TRABAJO ORIGINAL

Asociación del déficit  de vitamina D con patologías de la piel humana

Association of vitamin D deficiency with human skin pathologies

 

G Saint-Pierre ^{1,5   *,*****}, M Schulz ^{2,3 **,***}, MF Jauregui ^{4 ****} y D Conei ^{3,5  ***,*****, ******}

*      Hospital Santa Elisa de Mariquina. Mariquina. Región De Los Ríos. Chile.
**      Departamento de Ciencias Preclínicas. Facultad de Medicina. Centro de Excelencia de Biotecnología en Reproducción (CEBIOR). Doctorado en Ciencias Morfológicas. Universidad de La Frontera. Temuco. Chile.
***     Programa de Doctorado en Ciencias Morfológicas. Universidad de La Frontera. Temuco. Chile
****     Clínica Alemana de Valdivia. Valdivia. Región De Los Ríos. Chile.
***** Laboratorio Embriología Comparada. Facultad de Medicina Universidad de Chile. Santiago. Chile.
****** Departamento de Ciencias Morfológicas. Facultad de Ciencia. Universidad San Sebastián.  Lago Panguipulli 1390. Puerto Montt. Chile.

1.     Médico General de Zona Hospital Santa Elisa Mariquina.
2.     Departamento de Ciencias Preclínicas. Facultad de Medicina. Centro de Excelencia de Biotecnología en Reproducción (CEBIOR). Universidad de La Frontera. Temuco. Chile.
3.     Doctorado en Ciencias Morfológicas. Universidad de La Frontera. Temuco. Chile.
4.     Enfermera Universitaria. Clínica Alemana.
5.     Investigador. Laboratorio Embriología Comparada. Facultad de Medicina.

Autor de Correspondencia:

Gustavo Enrique Saint-Pierre Contreras. García Reyes 955. Hospital Santa Elisa. Comuna Mariquina. Valdivia. Chile. +56632559100.gsaintp@gmail.com

Los autores declaramos ningún tipo de conflicto de interés.

Recibido:  09.02.2017.
Aceptado para su Publicación:  21.04.2017.-

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RESUMEN

La vitamina D es una de las vitaminas fundamentales en el día a día del ser humano. No solo juega un rol importante en la homeostasis del calcio y salud ósea, sino también en distintos sistemas del organismo. El déficit de esta vitamina se ha asociado a enfermedades como: cánceres, hipertensión y síndrome metabólico.
La epidermis es la principal fuente de vitamina D del organismo, seguida de una dieta rica en vegetales, pescados y leche fortificada. Esta capa de la piel no sólo es productora, sino además presenta diversas patologías producto del déficit de este nutriente.
La vitamina D regula la función de la barrera cutánea, a través de la modulación de la expresión de filagrina e involucrina. La filagrina es una proteína estructural de la piel, que produce agregación y compactación de los filamentos intermedios de queratina. Esta proteína estaría implicada en el desarrollo de la dermatitis atópica.
La vitamina D promueve la diferenciación celular e inhibe la proliferación y reduce el crecimiento de tumores, tal como ocurre en el melanoma maligno, a través de la expresión de su receptor (VDR).
Dado los actuales descubrimientos respecto del déficit de este nutriente, la recomendación actual es consumir productos lácteos de forma habitual, asociado a la exposición de 5 minutos diarios idealmente en horarios de menor irradiación UV, manteniendo el uso de bloqueador solar y ropa adecuada durante el día.
En conclusión, la vitamina D no sólo presenta utilidad en la mantención del equilibrio óseo, sino que interactúa a través de su receptor en diversos tejidos del organismo, permitiendo la homeostasis de la piel.

PALABRAS CLAVE:   vitamina D, VDR, eczema, dermatitis, melanoma.

SUMMARY

Vitamin D is one of the essential vitamins in the evolutionary development on earth. The best known of this function is the regulation of calcium homeostasis. Deficiency of this vitamin has been associated with some cancers, hypertension and metabolic syndrome.
The epidermis is the main source of vitamin D in the body, followed by a diet increased vegetables, fish and fortified milk. The epidermis is not productive but also presents several pathologies resulting from the deficiency of this nutrient.
The VD regulates the function of the cutaneous barrier through the modulation of filagrine and involucrin expression. Filagrine is a structural protein in the skin that produces aggregation and compaction of intermediate keratin filaments. This protein would be involved in the development of atopic dermatitis.
Vitamin D promotes cell differentiation and inhibits proliferation and reduces the growth of tumors, as in malignant melanoma, through receptor expression (VDR).
Given the current findings regarding the deficiency of this nutrient, the current recommendation is to consume dairy products in a habitual way, associated to the exposure of only 5 minutes daily ideally at times of lower UV irradiation, maintaining  the  use  of sunscreen and proper clothing during the day.
In conclusion, vitamin D, not only has utility in maintaining the bone balance, but interacts through its receptor in various tissues of the body, allowing the homeostasis of the skin, vascular tissue among others.

KEY WORDS:  vitamin D, VDR, eczema, dermatitis, melanoma.

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INTRODUCCIÓN

 

La vitamina D es una de las vitaminas fundamentales en el desarrollo evolutivo en la tierra. No solo juega un rol importante en la homeostasis del calcio y salud ósea, sino que también en distintos sistemas del organismo. El hallazgo que la mayoría de los tejidos presentan el receptor de vitamina D (VDR) y por ende sensibles a vitamina D, ha llevado a investigar sus efectos “no clásicos” o respuestas no genómicas, a través de activación de señales de transcripción por la interacción con el VDR del tejido. Algunas patologías no clásicas asociadas a la disminución de vitamina D son: hipertensión y síndrome metabólico ¹, resistencia a insulina ², desarrollo de algunos cánceres y patologías dermatológicas ³.

 

La epidermis es la principal fuente de vitamina D en el organismo, producida a partir de 7-deshidrocolesterol por acción de la luz ultravioleta B (UVB). En países desarrollados el aumento del estilo de vida sin exposición solar, así como la insuficiencia de vitamina D (<20 ng/mL) en la dieta ⁴, se han convertido en un problema de salud pública, ya que, la prevalencia de la deficiencia en la población general es alta: 35-70% en Europa ⁵ y 36% en EEUU ⁶.

 

La piel es el órgano más grande del ser humano, con una superficie de dos m² en el adulto; es la primera barrera fisiológica de la inmunidad innata y además posee cualidades sensoriales, excretoras y termorreguladores ⁷. Las principales propiedades de defensa incluyen un ambiente inhóspito caracterizado por pH ácido, recambio continuo de células superficiales, producción de proteasas, lisozimas y péptidos antimicrobianos ⁸. Estos componentes disminuyen la agresión de patógenos, de agentes físicos y químicos como la radiación UV ⁹. Las defensinas y las catelicidinas son las principales familias de péptidos antimicrobianos de la piel, que se activan por interacción con la forma activa de vitamina D ¹¹.

 

Los queratinocitos presentan el receptor VDR y su interacción con vitamina D, implica múltiples genes relacionados con la diferenciación y crecimiento celular, inflamación y cicatrización. Esta interacción regula la proliferación epidérmica en la capa basal y promueve la diferenciación de los queratinocitos ¹². Se ha observado que bajas concentraciones de vitamina D estimulan el crecimiento de queratinocitos in vitro, mientras que altas concentraciones producen inhibición de su crecimiento ¹². Estas y otras observaciones, han relacionado  la disminución de vitamina D con patologías dermatológicas, lo que implicaría que algunas de ellas podrían ser tratadas con análogos de vitamina D ¹³.

 

SÍNTESIS DE VITAMINA D

 

El ser humano obtiene la vitamina D a través de la exposición a luz solar y a través de la dieta. Pocos alimentos de la dieta son naturalmente ricos en vitamina D, entre los que se encuentran los de origen animal (algunos pescados, aceite de bacalao, yema de huevo) y vegetal (algunos hongos). La incorporación de vitamina D desde la dieta, de origen animal o vegetal (ergocalciferol o colecalciferol) ¹⁴ se realiza mediante unión a los quilomicrones y  produce absorción en el sistema linfático, para luego ingresar a la circulación venosa y ser conducida por la proteína transportadora de vitamina D (DBP) ¹⁵.

 

La principal fuente de vitamina D se produce por exposición de la epidermis a la radiación UVB, en un rango de longitud de onda de 280 a 320 nm. La radiación UVB al ingresar a los queratinocitos de la capa basal de la epidermis, convierte el 7-dehidrocolesterol (7-DHC) en provitamina D₃ (25-hidroxivitamina D), que también es transportada por DBP ^3,16.

 

Ya sea por producción en la epidermis o incorporación por la dieta, la vitamina D es biológicamente inactiva y requiere de dos hidroxilaciones ¹⁵. La primera se realiza en el hígado, mediante hidrólisis del carbono 25 por la enzima 25 a hidroxilasa, para formar 25-hidroxivitamina D (25(OH) D₃, calcidiol), derivado más abundante de la vitamina D¹⁷. La 25-hidroxivitamina D es transportada en el plasma por DBP al riñón y en el túbulo distal, se lleva a cabo el paso final de la producción de la forma activa, con una segunda hidroxilación por acción de la enzima 1 a hidroxilasa, formando 1,25 hidroxivitamina D (1,25(OH)₂D₃, calcitriol ¹⁸ (Gráfico I).

GRÁFICO I: Metabolización de la vitamina D en la epidermis. Corte histológico de piel delgada humana teñido con Hematoxilina-Eosina. Radiación ultravioleta B (UVB); 7-dehidrocolesterol (7-DHC); Provitamina D3 (Pro-Vit D3); 1,25 hidroxivitamina D (1,25(OH) 2D3); Cáncer de piel no melanoma (NMSC); Queratinocito (Q); Melanocito (M).

 

La 1,25 hidroxivitamina D nuevamente es transportada por DBP, aunque también lo hace a través de albúmina y lipoproteínas, a los tejidos diana para ejercer su acción endócrina a través del receptor VDR ¹⁹, presente en el intestino delgado, riñón y otros tejidos ^3,20. En la célula, forma un heterodímero con el receptor X de ácido retinoico (RXR), complejo que se une a secuencias promotoras del ADN denominadas elementos de respuesta de vitamina D (VDRE), que estimulan o disminuyen la transcripción de genes del metabolismo óseo-mineral y otros genes ²¹.

 

Se conoce hace mucho que la acción de vitamina D, es mejorar la absorción intestinal de calcio y promover la función de los osteoclastos, manteniendo la homeostasis del metabolismo del calcio y fósforo, contribuyendo con la mineralización y remodelación ósea ²¹. Sin embargo, en los últimos años se ha descubierto que casi todos los tejidos presentan el receptor VDR ²² y además expresan la enzima 1 a hidroxilasa, permitiendo la producción de su propia 1,25 hidroxivitamina D, de modo que no dependen de la producción renal de vitamina D ¹⁶. También se sabe que RXR no es el único ligando de VDR y que existen otras acciones “no genómicas” de la vitamina D ²³.

 

1,25 hidroxivitamina D tiene una amplia gama de acciones biológicas, como: inhibición de la proliferación celular, inducción de la diferenciación celular, inhibición de la angiogénesis, estimulación de la producción de insulina, inhibición de producción de renina, estimulación de la producción de catelicidina (LL-37) por macrófagos. De hecho, para que el gen de la catelicidina se active requiere de vitamina D en su forma activa ^{10, 22, 24}.

 

PIEL Y VITAMINA D

 

La capa más externa de la piel está compuesta por un epitelio estratificado, muy hidrófobo, impermeable y resistente ²⁵. Además, el estrato córneo forma una interfase con el medio ambiente, impidiendo la deshidratación. Cumple un papel de protección y reparación del daño producido por la radiación UV, lo que permite la sobrevida terrestre ²⁶.

 

Como ya se mencionó, la piel es la principal fuente productora de vitamina D, a partir de 7-deshidrocolesterol por acción de UVB. Expresa la enzima 25-hidroxilasa, 1 a hidroxilasa y el receptor VDR, por lo que los queratinocitos pueden producir su propia 1,25 hidroxivitamina D, a partir de su propio sustrato y a la vez responder a su propia 1,25 hidroxivitamina D. Los niveles más altos de VDR y 1 a hidroxilasa se encuentran en el estrato basal. El VDR es también altamente expresado en las células madre del folículo piloso y se ha documentado que la deleción o mutaciones de VDR, bloquean la regeneración del folículo piloso postnatal tanto humanos como en ratones ^27,28,29.

 

La piel es la primera barrera física de protección, por lo que debe permanecer indemne, en equilibro celular, homeostático y desarrollo de la inmunidad innata. Las principales funciones de la piel en inmunidad innata, se realizan a través de la interacción de péptidos antimicrobianos (PAM), con patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP), principalmente mediante receptores tipo toll (TLR) y la subsecuente expresión de citocinas proinflamatorias e interferones. Es importante mencionar que la piel también actúa en la inmunidad adaptativa, a través de la activación de linfocitos T y B ³⁰.

 

Los PAM son sintetizados en la piel, en mucosas de las vías aéreas y digestivas. En la piel humana se han detectado al menos 10 péptidos antimicrobianos, producidos por queratinocitos, células sebáceas, glándulas ecrinas y mastocitos; también por neutrófilos y células NK, aumentando su expresión en presencia de microorganismos patógenos ³⁰.

 

Los PAM son pequeños péptidos catiónicos, que inhiben el crecimiento de microorganismos y tienen una acción citotóxica directa sobre bacterias, hongos y virus. Modifican la respuesta inflamatoria local y activan mecanismos de reacción inmunitaria adaptativa. Las defensinas y las catelicidinas son las principales familias de péptidos antimicrobianos de la piel ¹⁰. Las catelicidinas son producidas por fagocitos activados y por interacción de sus genes por 1,25 (OH)₂ D y la alteración o ausencia de las catelicidinas, sería uno de los factores en la patogenia de algunas enfermedades cutáneas ^{31, 32}.

 

PATOLOGÍAS DE LA PIEL ASOCIADAS A VITAMINA D

 

La radiación UVB induce la producción de péptidos antimicrobianos en los queratinocitos, incluyendo ß-defensinas 2-3, ARNasa 7 y psoriasina (S100A7). Además, la producción de catelicidina LL-37 por queratinocitos, mediado por vitamina D, explicaría el efecto positivo de la fototerapia en el tratamiento de la tuberculosis cutánea ³².

 

Por otro lado, la radiación UVB puede suprimir la respuesta inmune adaptativa, pero simultáneamente mejorar la respuesta inmune innata por medio del aumento de péptidos antimicrobianos ³³. También se ha evidenciado que la disfunción en las catelicidinas, sería un factor patogénico en el desarrollo de algunas enfermedades cutáneas. En la dermatitis atópica, las catelicidinas están suprimidas en una proporción inversa a los niveles de IgE. En la rosácea, estos péptidos están alterados y pueden inducir inflamación. En la psoriasis pueden formar complejos con el ADN y activar células dendríticas ³⁴. Es claro que los péptidos antimicrobianos tienen un delicado balance, para poder ejercer su efecto protector. Si se altera este equilibrio, pueden conducir al desarrollo de varios tipos de patologías dermatológicas.

 

Otro tipo de patologías dermatológicas relacionadas con el metabolismo de la vitamina D, pueden estar asociadas a alteraciones en el gen que codifica el receptor VDR. Este gen está localizado en la región cromosómica 12q13 y contiene numerosas variantes, algunas de las que se considera que pueden alterar la función de VDR. Una de las más estudiadas, es la localizada en el punto de restricción FOK I del exón 2, resultando una proteína de menor tamaño, pero con mayor actividad, la que se asocia a mayor riesgo de desarrollo de melanoma y cáncer de mama ³⁵ (Gráfico II).

 

GRÁFICO II. Efectos de la suplementación y déficit de vitamina D en la piel humana.

 

USOS APROBADOS PARA VITAMINA D TÓPICA

 

El uso de productos tópicos derivados de la vitamina D, como el calcipotriol, son aprobados por la FDA solo para el uso en psoriasis, aunque son diversos los estudios y revisiones que los asocian en mejoría con varias patologías dermatológicas. Este efecto es conocido en el mundo médico como off-label ³⁶.

 

DÉFICIT DE VITAMINA D Y PATOLOGÍA DERMATOLÓGICA

 

Eczema Atópico

 

El eczema o dermatitis atópica (DA), es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel, con prurito y grataje en zonas específicas, con una fuerte asociación genética ³⁷. Se caracteriza por brotes y remisiones que perduran por meses o años, habitualmente durante la lactancia, afectando aproximadamente al 10% de los infantes ³⁸. El prurito crónico lleva al rascado, responsable de la producción inicial de lesiones primarias ³⁷, como eritema, pápulas y vesículas. Posteriormente, se manifiestan lesiones secundarias como erosiones, alteraciones pigmentarias y liquenificación de éstas ³⁹.

 

La vitamina D regula la función de la barrera cutánea, a través de la modulación de la expresión de filagrina e involucrina ⁴⁰. La filagrina es una proteína estructural de la piel, que produce agregación y compactación de los filamentos intermedios de queratina ⁴¹. Esta proteína estaría implicada en el desarrollo de DA, de hecho, aproximadamente el 50% de los pacientes con DA moderada a grave tienen mutaciones en la filagrina, en quienes está alterada o ausente.

 

Sólo un 7,7% de la población europea presenta la mutación de la filagrina, en contraste con el 10 a 20 % de DA ⁴². Sin embargo, se ha demostrado que quienes presentan la mutación del gen, tienen cuatro veces más probabilidades de desarrollar DA, siendo las formas más graves de esta patología ⁹.

 

Como se ha mencionado, la microbiota cutánea participa activamente como barrera física e inmunológica. Si el equilibrio se altera, se generan situaciones que predisponen y permiten la colonización de patógenos. La vitamina D al regular la producción cutánea de los PAM por los queratinocitos ¹³, mantiene la estabilidad de la microbiota ⁴³. Es así como la deficiencia de vitamina D, sería un factor de riesgo para la colonización por Staphylococcus aureus metacilino resistente, causando impetiginización del DA ⁴⁴. Esta y otras colonizaciones por microorganismos patógenos, se debería a la consecuente disminución de catelicidinas. Se ha evidenciado una correlación positiva, entre la suplementación con vitamina D (4000 IU de vitamina D por 21 días) y aumento de la expresión de catelicidinas ¹³.

 

Además, el VDR se considera un potente regulador de las citoquinas pro-inflamatorias que se expresan en queratinocitos, tal como IL-6 o TNF- a. Por tanto, la suplementación de vitamina D en DA, ha demostrado una mejoría en el estado de pieles atópicas, disminuyendo la cascada inflamatoria de éstas ¹³.

 

Vitíligo

 

El vitíligo se conoce como una alteración autoinmune de la pigmentación de la piel, caracterizada por la desaparición de melanocitos funcionales, con la consiguiente aparición de máculas acrómicas. Dentro de las alteraciones bioquímicas de la piel en individuos con vitíligo, se han reportado aumento de la trascripción de ET-1 y SCF, a la vez reportan una deficiencia selectiva de la expresión del receptor SCF, c-KIT y MITF en el borde de la lesión; como consecuencia de la desregulación se produce muerte y desaparición de melanocitos ⁴⁵.

El vitíligo se presenta en al menos el 1% de la población mundial en forma idiopática. Si bien se puede presentar a cualquier edad, la incidencia es mayor antes de los 20 años y después de los 50 ^{46, 47}.

 

La génesis de la enfermedad implica una compleja interacción entre: predisposición genética, anomalías metabólicas, estrés oxidativo, generación de mediadores inflamatorios y desprendimiento celular ⁴⁸. Esta patología se ha relacionado con la presencia de enfermedades autoinmunes como: hipo e hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo 1, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, entre otras ^46,49. La hipótesis autoinmune se basa en el hallazgo de linfocitos citotóxicos reactivos frente a antígenos melanocitarios y anticuerpos antimelanocitos, entre otros anticuerpos circulantes ⁵⁰.

 

Se ha reportado que la alteración en los niveles de vitamina D, sería un potente factor etiológico de enfermedades autoinmunes, debido a la pérdida del efecto inmunosupresor de la vitamina D. Sin embargo, no está claro el rol de la vitamina D en esta patología, a pesar que se ha encontrado cierta asociación de concentraciones disminuidas en pacientes con vitíligo, comparado con los niveles en sujetos sanos ¹³.

 

El tratamiento de la enfermedad tiene su base en cuatro pilares fundamentales. El primero, es proteger las zonas acrómicas con ropa o filtros solares. El segundo es intentar repigmentar las zonas acrómicas, mediante la estimulación de melanocitos, mediante el uso de corticoides tópicos y orales, fotoquimioterapia, fármacos como kellina, fenilalanina y psolarenos más luz ultravioleta A (PUVA) ⁵¹, exposición a terapia con luz solar o ultravioleta, láser escímero de UVB de banda estrecha (terapia más utilizada), terapias quirúrgicas con injertos y cultivo de melanocitos ⁵².

Finalmente, si estas terapias fracasan se utilizan la tercera y cuarta alternativa de tratamiento, que son: despigmentación de áreas pigmentadas con cremas de monobenciléter (NB) de hidroquinona al 20% y maquillaje de lesiones ⁵¹.

 

En relación a la terapia con análogos de vitamina D, existen varios estudios que han evaluado su efecto. Dentro de las terapias disponibles para la repigmentación, se encuentra la aplicación tópica de vitamina D o análogos, individualmente o en asociación con terapia del tipo rayos ultravioleta, psoralenos y su efecto en la repigmentación ⁵¹. No se han encontrado diferencias significativas, al utilizar tacalcitol asociado a terapia de luz versus la sola utilización de terapia lumínica. De la misma manera, tampoco se han obtenidos resultados significativos al comparar el porcentaje de repigmentación, utilizando calcipotriol asociado a terapia NB-UVB o solo monoterapia NB-UVB ⁵¹.

 

La utilización de 25 OH calciferol en pacientes con vitíligo post terapia, con NB-UBV y sin uso de análogos externos de la vitamina, ha demostrado tener un efecto positivo en la mejoría de la patología. Este sería explicado por la conversión fotoquímica de 7-dehidrocolesterol, tanto en el estrado espinoso como en el estrato basal. Sin embargo, a pesar de existir una mejoría de los niveles de vitamina D, esto no se relaciona de forma estadísticamente significativa con aumento de la tasa de repigmentación ⁴⁸.

 

En general, los efectos adversos de las monoterapias y terapias asociadas se han reportado como: irritación cutánea, eritema, xerosis y prurito, sin diferencia estadística entre ellas ^51,53. En esta patología, existen pocos estudios multicéntricos o con un número amplio de pacientes, como para poder utilizar una recomendación ceñida en la evidencia. En la actualidad, los corticoides e inmunomodulares se utilizan como terapia a largo plazo, prefiriendo los segundos por presentar menores efectos adversos en la piel y efectos sistémicos ⁵³.

 

La fototerapia UVB de banda estrecha como monoterapia, constituye el tratamiento actual del vitíligo generalizado y sin duda, en esta área es donde se deben continuar los estudios con análogos de vitamina D, como complemento de la fototerapia. Los escasos estudios, no han tenido la capacidad de demostrar su utilidad, pero tampoco descartan un beneficio, de modo que en el futuro los derivados de vitamina D, pueden tener un promisorio efecto como tratamiento complementario.

 

Psoriasis

 

La psoriasis, es una enfermedad inflamatoria crónica autoinmune mediada por células T, presentándose como lesiones eritemato-descamativas, con aumento de la proliferación celular y diferenciación anormal de los queratinocitos ⁵⁴. Se presenta en proporción variable en todo el mundo, con un promedio mundial que oscila en un 2%, desde un 0% en Samoa Americana a un 11,8% en el norte de Rusia ^13,55. Esta patología tiene marcada predisposición familiar, sin predominio de género, caracterizándose por molestias físicas, funcionales, deterioro emocional, autoimagen negativa del cuerpo y patologías articulares en artritis psoriática ⁵⁵.

 

Diversos estudios demuestran la influencia de la dieta en el desarrollo y evolución de la psoriasis. El calcitriol y sus análogos ejercen efectos antiproliferativos y diferenciación celular, lo que influiría en forma negativa en la psoriasis cuando existe un déficit ^3,54,56. La evidencia que relaciona los efectos antiproliferativos de vitamina D, existen en la literatura desde las primeras décadas del siglo XX ^35,57. La vitamina D al presentar efectos antiproliferativos e inmunomoduladores, tiene un buen resultado terapéutico en el tratamiento tópico de la patología ⁵⁶.

 

Actualmente, a pesar del desarrollo revolucionario de los inmunomoduladores, aún siguen siendo poco accesibles para la población general y por tanto, el tratamiento actual se basa en córticoesteroides tópicos y análogos de vitamina D ⁵⁸. El éxito de esta terapia se debe a la expresión de VDR en los linfocitos y los queratinocitos alterados ⁵⁹.

 

Las acciones biológicas de los análogos de la vitamina D, incluyen la regulación de la proliferación y diferenciación celular, inhibición de angiogénesis y la modulación de la producción de citoquinas ^35,60.

Una línea de estudio actual, son la catelicidina y defensina, péptidos que tienen una actividad proinflamatoria y que es inhibida por los análogos de la vitamina D, por tanto, son nuevos mecanismos donde probablemente se centrarán las futuras terapias biológicas ⁶¹.

 

En esta patología, sobre todo en sus variantes como psoriasis guttata, se debe tener en consideración los diagnósticos diferenciales, tales como: pitiriasis versicolor, sarna tratada con córticoesteroides ⁶², tiña corporis, sífilis secundaria. Está dado que los tratamientos tópicos pueden enmascarar estas patologías y producir lesiones secundarias de difícil manejo, que derivan en biopsias cutáneas de forma innecesaria ⁶³.

 

Melanoma Maligno

 

El melanoma maligno (MM), es un tumor derivado de los melanocitos y constituye el tercer tipo más frecuente de cáncer de piel. Si bien, su incidencia (3.0/100000) y mortalidad (0.7/100000) no son muy altas, van en aumento en las últimas décadas, de acuerdo con distintas áreas geográficas de Chile continental e insular ⁶⁴. A pesar de ello, es un cáncer que tiene prevención y evaluación en estadios precoces, si se educa a la población ⁶⁵.

 

La vitamina D promueve la diferenciación celular e inhibe la proliferación y reduce el crecimiento de tumores ⁶⁶, aunque actualmente los estudios no han logrado asociar niveles de vitamina D y disminución del tamaño tumoral en humanos ⁶⁷. Una asociación entre MM y vitamina D, es la acción del VDR en una de sus variantes, que produce una proteína con mayor actividad que su forma activa habitual ¹³. 

 

La vitamina D tiene un rol protector en la carcinogénesis in vitro, tal como se ha demostrado en estudios con queratinocitos irradiados con vitamina D ⁶⁸. Se sugiere que el mecanismo protector sería mediante el VDR, en las células NK, cuya función es inmunovigilancia. Al parecer la vitamina D es capaz de aumentar la sensibilidad de las NK promoviendo la destrucción del melanoma ⁶⁹. Diversas revisiones demuestran que la vitamina D tiene efectos antiproliferativos y pro-apoptóticos en células melanocíticas alteradas in vitro ⁷⁰. Este efecto sería mediado por VDR en base a la activación de los peroxisomas, por una serie de cascadas de señalización ⁷¹.

 

La literatura actual recomienda que, dado el efecto de la vitamina D sobre la inhibición de células de melanoma, debiesen manejarse niveles séricos entre 70 y 100 nmol/L de esta vitamina, en pacientes con MM ⁷².

 

El equipo de Caini en 2014, realizó un meta-análisis, con revisión de 65 trabajos de la literatura desde: Medline, Embase, ISI, Web of Science, seleccionando 20 trabajos independientes y sin asociación a farmacéuticas. Este trabajo no pudo encontrar una asociación significativa, entre los niveles de vitamina D y una disminución en la incidencia de cáncer de piel. Tampoco pudo determinar una asociación clara, entre mayores niveles de vitamina D y menores tamaños en el melanoma maligno, al momento del diagnóstico ⁷⁰.

 

Dada la condición actual en la literatura, se recomienda manejar niveles séricos y continuar evaluando los nuevos ECR, para calcular nuevos manejos acotados sobre la materia, ya que, actualmente no son concluyentes, sin olvidar mantener los tratamientos avalados para el melanoma en diagnóstico en etapa temprana y por sobre todo, mantener las campañas de autovigilancia  fotoprotección y screening de lesiones, en población adulta joven ⁷³.

 

¿SE DEBE RECOMENDAR LA EXPOSICIÓN SOLAR EN FORMA DIARIA?

 

La recomendación de la exposición a la luz solar en forma diaria, ha sido una larga discusión entre los grupos de dermatólogos a nivel mundial. Sin embargo, la literatura actual demuestra que dosis mínimas de luz UV son suficientes, para cubrir las necesidades diarias de vitamina D. La dosis diaria de radiación UV efectiva para producir una cantidad de vitamina D, que cumpla con los requerimientos diarios de un ser humano promedio, se calcula considerando que es necesario aproximadamente un 25% de la dosis eritematógena mínima de radiación UV; esto requiere una exposición de cara, brazos y manos. Es decir, que para obtener 1000 UI de vitamina D (dosis mínima necesaria para las funciones del organismo en un día), se requiere tan solo 5 minutos de foto exposición de brazos, manos y cara ³⁵.

 

Por tanto, la recomendación es consumir productos lácteos de forma habitual, asociado a la exposición de tan solo 5 minutos diarios idealmente en horarios de menor irradiación UV, antes de las 11 am o posterior a las 16 pm. A la vez, si se estará expuesto por trabajo a la radiación UV, se recomienda el uso de factor de protector solar 30+, con reaplicaciones cada 4 horas, sombrero de ala ancha o tipo legionario ^{73, 74}.

 

CONSIDERACIONES FINALES

 

Este artículo es un aporte a una serie de escritos sobre la acción de la vitamina D. Debido al tipo de dieta, estilo de vida, uso de agentes fotoprotectores, ubicación geográfica y otros, es que se ha observado una disminución importante de niveles de vitamina D en la población mundial. Esto tendría efecto negativo en la salud del ser humano, ya que, puede desencadenar muchas patologías, algunas aún en estudio.

 

Desde hace mucho tiempo existe evidencia de la importancia de los efectos clásicos o genómicos de la vitamina D, en la homeostasis del metabolismo óseo. Lo que se ha destacado en los últimos años, han sido otras alteraciones asociadas al déficit de vitamina D: enfermedad cardiovascular, resistencia insulina, diabetes, síndrome metabólico, cáncer, enfermedades autoinmunes, infecciones y otras.

 

El déficit en la piel, se ha asociado a vitíligo, dermatitis atópica, psoriasis, melanoma y otras. Es por ello, que resulta fundamental considerar los niveles de vitamina D en los pacientes afectados, así como los factores que pueden influir en su deficiencia. Esto podría significar su utilización como tratamiento, asociado a las terapias establecidas para cada patología dérmica, sin embargo, la mayoría de las investigaciones no demuestran gran asociación o resultados concluyentes.

 

Es importante fomentar el cuidado de la piel, así como la fotoprotección con un uso racional, que no impida la producción de vitamina D. La recomendación  es combinar una exposición solar limitada, acompañada de una dieta balanceada con aportes de vitamina D, junto a la administración de suplementos cuando fuese necesario.

 

La deficiencia de vitamina D en la dieta, menor exposición solar, alteraciones genómicas en sus enzimas, polimorfismos del receptor VDR y otros, hacen necesario considerar la medición de sus niveles séricos en forma rutinaria, así como considerar y asociar el déficit con ciertas patologías en los pacientes.

 

Para finalizar, es necesario promover la investigación de laboratorio sobre la acción de la vitamina D. Se requieren más estudios, que permitan realizar ensayos clínicos randomizados, que demuestren si existe asociación entre la suplementación de vitamina D y su beneficio terapéutico en patologías dermatológicas, dado los escasos reportes de la literatura actual en dicha materia.

 

REFERENCIAS

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