CASOS CLÍNICOS Y REVISIÓN

Linfangiosarcoma en un varón con linfedema crónico

Lymphangiosarcoma in a male with chronic lymphedema

 

RE Achenbach *, EH  Pittaro  **, RG Schroh ***,  M Carassai  **** y  GF Sánchez ****

*Jefe de Unidad Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. "Ignacio Pirovano".
** Médico de Planta.  Unidad Dermatología.  Hospital General de Agudos Dr. "Ignacio Pirovano".
*** Médico Patólogo. División Dermatología. Hospital General de Agudos Dr. "José María Ramos Mejía".
**** Médicas Patólogas. Servicio de Patología.  Hospital General de Agudos Dr. "Ignacio Pirovano".

Hospital General de Agudos Dr. "Ignacio Pirovano". Av. Monroe 3550 (1430) Ciudad Autónoma de Buenos Aires. Argentina.

E-mail: rachenbach@hotmail.com 
Tel:  011 4542-1223

Los autores no presentan conflicto de interés.

Recibido: 20.12.2013
Aceptado para su publicación: 28.02.2014

 

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RESUMEN

Comunicamos un caso de un paciente de sexo masculino de 54 años de edad, con un linfangiosarcoma símil síndrome de Stewart-Treves post-linfedema crónico, secundario a un traumatismo. El enfermo rechazó la amputación por lo que fue irradiado y luego recibió quimioterapia, interferón y talidomida; no obstante ello, fallece debido a metástasis pulmonares a los cuatro años de efectuado el diagnóstico.
Se efectúa una revisión de los angiosarcomas en general, del linfangiosarcoma, como asimismo una nota conceptual sobre los llamados hemangioendoteliomas.

PALABRAS CLAVE: Linfangiosarcoma; Linfedema crónico; Angiosarcoma cutáneo.

SUMMARY

A 54 years-old man with a lymphangiosarcoma, associated to a post traumatic chronic lymphedema Stewart-Treves like, was reported. The patient refused the amputation of the superior left arm so radiation therapy was done. Despite the adjuvant chemotherapy and subcutaneous interferon, together with thalidomide the patient death four years after the diagnosis due to disseminated lung metastasis. A brief review of the cutaneous angiosarcoma and a conceptual nosological position of the so called hemangioendotheliomas, were made.

KEY WORDS: Lymphangiosarcoma; Traumatic chronic lymphedema; Cutaneous angiosarcoma.

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INTRODUCCIÓN

El linfangiosarcoma desarrollado sobre un linfedema crónico, no asociado a mastectomía radical ni irradiación es infrecuente en extremo. El término hoy día sigue discutiéndose a pesar que con los marcadores recientes para el endotelio linfático, el término linfangiosarcoma parece haber resucitado en el léxico del patólogo y se reconoce, que muchos angiosarcomas poseen diferenciación linfática predominante.

Caso Clínico:

Varón de 54 años, oriundo de Misiones, donde vivió hasta la consulta en nuestro servicio luego de múltiples entrevistas en su provincia; tabaquista, de oficio hachero. Consulta en 2007 por una lesión ulcerada en cara interna del antebrazo izquierdo de 2 x 2 cm; esta ulceración se acompañaba de lesiones nodulares múltiples, siguiendo los trayectos vasculares en el eje mayor del miembro, algunos elementos semejaban ampollas y al punzarlos, manaba abundante líquido claro compatible con linfa; los nódulos relativamente mal delimitados, llegaban hasta la axila, donde se palparon adenopatías patológicas, duro-elásticas. La mano mostraba un linfedema con los dedos edematosos que le dificultaban el trabajo. Refirió un traumatismo previo con un leño, aunque los familiares refieren que la "hinchazón" era de unos años antes y luego del trauma el proceso se aceleró, tanto el paciente como los parientes refieren que el linfedema no era ni de nacimiento ni de la juventud-niñez. Se pensó en un primer momento en una esporotricosis, dada la disposición linear, el traumatismo previo y la indiscutible afectación linfática (Figs 1 a 6).  La radiografía de tórax (2007) fue normal, la PPD de 4 mm, los análisis de rutina solo mostraron una eritrosedimentación acelerada. Efectuadas varias biopsias tanto por "losange" como por sacabocado, los hallazgos fueron similares en todas y mostraron: proliferación de estructuras vasculares, que en áreas "disecan" las fibras colágenas; las células endoteliales poseían un aspecto epitelioide con núcleos vesiculosos y citoplasma eosinofílico o pálido, de contornos mal definidos y difusos. En otros sectores las estructuras vasculares están tapizadas por células endoteliales prominentes, con núcleos hipercromáticos, algunas con un núcleo "mellado, pocos hematíes en la luz vascular; en otros campos se observan agregados de linfocitos y proyecciones celulares en la luz vascular, escasas mitosis atípicas. Las estructuras vasculares anómalas llegan hasta el tejido sub-cutáneo. Las tinciones para A1-AE3 y HMB45 fueron negativas y las de vimentina, CD34, AML (en paredes vasculares) positivas, Ki 67: 10%. Si bien en algunos sectores las características citológicas semejaban a un hemangioendotelioma retiforme, kaposiforme o aún un Dabska, tomado el conjunto de hallazgos clínicos y las estructuras vasculares profundas que separaban el colágeno, nos condujeron al diagnóstico de linfangiosarcoma similar al síndrome de Stewart-Treves (Figs 7 a 19). El paciente rechazó la amputación o cirugías rutilantes, por lo que iniciamos tratamiento radiante y subsecuentemente quimioterapia, interferón y talidomida con mejorías transitorias del linfedema aunque con rápidas recurrencias locales, sin resolución nunca de las metástasis ganglionares axilares. Aparecen nuevas áreas de ulceración que progresan lentamente, linforrea intensa, amputación espontánea del dedo mayor en 2011, falleciendo por metástasis pulmonares en ese año.

Fig 1: lesiones nodulares, algunas con aspecto pseudo ampollar, linfedema y linforrea.

Fig 2: nódulos tumorales "arrosariados", linforrea.

Fig 3: intra-radioterapia, ulceraciones.

Fig 4: 2010, post-rayos e intra quimioterapia.

Fig 5: antes de la amputación espontánea del anular.

Fig 6: necrosis con amputación.

Figs 7 y 8: H&E, 40X y 100X: estructuras vasculares neoplásicas, separación del colágeno.

Fig 9: H&E, 400X: acúmulos de linfocitos.

Figs 10, 11 y 12: H&E, 40 y 100X: vasos con endotelio prominente y proyecciones papilares.

Figs 13, 14 y 15: H&E: endotelio prominente, hipercromasia, pleomorfismo.

Figs 16, 17, 18 y 19: inmuno-marcación, CD31+, Vimentina+ y AML+ en paredes vasculares.

DISCUSIÓN

En 1916, Lowestein describió un angiosarcoma en el brazo de un paciente con linfedema crónico, secundario a un traumatismo (similar a nuestro paciente). En 1948, Fred W. Stewart y Norman Treves, Profesor y Profesor Asociado de Patología y Cirugía del Cornell University Medical Collage -  New York - comunican seis casos de angiosarcoma originados sobre linfedema post mastectomía radical, siendo éste un segundo cáncer que padece el paciente; ya en esa época refieren que podía ser difícil de diferenciar de una recurrencia local del cáncer de mama ^1,2. El ahora denominado síndrome de Stewart-Treves (ST) posee una incidencia del 0.07 a 0.4%, de los pacientes que sobreviven cinco años a una mastectomía radical, con un pico de incidencia de entre los 65 a 70 años de edad. Hoy día es aún más infrecuente debido a la cirugía mamaria conservadora y la menor irradiación sobre las axilas, el linfedema crónico se ha reducido del 40 al 4% en el tratamiento actual del cáncer de mama ².
El angiosarcoma constituye un 2% de todos los sarcomas de tejidos blandos y el 1% de las neoplasias malignas, es infrecuente y agresivo, junto al melanoma y al carcinoma de células de Merkel constituye uno de los tres tumores que lleva frecuentemente a la muerte al paciente dermatológico. Topográficamente se localizan por orden de frecuencia en: cabeza-cuello de la piel de personas añosas (27%), mama (19%), extremidades (15%), tronco (9%), hígado (6%), corazón (4%), bazo (2%) y otros (11%).
Puede clasificarse también en: cutáneo, asociado a linfedema crónico, post radiación, primario de la mama, de partes blandas y de órganos internos. Raramente surge asociado a lesiones vasculares benignas previas y se lo ha comunicado en síndromes familiares como el de Mafucci, Klippel-Trenaunay y la neurofibromatosis tipo 1. Puede ser inducido por agentes químicos como el cloruro de vinilo, torio, arsénico y esteroides anabólicos, como asimismo por fallas en la reparación de genes del ADN (BRCA1 y 2) ^3,4,5,6.
El tiempo que suele tardarse en efectuar el diagnóstico es de unos cinco meses, tomados en conjunto todas las variedades de angiosarcoma, la sobrevida global a cinco años es de 35%. Serían factores de mala evolución la edad avanzada, el hallar metástasis al momento del diagnóstico, los que surgen de órganos internos y los asociados a radiación previa.
Actualmente y siempre correlacionando con la clínica y la hematoxilina-eosina, existen inmunomarcaciones que ayudan a diferenciarlos de lesiones benignas como los anticuerpos: Wilms-I (angiosarcomas), Claudina 5: positiva en angiosarcomas y sarcoma sinovial y negativa en el melanoma, C-Myc: positiva en linfosarcomas sobre linfedema crónico o post radiación. Por otro lado, nuevos marcadores de vasos linfáticos han resucitado el término linfangiosarcoma, hasta hace poco casi olvidado. En una serie de 49 angiosarcomas se demostró que los Ac D2-40, Prox I, VEGFR-3 y LYVEI son más que aceptables para marcar linfáticos, especialmente en áreas donde predominan endotelios prominentes ("en clavo de tapicero") y agregados linfoides ⁷.

CLÍNICA

La localización y grupo etario más frecuente es en la cabeza  y cuello de ancianos (Wilson Jones, 1964), pueden simular un hematoma o un absceso comenzando como una mácula eritemato-violácea con áreas de edema peri-lesional, límites mal definidos dado que la lesión se extiende más allá de lo visible ("iceberg"). Aparecen luego elementos nodulares más o menos palpables que pueden sufrir ulceración y hemorragia, algunos son francamente polipoideos con satélites alrededor,  pueden confluir, en general son asintomáticos. En el ST las lesiones son de diferente tamaño y suelen infectarse.
El linfedema crónico es secundario a la cirugía (mama, génito-urinaria) o ser congénito, éste a su vez puede ser hereditario o adquirido (Milroy, Meige); el linfedema también puede ser adquirido y secundario a traumatismos, filariasis, obesidad extrema, estasis venoso intenso entre otras causas. Nunca se ha observado en edemas cardíacos o renales.
Se ha especulado que el linfedema "per se" produciría una inmunosupresión local, por otra parte, la terapia radiante puede causar esclerosis de los ganglios linfáticos regionales ^2,3,8,9.
En la estadificación de los angiosarcomas de alto grado como los mencionados hasta acá, no se utiliza la alteración histológica (grado), solo el TNM:

T (tumor primario)
Tx: tumor primario no evaluable
T0: no hallado
T1: tumor primario ≤ a 5 cm, a su vez será: a-superficial o b-profundo
N (ganglios linfáticos o nódulos del inglés: node)
Nx: no evaluables
N0: sin metástasis ganglionares
N1: con metástasis ganglionares
M (metástasis a distancia)
Mx: no evaluables
M0: sin metástasis o M1: con metástasis a distancia ^3,5,9

HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS

En las variantes de angiosarcoma-linfangiosarcoma consideradas, los cambios patológicos son similares y varían incluso en el mismo paciente, al igual que en el espécimen biópsico o quirúrgico. Se observan canales vasculares irregulares, sinuosos, que separan el colágeno de la dermis reticular y del sub-cutáneo, pudiendo obliterar anexos. Las células endoteliales pueden mostrar pleomorfismo, hipercromasia y mitosis, atípicas, suelen ser redondeadas, poligonales u ovales y hacen protrusión en la luz vascular; en sectores, se observan proyecciones papilares y células cuboides en "clavo de tapicero"; otras veces, predominan endotelio con células fusiformes. En áreas bien diferenciadas, los canales vasculares sinusoidales de neoformación se confunden con los vasos normales, es frecuente hallar acúmulos de linfocitos, en los menos diferenciados el endotelio puede componerse de varias capas celulares y proyecciones papilares, junto a necrosis y hemorragia, se observan más mitosis atípicas ^9,10,11. La linfangiomatosis periférica es parte de la neoplasia y contribuye al fenómeno de "iceberg" del tumor, a la palpación.
El componente vascular sanguíneo suele expresar positividad para factor VIII, CD 34, CD 31, Ulex europeus aglutinin 1 y VEGF, en las de diferenciación linfática (linfangiosarcoma) el C-Myc, VEGFR-3 y D2-40. El angiosarcoma post radiación se observa unos veinte años luego de la misma si la lesión era maligna, de unos diez a doce años si lo irradiado previamente era una lesión benigna (hipertricosis, hemangiomas, entre otros) ^{2,3,4,5,6,7,8,9}.

EVOLUCIÓN - PRONÓSTICO

El pronóstico es malo, en el síndrome de ST la sobrevida promedio es de dos años y medio luego de efectuado el diagnóstico y a los cinco años, solo vive un 8 a 13%. Tomados globalmente todas las variantes de angiosarcoma, la sobrevida a cinco años es de 35%.
La resonancia magnética nuclear es de utilidad para evaluar la extensión de la enfermedad local, la tomografía computarizada para evaluar la presencia o no de metástasis pleuro-pulmonares (las más frecuentes a distancia) y la tomografía de emisión de positrones si se evalúa la posibilidad de cirugía y para evaluar la progresión sub-cutánea. Como en la mayoría de los sarcomas, la diseminación metastásica se produce por diseminación sanguínea a pulmón, pleura, sistema nervioso central, hígado y huesos ^2,3,9,10.

TRATAMIENTO

De la enfermedad local: si bien no existen protocolos estándares, los tratamientos están basados en series de casos. La cirugía oncológica agresiva que incluye amputación precoz, desarticulaciones o extirpaciones amplias (difíciles por las localizaciones) parece prolongar la sobrevida global, como en nuestro caso en que se planteó la amputación con vaciamiento ganglionar, el paciente suele rechazar este tipo de cirugías mutilantes.
La radioterapia adyuvante en altas dosis, sumado a la quimioterapia como paliativo, se ha comunicado, pero en general con pobres resultados. Algunos modificadores biológicos como el bevacimumab, que posee acción anti-angiogénica, se están probando actualmente. La respuesta a la talidomida es escasa  ^{9,10,11,12,13,14}.

ALGUNOS DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES

En el caso de los secundarios a mastectomía con linfedema crónico, la diferenciación con la recurrencia local del cáncer de mama puede ser difícil, la enfermedad de Kaposi, la proliferación vascular atípica en piel irradiada por cáncer de mama, melanoma, carcinoma espinocelular, otros sarcomas de partes blandas, micosis profundas y tuberculosis cutáneas, son otros diagnósticos a tener en cuenta ^{2,3,9,10,11,19}.

HEMANGIOENDOTELIOMAS

Término confuso, clásicamente utilizado para neoplasias vasculares de malignidad "intermedia" entre los hemangiomas y los angiosarcoma de alto grado, se reconocen varios: hemangioendotelioma papilar intravascular de los niños (Dabska, 1969), el hemangioendotelioma retiforme (Calonje, 1994), hemangioendotelioma kaposiforme, hemangioendotelioma epitelioide, hemangioendotelioma pseudomiogénico y el hemangioendotelioma compuesto. El problema surge porque algunos como el compuesto, epitelioide o retiforme, pueden ocasionar metástasis y el término hemangioendotelioma se utiliza en lesiones vasculares benignas como el hemangioendotelioma fusiforme, el kaposiforme que si bien puede producir un fenómeno de Kasabach-Merritt, no ocasiona metástasis, por lo que es inapropiado referirse a estas lesiones como hemangioendoteliomas, sin más. La propuesta dada por Ackerman en 1999, nos parece acertada:
Hemangioendotelioma epitelioide→ Angiosarcoma epitelioide bien diferenciado.
Hemangioendotelioma retiforme→ Angiosarcoma retiforme bien diferenciado
Hemangioendotelioma papilar intravascular de los niños (Dabska) → Angiosarcoma papilar intravascular bien diferenciado de los niños (Dabska)
Angiosarcoma epitelioide→ Angiosarcoma epitelioide pobremente diferenciado
Hemangioendotelioma compuesto→ Angiosarcoma compuesto bien diferenciado o intermedio
Hemangioendotelioma pseudomiogénico→ Angiosarcoma pseudomiogénico  bien diferenciado.
(Los dos últimos, nuevos, los ubicamos nosotros según el concepto de Ackerman).
Los hemangioendoteliomas a células fusiformes y el kaposiforme, serían hemangiomas a células fusiformes y kaposiforme y por lo tanto benignos ^15,16,17,18.
En conclusión, nuestro caso presentó un infrecuente linfangiosarcoma asociado a linfedema crónico post trauma, de evolución fatal por metástasis pulmonares, ganglionares y probablemente del SNC, con cuatro años de sobrevida global, si bien en áreas la citología podría corresponder a un angiosarcoma de bajo grado o bien diferenciado como el retiforme o Dabska, la clínica, la silueta de la neoplasia y la evolución nos llevaron al diagnóstico de angio o linfangiosarcoma de alto grado o pobremente diferenciado, similar al síndrome de Stewart-Treves.

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