ARTÍCULO ORIGINAL

Ictiosis ligada al x  tratada con tazarotene tópico

X-linked ichthyosis treated with tazarotene topic

 

 M Bueno *, C Cambiasso **, G Plaza ***  y L Balsells ****

*    Médica Dermatóloga Ex Concurrente.

**     Médico Concurrente de Cuarto año.

***    Médica Dermatóloga de Planta. Jefa del Servicio de Dermatología. 

****    Medica Especialista en Anatomía Patológica.

Servicio de Dermatología - Hospital Zonal General de Agudos “Dr. Carlos Bocalandro”.        

Av. Eva Perón (RN 8)  20.500 (Localidad de Loma Hermosa - Partido Tres de Febrero).  

e-mail: delvallebueno@yahoo.com.ar                       

Los autores declaran no poseer ningún conflicto de interés.

Recibido:  13.11.2017.-  Aceptado para su Publicación:  29.12.2017.-

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RESUMEN

La Ictiosis ligada al cromosoma X (ILX), es una genodermatosis poco frecuente que afecta a varones, se manifiesta a partir del período neonatal y se caracteriza por: xerodermia, hiperqueratosis, descamación y en algunos casos, manifestaciones extracutáneas. La delección total o parcial de la enzima sulfatasa esteroidea, es la causa de las manifestaciones clínicas.
Presentamos el caso clínico, de un paciente con manifestaciones clínicas y hallazgos en la anatomía patológica, compatibles con esta entidad  tratado con tazarotene (gel).

PALABRAS CLAVE: ictiosis, cromosoma X, genodermatosis, esteroidea sulfatasa, tazarotene.

SUMMARY

X-linked ichthyosis (XLI) is a rare genodermatosis that affects men and manifests from the neonatal period and is characterized by xeroderma, hyperkeratosis, desquamation and in some cases, extracutaneous manifestations.  The disease is of chronic evolution and undergoes partial improvement in the summer season. The total or partial deletion of the steroid sulphatase enzyme is the cause of the clinical manifestations.
We present the case of a patient with clinical manifestations and findings in the pathological anatomy compatible with this entity, as well as ITS treatment with topical tazarotene 0.1% (gel) Weekly controls were performed and clinical benefit of lesion-free skin was observed up to 6 weeks after treatment discontinuation, followed by the progressive appearance of brownish scales that became thick and adherent with the passage of time.

KEY WORDS: ichthyosis, chromosome x, genodermatosis, steroid sulphatase, tazarotene.

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CASO CLÍNICO

Paciente masculino de 24 años de edad, argentino, ocupación: gendarme, sin antecedentes de patologías crónicas quien consulta por intensa xerodermia, escamas marrones, gruesas, adherentes, pruriginosas, localizadas en: abdomen, miembros inferiores, superiores  (Figs 1, 2 y 3) respetando palmas, plantas y zona centrofacial.  Refiere notar  mejoría de los síntomas en el verano y haber realizado tratamientos previos con cremas humectantes. En cuanto a antecedentes familiares refirió que el abuelo, tíos y hermanos  por parte de madre, presentan las mismas lesiones.

Martin y Lalo

Fig 1: abdomen con intensa xerosis, escamas amarronadas y adherentes.

Fig 2: a mayor aumento: escamas cuadriculadas, amarronadas en abdomen.

Fig 3: marcada xerosis  en miembro superior con escamas marrones y gruesas.

 

El laboratorio de rutina resultó dentro de parámetros normales y  se solicitó dosaje de sulfato de colesterol (proteinograma por electroforesis) que el paciente no realizó.

Se realizó  biopsia cutánea: hallazgos vinculados a ictiosis (Figs 4 y 5).

Fig 4: (Hematoxilina-Eosina:100x)  Epidermis: hiperqueratosis ortoqueratótica “en cesta” y laminillar, leve hiperplasia epitelial con estrato granular adelgazado. Dermis: sin alteración.

Fig 5: (Hematoxilina-Eosina:100x). Otro sector a mayor aumento y con similares características a la anterior.

Se realizaron las interconsultas con Urología y Oftalmología que descartaron criptorquidia y opacidades corneales, como así también otras  manifestaciones extracutáneas.

Se inició tratamiento con cremas humectantes y emolientes, con buena tolerancia y con disminución evidente de xerosis, pero sin cambio a nivel estético. A los dos meses de tratamiento, se le propone al paciente realizar tratamiento tópico con tazarotene 0,1% (gel), en una región corporal para probar tolerancia y eficacia.

Tazarotene 0,1% (gel) fue aplicado por el paciente diariamente por  las noches, en flanco derecho en una región de 10 x 10 cm de diámetro aproximadamente.

Luego de una semana de tratamiento se observó zona tratada, libre de escamas y con eritema  local y leve prurito (Figs 6 y 7). Se decidió suspensión de tazarotene tópico y se indicó corticoide tópico por tres días y emolientes con buena evolución.

Fig 6:  piel tratada con tazarotene 0,1 % (gel) libre de escamas y con eritema  local.

Fig 7:  a mayor aumento piel abdominal libre de escamas con eritema.

Se realizaron controles semanales y se observó  beneficio clínico de la piel, libre de  lesión  hasta  seis  semanas  luego de la discontinuación  del  tratamiento, observándose luego la progresiva aparición de escamas amarronadas, que fueron tornándose gruesas y adherentes con el paso del tiempo.

COMENTARIOS

Se trata de un desorden de la queratinización poco frecuente (incidencia de 1:6000 varones), que se hereda con carácter recesivo ligado al cromosoma X.¹ La patología se manifiesta exclusivamente en pacientes varones, mientras que las mujeres pueden heredar el carácter, transmitirlo a la descendencia y tener manifestaciones parciales, por lo general no apreciables (opacidad de la córnea).

En cuanto a la etiopatogenia, la ILX se debe a una deficiencia parcial de la sulfatasa esteroidea (SE). Esta última, es una enzima del grupo de las arilsulfatasas, localizadas en el cromosoma Xp22.²

El defecto genético está causado por lo general, por deleciones en Xp22.32. Este último codifica para la enzima SE.

Esto  lleva a la acumulación de sulfato de colesterol no degradado (el colesterol es necesario para la descamación de la piel). Por lo tanto, se produce una hiperqueratosis por retención. ³

De modo general, las ictiosis se dividen según su frecuencia, su patrón mendeliano de herencia y la asociación o no con manifestaciones extracutáneas (ictiosis sindrómicas y no sindrómicas, respectivamente). La ictiosis vulgar y la ILX (ictiosis ligada al cromosoma X) no sindrómica, son las únicas ictiosis frecuentes.⁴

El cuadro clínico de la ILX se manifiesta poco después del nacimiento, siempre antes del primer año de vida y se caracteriza por la presencia de grandes escamas parduzcas, adherentes, que brindan al paciente un aspecto "nigricante"

Toda la superficie corporal resulta afectada salvo la cara y las superficies palmo-plantares; en los grandes pliegues, el compromiso es tan leve que no parecen afectados.⁵

El 90 % de los pacientes con ILX presenta una deleción completa, mientras que en el 10% se observa una mutación puntual o deleción parcial del gen de la SE. Sin embargo, si la deleción de este locus se amplía, algunos de los individuos afectados pueden presentar retraso mental, talla baja, síndrome de Conrado-Hunermann (condrodisplasia punctata ligada al cromosoma X), síndrome de Kallmann (hipogonadismohipogonadotrofico y anosmia), opacidad de la córnea asintomática, entre otros, lo que caracteriza un síndrome de contigüidad genética.⁶

El diagnóstico de la ILX, es por lo general de fácil ejecución sobre la base de las características clínicas y de la historia familiar.

Debe recordarse que el examen histopatológico, no muestra aspectos específicos y solo permite la exclusión de otros desórdenes de la queratinización, con alteraciones específicas.

A pesar de esta relativa inespecificidad, hay ocasiones en las que la biopsia revelará datos capaces de apoyar o descartar un diagnóstico; así, la ausencia de capa granulosa es típica de la ictiosis vulgar (IV) y permite diferenciar los casos dudosos de ILX, donde la capa granulosa es normal. ⁷

Cuando la clínica no es suficiente para el diagnóstico de la ILX, se indica el empleo de técnicas como: PCR (reacción en cadena de polimerasa) o FISH (hibridación in situ con fluoresceína), que permiten detectar las alteraciones genéticas de la SE en pacientes y mujeres portadoras.^1,8,9

En 1981, fue descrito un método diagnóstico que se realiza a través de un proteinograma electroforético, observándose una movilidad alterada de lipoproteínas de baja densidad (ß- lipoproteínas), debido a la presencia aumentada de sulfato de colesterol, en el suero de los pacientes. ^2,10

El principal diagnóstico diferencial se hace con la ictiosis vulgar (IV). Mevorah y cols evaluaron 33 pacientes con ILX y 52 con IV y definieron algunos parámetros dermatológicos, para distinguir una de otra.¹¹

En la actualidad, el tratamiento de las ictiosis hereditarias es sintomático y se centra en la hidratación, la lubricación y la queratólisis.¹²

La aplicación de lubricantes emolientes luego del secado, prolonga la hidratación y el reblandecimiento de la piel. ²

Los agentes queratolíticos, se utilizan para estimular la descamación de los corneocitos y de este modo, eliminar las escamas y adelgazar el estrato córneo hiperqueratósico. Se dispone de varias cremas y lociones queratolíticas comerciales, que contienen: urea, ácido salicílico o alfa -hidroxi ácidos (por ejemplo: ácido glicólico, ácido láctico).¹³

La urea puede actuar a través de su capacidad, para fijar agua y en concentraciones del 10-20% tiene un efecto sostenido en el estrato córneo, siendo útil en el control de la xerosis y el prurito.¹⁴ El propilenglicol (40 a 60% en agua), con un vendaje oclusivo o sin él, también puede ser eficaz para la eliminación de las escamas.

Las preparaciones tópicas con retinoides o vitamina D también pueden ser eficaces, pero en algunos pacientes resultan irritantes.¹³

En la actualidad, se están probando nuevos tratamientos con calcipotriol  tópico (análogo de la vitamina D) y liarozol (agente bloqueador del metabolismo del ácido retinoico). ⁷

Los distintos retinoides, se obtienen de la manipulación de las tres unidades que conforman la vitamina A: grupo cíclico terminal, cadena lateral de polieno y grupo polar terminal. De dicha manipulación resultan a su vez, grupos no aromáticos, monoaromáticos y poliaromáticos.

Estos derivados pueden llegar a tener una actividad biológica específica, sin llegar a ser desde un punto de vista estrictamente químico, análogos de la Vitamina A. El tazarotene es un retinoide de tercera generación, acetilénico, cuyo nombre químico es etil 6-2- (4,4-dimetiltiocroman-6-nicotinato) (Fig 4).¹⁵

En cuanto al mecanismo de acción de los retinoides, se sabe que juegan un papel fundamental como mediadores de la diferenciación y proliferación celular y que ejercen sus efectos biológicos, a través de dos familias de receptores nucleares: receptores nucleares del ácido retinoico (RAR) y receptores retinoides específicos (RXR).¹⁶

Los receptores nucleares del ácido retinoico son una familia de más de 20, de los que sólo seis han sido clonados: RAR alfa (confinado a la capa germinativa de la epidermis). RAR beta (inducido por el ácido retinoico, localizado en algunos tejidos entre los que se encuentra la piel) y RAR gamma (que se expresa predominantemente en la epidermis) y los RXR alfa, beta y gamma que tienen por ligando endógeno al 9-cis retinoico. El RAR gamma, es de especial interés para los dermatólogos por su expresión, casi exclusivamente cutánea. La actividad y la potencia de los retinoides naturales y sintéticos, está en relación con su afinidad por los receptores nucleares RAR.¹⁶

El tazarotene interactúa con los receptores nucleares específicos RAR beta y gamma, pero es inactivo frente a los receptores X (RXR) 25. Actúa sobre la inflamación, proliferación y diferenciación celular y sobre la hipercornificación, regulando la expresión de citocinas y genes.¹⁷

El tazarotene tópico se encuentra disponible en fórmulas de gel y crema (0,05% y 0,1%).

La aplicación tópica del tazarotene gel produce una absorción sistémica mínima. Es rápidamente transformado en su metabolito libre activo, ácido tazaroténico gracias a la acción de las esterasas y su eliminación es rápida, teniendo una vida media de una-dos horas sin acumulación significativa.¹⁵

El tazarotene tópico ha recibido la aprobación de la Food and Drug Administration para psoriasis, acné y fotoenvejecimiento.

Se ha comunicado que muchos otros trastornos de la piel mejoran con retinoides tópicos, si bien la mayoría de éstos no han sido estudiados rigurosamente; por lo tanto, sus afirmaciones terapéuticas deben interpretarse con precaución.¹⁸

Nguyen V y cols  realizaron un estudio piloto no randomizado en pacientes con ILX, en quienes se realizó tratamiento con tazarotene tópico 0,05% o =,1% (gel) por corto tiempo; se obtuvo buena eficacia y una duración mayor del tiempo de remisión, comparado con agentes queratolíticos.

En cambio, se observaron  elevadas concentraciones sistémicas de tazarotene, usando terapia tópica por mayor tiempo (meses) sobre superficie corporal de 40%.^19,20

Cotellessa y cols llevaron  a cabo en un paciente masculino de 22 años con ILX, un estudio que comparó la aplicación de tazarotene 0,05% (gel) y ácido glicólico al 70%, para determinar eficacia y tolerabilidad de cada tratamiento y durabilidad de la respuesta.

En este paciente tanto tazarotene como ácido glicólico, condujeron a una casi completa remisión de la descamación cutánea, pero pasados los tratamientos los resultados de remisión clínica fueron de 8 semanas vs 2 semanas.²¹

CONCLUSIÓN

Mientras  la investigación no cesa y surgen nuevos preparados de uso tópico, con más especificidad y mejor tolerancia, el tazarotene parece cumplir las condiciones previas. Su selectiva acción retinoide-específica, su baja capacidad irritante y su seguridad, lo convierten en una buena opción para estos pacientes. Sin embargo, más  estudios se necesitan para confirmar los beneficios clínicos y la durabilidad de la respuesta del tratamiento con tazarotene tópico, en pruebas randomizadas y controladas en pacientes con ILX.

Por último, es importante recordar  que esta patología lleva a una importante disminución de la calidad de vida de los pacientes. La vivencia de la enfermedad variará en función de factores derivados del paciente, la familia y el apoyo sanitario que reciben, pero a mayor visibilidad de los procesos crónicos, el esfuerzo de adaptación personal, familiar y social será mayor, el soporte y/o contención social y el sanitario también.

"El día a día de la ictiosis lo sufren física y psicológicamente todos los miembros de la familia. La ictiosis, por desgracia, es nuestra carta de presentación y las miradas de los demás siempre nos hacen más daño que nuestras propias heridas."

 

CUADRO I: Estructuras químicas de los retinoides sintéticos adapaleno y tazaroteno. ¹⁵

 

REFERENCIAS

1. Cinque S, Soliani A y Hernández M. Ictiosis ligada al cromosoma X. Comunicación de tres casos y revisión de la literatura. Dermatol Argent 2007; 13 (3): 175-179.

2. Fleckman P y Di Giovanna J. Ictiosis. En: Wolff K, Goldsmith L, Katz S y  Gilchrest B. Fitzpatrick. Dermatología en Medicina General. Séptima Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. Argentina 2010; 147: 408-423.         [ Links ]

3. Boente M. Genodermatosis: Alteraciones de la queratinización. En Larralde M, Abad E y Luna P.  Dermatología Pediátrica. Segunda Edición. Ediciones Journal. Buenos Aires. Argentina 2010; 138-140.

4. Oji V, Tadini G y Akiyama M. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the First  Ichthyosis Consensus Conference 2009. J Am Acad Dermatol  2010; 63: 607-641.         [ Links ]

5. Tadini G y Brusasco A. Ictiosis. En: Giannetti A y Galimberti R. Tratado de Dermatología. Vol. II. Piccin Nuova Libraria.Padova. Italia 2012; 971: 1401-1414.         [ Links ]

6. Paige D, Emilion G, Bouloux P y Harper J. A clinical and genetic study of X-linked recessive ichthyosis and contiguous gene defects. Br J Dermatol 1999; 131:  622-629.         [ Links ]

7. Hernández-Martín A, Torrelo Fernández A y Cascoc F.  I Jornada de expertos en ictiosis. Actas Dermosifiliogr 2013; 104 (10): 877-882.         [ Links ]

8. Spitz JL. Disorders of cornification. In Genodermatoses. A Clinical Guide to genetic Skin Disorders. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia 2005; 2-54.

9. Hernández Martín A. Avances biomoleculares en los Trastornos Epidérmicos Hereditarios. Actas Dermosifilogr 2005; 96: 203-216.         [ Links ]

10. Oji V y Traupe H. Ichthyoses: defferential diagnosis and molecular genetics. Eur J Dermatol 2006; 16: 349-359.         [ Links ]

11. Mevorah B, Krayenbuhl A, Bovey E y Van Melle G. Autosomal dominant ichthyosis and X-linked ichthyosis: Comparison of their clinical and histological phenotypes. Acta Derm Venereol 1999; 71: 431-434.         [ Links ]

12. Di Giovanna J y Robinson-Boston L. Ichthyosis: Etiology diagnosis and Management. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 81.         [ Links ]

13. Paller A y Mancini J. Dermatology (GD) Hereditary Disorders of cornification. In: Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology. Cuarta Edición. Editorial Elsevier. USA 2011: 92-114.

14. Moskowitz D. Pathophysiologic basis for growth failure in children with ichthyosis: An evaluation of cutaneous ultrastructure, epidermal permeability barrier function, and energy expenditure. J Pediatr 2004; 145: 82.         [ Links ]

15. Guerra Tapia A  Tazarotene: un nuevo retinoide de uso tópico. Actas Dermosifiliogr 1999; 90: 71-78.

16. Marks R. Clinical safety of tazarotene in the treatment of plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 25-27.         [ Links ]

17. Chandraratna R. Tazarotene: the first receptor-selective topical retinoid for the  treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 12-7.         [ Links ]

18. Kang S y Voorhees J.  Retinoides tópicos. En: Wolff, Goldsmith, Katz, Gilchrest, Fitzpatrick. Dermatología en Medicina General. Séptima Edición. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires. Argentina 2010; 217: 2106-2112.         [ Links ]

19. Oji V y Traupe H. Ichthyosis: Clinical Manifestations and Practical Treatment Options.  Departament of Dermatology. University of Munster. Germany. Am J Clin Dermatol 2009; 10 (6): 351-364.         [ Links ]

20. Nguyen V, Cunningham B y Eichenfield L Treatment of ichthyosis form diseases with topically applied tazarotene: risk of systemic absorption. J Am Acad Dermatol 2007; 57 (5 Suppl): S123-125.

21. Cotellesa C, Cuevas-Covarrubias S, Valeri P y Concetta Fargnoli  Topical tazarotene 0,05% versus Glycolic Acid 70% Treatment in X-linked Ichthyosis due to Extensive Deletion of the STS Gene. Acta Derm Venereol 2005; 85: 346-348.