Introducción

La alopecia areata (AA) es la causa más frecuente de pérdida de pelo inducida por inflamación y afecta a 4.5 millones de personas en Estados Unidos; la prevalencia puede variar de 0.1 a 0.2% de la población, con un riesgo de desarrollar la enfermedad a lo largo de la vida de 1.7%. Los hombres y las mujeres están igualmente afectados,² aunque en los adultos puede haber predominio en el sexo masculino.³ Esta enfermedad inflamatoria se manifiesta en el folículo piloso y puede tener afectación de las uñas hasta en el 66% de los pacientes. El pico de prevalencia está entre los 20 a 40 años; sin embargo, cerca del 60% de los pacientes presentarán el primer parche alopécico antes de los 20 años.⁴

La AA se manifiesta usualmente como parches alopécicos bien delimitados, no cicatriciales, únicos o múltiples, de aparición súbita; el cuero cabelludo es el sitio más comprometido (90%). El patrón de pérdida completa del pelo en el cuero cabelludo es conocido como alopecia totalis y el compromiso de todo el pelo corporal se denomina alopecia universalis. Otros patrones de alopecia menos comunes son la ofiasis, en la que se observa pérdida de pelo en banda a lo largo de los márgenes temporal y occipital del cuero cabelludo; ofiasis inversa (sisaifo) que compromete las regiones frontal, temporal y parietal del cuero cabelludo, pero respeta la periferia;⁵ y alopecia aguda difusa, caracterizada por adelgazamiento capilar generalizado. Predomina en el sexo femenino y es de buen pronóstico (Figura 1).

A la dermatoscopia se observan pelos en signo de exclamación, que son fracturados y cortos con un extremo distal más ancho que el proximal, especialmente en los bordes del área afectada. Afecta los pelos pigmentados, respetando los no pigmentados, y el pelo que crece nuevamente inicialmente es blanco⁶(Figura 2).

Puede haber compromiso en las uñas, con punteado ungular, traquioniquia, onicomadesis, onicolisis, coiloniquia, lúnula roja o lúnula moteada.⁷

Histopatología

El diagnóstico de la AA es eminentemente clínico; sin embargo, el estudio histopatológico es útil para establecer el diagnóstico diferencial frente a otros tipos de alopecia y para evaluar el pronóstico.

Las características histopatológicas de la AA dependen de la fase en la que se encuentre la enfermedad.⁸Se deben realizar biopsias de 4 mm de diámetro en la periferia de la lesión, idealmente con secciones horizontales, que dan una mejor representación del pronósticode re-crecimiento delos folículos pilosos; un conteo promedio de menos de un folículo por mm²se asocia con menor probabilidad de re-crecimiento.⁹

En la fase aguda se observa un infiltrado inflamatorio linfocitario intra y peribulbar alrededor de los folículos en fase anágena, que semeja un “panal de abejas”. Los linfocitos están principalmente alrededor de la matriz y la papila dérmica y respetan el área de la protuberancia, lo que causa edema folicular, necrosis celular, microvesiculación e incontinencia de pigmento. Las células CD4+ predominan en el infiltrado que rodea los folículos pilosos y las células T CD8+ predominan en el epitelio folicular.¹⁰ También se pueden encontrar células plasmáticas, eosinófilos, células de Langerhans y mastocitos.^11-13La inflamación linfocitaria puede causar debilitamiento y fractura del tallo capilar, con el clásico signo de pelos en “signo de exclamación” previamente mencionado.

En la fase subaguda se observa una alta proporción de folículos pilosos en catágeno con respecto a los que están en telógeno.

En la fase crónica se aprecia miniaturización folicular con infiltrado inflamatorio variable en la dermis papilar. La proporción pelo terminal:vello disminuye a 1:1, a diferencia de los sujetos sanos, que es de 7:1.⁹

En la fase de recuperación hay un incremento en pelos terminales en anágeno, disminución de los pelos en telógeno e inflamación escasa o ausente⁹ (Figura 3).

Etiopatogenia

La AA es considerada una enfermedad autoinmune órgano-específica pero su etiología aún no está completamente esclarecida. Se han identificado factores de susceptibilidad genética, posibles desencadenantesambientales y la activación de la respuesta inmunológica en el folículo piloso con pérdida del privilegio inmunológico.

Factores genéticos

Las bases genéticas en la AA están apoyadas en observaciones de herencia en parientes en primer grado de consanguinidad, en estudios de gemelos y en análisis de asociación genómica en familias con AA. El 28% de los pacientes tienen por lo menos un familiar afectado y la tasa de concordancia en gemelos monocigóticos es de 42 a 55 %.¹⁴

En un estudio de asociación genómica (GWAS, genome-wideassociationstudy), de 1054 casos de AA y 3278 controles, se identificaron 139 polimorfismos de nucleótido único (SNPs) asociados de forma significativa con AA, ubicados en 8 regiones genómicas que contienen genes implicados en las respuestas inmunes innata y adaptativa, relacionados con las células T o el folículo piloso (IL2/IL21, IL2RA, CTLA4, IK2F4, HLA, ligandos de activación de NK, ILBP6, ULBP6, STX17, y PRDX5). Además, se encontró una región de asociación con el grupo del gen de la proteína de unión del citomegalovirus UL16 (ULBP, cytomegalo- virus UL16-binding protein), gen que codifica la activación de ligandos del receptor de las células NK (NKG2D). Se encontró que la expresión de ULBP3 participa en lesiones de AA y ha sido implicada en desencadenar autoinmunidad.¹⁵

La asociación de la AA con el HLA fue demostrada mediante un estudio de búsqueda de ligamiento genómico de 20 familias con AA compuestas por 102 individuos afectados y 118 no afectados.¹⁶ De los genes HLA clase II que se sabe tienen asociación con AA, están relacionados los alelos DQ3, DQ7, DR4, DR5 y DPW4.¹⁷ Estas asociaciones HLA-DR y HLA-DQ sugierenla participación de los linfocitos T CD4+ en la AA.¹⁸ Algunos alelos del HLA clase I también están implicados (aunque menos frecuentemente), como HLA A1, B13, B18, B52-Cw*0704, B27, B40, B44, B62.

Por otra parte, se han encontrado diferencias genéticas entre el riesgo de AA en parches y la alopecia totalis. En pacientes con alopecia totalis persistente y crónica, mas no en pacientes con alopecia en parches, se ha encontrado una asociación con HLA- DQB1*0301, pero ambos grupos de pacientes tuvieron una asociación positiva con HLA DQ3.¹⁶ Los alelos HLA DRB1-0401 y HLA DQB1-0303 son identificados como marcadores de enfermedad grave y de larga duración.¹⁹ También se describen SNPs en los genes de la IL-16, IL-18, IL-4, IL-17, en regiones promotoras de las quimiocinas CXCL1 y CXCL2, que confieren susceptibilidad para AA.^20-24

Factores ambientales

En el desarrollo de la alopecia areata se presentan varios eventos inmunológicos predisponentes, como la liberación de citocinas proinflamatorias por estímulos inespecíficos como microtrauma localizado, agentes infecciosos, superantígenos microbianos o inflamación neurogénica, lo cual puede llevar a la expresión anormal de MHC (MajorHistocompatibilityComplex, Complejo Mayor de Histocompatibilidad) en la parte inferior del epitelio folicular y el bulbo piloso; estas moléculas de MHC podrían presentar péptidos inmunogénicos derivados de los melanocitos o del proceso de la melanogénesis.

Se ha propuesto la hipótesis de que ciertos virus pueden ser disparadores de la AA, incluyendo hepatitis B, hepatitis C, Epstein-Barr y gripe porcina. También se propuso la asociación con el citomegalovirus pero estudios posteriores controvirtieron este planteamiento.^16-29 En cuanto a bacterias, la evidencia también es controvertida. Se ha planteado la asociación con infección por borrelia y Helicobacterpylori.^31-33 El papel de los agentes microbianos, a la fecha, no es claro.

Estrés emocional y neuropéptidos

El papel del estrés psicosocial en la AA es controvertido, ya que los resultados de los estudios son inconsistentes; algunos plantean un papel insignificante de factores emocionales y psicológicos en el inicio de dicha patología;³⁴ en otros, se ha encontrado una incidencia aumentada de trastornos de depresión y ansiedad, que puede deberse a la pérdida del pelo, lo cual tiene un impacto negativo en la calidad de vida;³⁵ de igual manera, se ha identificado que acontecimientos vitales estresantes, factores sociales como pobre soporte, y de la personalidad, como el apego evitativo y la alexitimia, pueden llevar al inicio y progresión de la enfermedad.^36-39

No obstante, estudios neuroendocrinos apoyan el concepto de que el estrés psicológico pueda intervenir en la patogénesis de la AA. Se ha encontrado que neuropéptidos producidos por los nervios cutáneos modulan la inflamación en la piel, como la sustancia P, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (PRGC) y el péptido intestinal vasoactivo (PIV).⁴⁰ La sustancia P y el factor de crecimiento nervioso son mediadores de la inhibición del crecimiento de pelo en ratones, inducida por estrés.^41,42El PRGC liberado de las terminaciones nerviosas cutáneas puede provocar en los mastocitos la degranulación y liberación de las citocinas como TNF-alfa e IL-10,⁴³ lo que, entre otros efectospuede inhibir la expresión de la molécula coestimuladora CD86 por las células de Langerhans, con la consiguiente inhibición de su función de presentación antigénica. El PRGC también es un inductor potente de vasodilatación cutánea; así, su deficiencia puede dar lugar a un aumento en la respuesta inmune y a vasoconstricción, eventos que pueden ser importantes en la patogénesis de la AA.^{44, 45} Asimismo, los pacientes con AA pueden tener un aumento en la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, con la participación de hormonas específicas del estrés como eventuales disparadoras de la enfermedad,⁴⁶ tal como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), que junto con sus receptores CRH-R1 son expresados en la vaina radicular externa del folículo piloso, y las transcripciones de los genes de ambos, hormona y receptor, se llevan a cabo en el folículo piloso.⁴⁷ Mediante observaciones clínicas, se ha descrito que las áreas afectadas de AA, especialmente la epidermis y las glándulas sebáceas del folículo piloso, tienen expresión aumentada de CRH, hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona estimulante de melanocitos-alfa (αMSH).⁴⁸

Inmunobiología del folículo piloso: privilegio inmune/ colapso del privilegio inmune

El folículo piloso es considerado un sitio de privilegio inmunológico, con un ambiente inmunosupresor que disminuye las respuestas autoinmunes contra autoantígenos expresados en el interior del folículo piloso durante la fase anágena del ciclo capilar (Figura 4).

El privilegio está dado por varios factores: a) ausencia de expresión de moléculas del MHC clase I y II en el folículo piloso;⁴⁹ b) presencia de pocas células de Langerhans;⁵⁰ c) microambiente inmunoregulador dado por la presencia de citocinas inmunosupresoras como α MSH, TGF-beta (factor transformante de crecimiento - beta) e IGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo I);⁵¹ y d) ausencia de moléculas inductoras de muerte celular como Fas ligando.⁵²

Estudios en humanos y ratones C3H/HeJ con AA han reportado eventos que llevan a la pérdida del privilegio inmunológico; entre ellos, la expresión anormal de MHC clases I y II en el epitelio folicular,inducida por el IFN- gamma (Interferon gamma).^40,42-45,50 Se postula que los complejos MHC clase I presentan autoantígenos derivados del pigmento melánico, que son altamente inmunogénicos, a los linfocitos T CD8+, y estos a su vez montan una respuesta efectora contra los pelos pigmentados.⁵⁵ Ello es consistente con la preservación de los pelos no pigmentados y el re-crecimiento de los pelos inicialmente blancos o grises.⁵⁶ Otras citocinas que potencialmente pueden estar implicadas en la patogénesis de la AA son la IL-1, IL-2, IL-4 y IL-10 y TNF.^{57, 58}En cuanto a las quimiocinas, CXCL9/MIG y CXCL10/IP-10, son las más significativas en pacientes con AA, se pueden correlacionar positivamente sus nivelescon la actividad de la enfermedad.^{59, 60}

Si bien la regulación a la baja de las moléculas MHC clase I puede servir para reducir el riesgo de que los autoantígenos asociados al folículo piloso sean presentados a las células T CD8 +, esto también implica el riesgo de ser blanco de las respuestas mediadas por las células NK, dado que éstas eliminan células que no expresan el MHC.⁶¹ Para reducir este riesgo, los folículos pilosos sanos parecen regular a la baja la expresión de ligandos activadores de las células NK, NKG2D, y secretan moléculas que inhiben a las células NK, tales como TGF beta1 y beta2, MSH-alfa y factor inhibitorio de la migración de macrófagos.⁶² Los NKG2D también se activan por el reconocimiento de algunas glicoproteínas de superficie que unen a la proteína de unión del citomegalovirus UL16 y por las proteínas relacionadas con MHC clase I (MICA/MICB).⁶³En pacientes con AA la vaina radicular externa presenta proteínas MICA, lo que lleva a las células NK, a través del NKG2D, a atacar al folículo piloso.⁶²

En modelos murinos de AA, ratones C3H/HeJ manifiestan características patológicas de la AA como infiltración de células T CD8+ NKG2+ alrededor de las capas epiteliales del FP. La trasferencia de células T CD8+ NKG2D+ de ratones C3H/HeJ con alopecia induce AA en los ratones receptores sanos mientras que la transferencia de células del ganglio linfático que carecen de NKG2D+ no tiene ningún efecto. Ratones C3H/HeJ también desarrollan características de AA cuando son inyectados con IFN-gamma, lo que provocala expresión de MHC clase I y II en el folículo(64,65). En la tabla 1 se resumen los principales eventos inmunopatogénicos.

Conclusión

La alopecia areata es una enfermedad caracterizada por la pérdida no cicatricial del pelo, que se manifiesta clínicamente en forma de parches alopécicos localizados o generalizados. En su desarrollo están involucrados diferentes factores ambientales, genéticos, neuroendocrinos y autoinmunes que llevan a la acumulación de un infiltrado de linfocitos T y a la anormalexpresión de moléculas del MHC clase I y II en el epitelio del folículo piloso,lo que resulta en la pérdida del privilegio inmunológico de este.El mayor entendimiento de las bases etiológicas e inmunopatogénicas de la AA ha permitido el progresohacia nuevas estrategias terapéuticas para ofrecer a los pacientes y hacia la búsqueda de respuestas queaún permanecen sin dilucidar.

Figura 1. Manifestaciones clínicas de la alopecia areata. La pérdida del pelo puede observarse de diferentes patrones. Parches alopécicos (A), Difusa (B), Ofiacea (C), Universal (D). Fotos Sección de Dermatología, Universidad de Antioquia

Figura 2. Dermatoscopia de la alopecia areata. Disminución de la densidad de pelos, pelos en signos de admiración con el extremo distal más ancho que el proximal, presencia de puntos amarillos perifoliculares. Foto cortesía del Dr. Gener Alejandro Mancilla.

Figura 3. Histopatología de la alopecia areata. Abundante linfocítico peribulbar, que da la apariencia de “panal de abejas”. Foto cortesía Dr. Luis Alfonso Correa. Laboratorio de Dermatopatología, Profesor Sección de Dermatología, Universidad de Antioquia.

Figura 4. Folículo piloso. Privilegio inmunológico, escasas células infiltrantes (A). Pérdida del privilegio inmunológico, expresión de antígenos relacionados con la melanogénesis. Aumento del infiltrado de mastocitos, linfocitos efectores autorreactivos CD8 y células NK, producción de IFN-gamma y disminución de la regulación inmunológica (B).

Tabla 1. Eventos inmunopatogénicos relacionados con la alopecia areata.

Agradecimientos

A los doctores Gener Alejandro Mancilla y Luis Alfonso Correa por las fotos de dermatoscopia e histopatología, respectivamente.

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