73. Hay publicaciones donde el uso de la TFD, está recomendado para el tratamiento de algunas formas de poroqueratosis como la de Mibelli 73 o la PASD, pero con posteriores recaídas. Otros mencionan resultados poco satisfactorios, por lo que no recomiendan su empleo 74.

CONCLUSIÓN

La poroqueratosis es una genodermatosis que abarca un grupo de entidades clínicas con alteración de la queratinización.
La etiología se desconoce en la mayor parte de las variantes clínicas.
El diagnóstico definitivo se arriba a través de la histopatología, que es característica y permite poner el sello al diagnóstico.
No existe tratamiento específico, sin embargo, hay distintas terapéuticas que permiten mejorar la calidad de vida del paciente.
Son necesarios más estudios, para lograr encontrar un tratamiento que permita resolución completa de la enfermedad.

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