Introducción

El pénfigo vulgar (PV) es una dermatosis de etiología autoinmune, poco frecuente, con una incidencia de 0,1 - 0,5 cada 100 habitantes, sin distinción de sexo, con un pico entre los 40 y los 60 años.¹Se caracteriza por formación de ampollas, que afecta la piel y/omucosas.^1-9La formación de ampollas intraepidérmicas está causada por autoanticuerpos de tipo inmunoglobulina G (Ig G)producidos por los linfocitos B contra las proteínas desmosómicas desmogleína 1 (Dsg-1) y desmogleína 3 (Dsg-3),que causan acantolisis.^{3, 5, 10-13}En cuanto al diagnóstico de PV, se basa en la presentación clínica, histopatología, inmunoflorescencia directa (IFD) de piellesional y/operilesional o inmunoflorescencia indirecta (IFI).^5,7Para evaluar evolución, seguimiento y conducta terapéutica, es de suma importancia tener en cuenta ciertos parámetros clínicos (Tabla I).⁷El tratamiento está dirigido al control de la inmunidad alterada en la membrana basal, para el cual se utiliza corticoterapia asociada a ahorradores de corticoides.^{2, 14} Asimismo, se ha visto que el Rituximab (Rtx), un fármaco anti CD20, tiene buena respuesta y evita los efectos secundarios de otras terapéuticas.^{14, 2}Sin embargo, por su alto costo en nuestro medioy por no estar aprobado por entes reguladores de medicamentos,se reserva para casos refractarios, mientras que en países desarrollados es un tratamiento de primera línea.⁴ Se presentan cinco pacientes con diagnóstico de pénfigo vulgar que requirieron tratamiento con Rtx.

Discusión

El Rituximab (Rtx) es un anticuerpo monoclonal^1-4,14-16quimérico, murino, humano,^{1, 3} dirigido contra el antígeno CD20 del linfocito B. Fue utilizado por primera vez en dermatología en el año 2001 para el tratamiento del pénfigo paraneoplásico asociado a linfoma de Hodgkin folicular.^{1, 2}

El mecanismo de acción por el cual actúa el Rtx enel PVespor depleción de los linfocitos B productores de autoanticuerposen sangre periférica. La unión al antígeno CD 20 produce apoptosis de los mismos mediante mecanismos de citotoxicidad mediados por anticuerpos, lisis mediada por complemento e interrupción de mecanismos de señalización. El antígeno CD 20 se expresa en los linfocitos pre-B y en las células preplasmáticas, no así en células madre (stem cell) hematopoyéticas ni en las células plasmáticasde vida media larga. Inhibe las células plasmáticas de vida media corta productora de los autoanticuerpos dirigidos contra las Dsg.^{1, 4 ,12-13}La depleción de células B ocurre dentro de los primeros tresdías con reducción del 90 % de las células CD 20^{3, 1} y la reconstitución comienza a los 6-9 meses posteriores a la infusión de Rtx.^{1, 3, 12-13} La respuesta terapéutica retardada en la mucosa oral en casos de PV puede deberse a la persistencia de células plasmáticas de vida media larga que no expresan CD 20 y continúan produciendo autoanticuerpos contra las proteínas desmosómica de tipo Dsg-3.¹⁶

Según informes previos, se ha visto que la recaída es variable y ocurre entre 6 y 24 meses posterior a la terapia con Rtx⁸, la cual sería consecuencia de las células B de memoria y células plasmáticas autorreactivas, que continúan generando autoanticuerpos o células T autoreactivas.^4-11 El seguimiento de Dsg-1 es útil para valorar el curso de la enfermedad posterior a la terapia.¹²

En relación con el esquema de las dosis para terapia dermatológica, se utilizan protocolos estandarizados para oncología y reumatología. En vista de que está aprobado el uso de Rtx para el linfoma de Hodgkin de células B y para artritis reumatoidea (AR), se extrapolan las dosis para el PV. En el esquema para linfoma se utiliza 375 mg / m² semanalmente por 4 semanas (esquema oncológico) y para AR se indican 1000 mg de Rtx en el día 1 y eldía 15, lo cual equivale a un ciclo del esquema autoinmune.^{1, 3, 11, 14}Los protocolos más difundidos, particularmente el de Pascal Jully, utilizan el esquema reumatológico.

La terapiaestándar del PV sigue siendo la corticoterapia^{1, 3, 6, 13}asociada aahorradores de corticoides como azatioprina, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida e inmunoglobulina EV.^{1, 12-13}Sin embargo, la falta de remisión y los efectos adversos han llevado al estudio de tratamientos alternativos.¹² A partir de múltiples investigaciones, se demostró que el Rtx es efectivo para el pénfigo recalcitrante y que podría utilizarse como tratamiento de primera línea, permitiendo no sólo la disminución de las dosis acumulativas de corticoides sino también inducir remisión de la enfermedad.^{1, 12, 13-15}En la literatura de la última década se han reportado casos alrededor de 400 pacientes con pénfigos refractarios mediante el uso fuera de prospecto (off label) como tratamiento de 2ª o 3ª línea.Se ha obtenido remisión completa entre el 76% y 86% de los casos con el 1^er ciclo de Rituximab.¹ En nuestro país no ha sido aprobado por los entes reguladores de medicamentos, pero sin embargo se está utilizando en un número creciente de pacientes con excelente respuesta.³

Hasta la fecha no hay consenso con respecto a los regímenes de dosis detratamiento, debido a la escasez de ensayos clínicos que evalúen su eficacia.^{2, 7}El protocolo utilizado para AR (esquema autoinmune) ha sido seleccionado debido a su efecto similar al protocolo de linfoma, resultando en un menor costo económico.¹Joly et alsugirieron que las dosis de mantenimiento cada 6 meses presentan mejores resultados que a intervalos de 12 meses.⁸Los autores del presente artículo sugieren realizar un ciclo el primer mes, otro a los 6 meses y repetir a los 12 meses, en base a la farmacodinamia del Rtx.

Es necesario conocer los efectos adversos asociados a esta terapia, los cuales se deben al agotamiento de las células B reguladoras, indispensables para la conservación de la autotolerancia. Previa su administración, se sugiere la

preparación de los pacientes según Tabla II.^{3, 4, 8, 17} En vista de que las reacciones adversas más frecuentes son los que suceden durante la infusión y pueden serhipotensión, prurito^{3, 4,} taquicardia, exantema³, angioedema, vómitos, mialgia,¹³ cefalea, fiebre se sugiere premedicación (difenhidramina, dexametasona, paracetamol y metoclopramida).⁴ Suelen manifestarseentre 30 y 120 minutos posteriores al inicio de la infusión;¹³por este motivo, es recomendable administrar la medicación en un período de cuatro a cinco horas.³Otros efectos adversos más graves que pueden acontecer son la reactivación de infecciones como herpes simple, herpes zóster y citomegalovirus,^{1, 12}y en menor frecuencia, neumonía porPneumocystis jirovecii.^{1, 12, 16} Entre las complicaciones no infecciosas, pueden ocurrir trombosis venosa,^4,16hipogamaglobulinemia,⁴ linfopenia,¹³neutropenia, anemia hemolítica, pielonefritis,^12-13 necrosis epidérmica tóxica por fármacos^3,12 y leucoencefalopatía multifocal progresiva.^{3, 4, 16}

Para finalizar, aunque el precio elevado de esta medicación podría representar un obstáculo, consideramos que, aun así, puede competir con los tratamientos convencionales,⁴ pues su uso permite disminuir tanto los costos en salud como los efectos secundarios de otras terapéuticas. Por estos motivosproponemos considerar Rtx como tratamiento de primera línea.

Se presenta la serie de casos de PVrefractarios a tratamientos convencionales sistémicos, con muy buena respuesta al tratamiento biológico,en la que se muestra la carga económica, farmacológica y en la calidad de vida de los pacientes, cuando la medicación de primera línea no es la habilitada inicialmente.

Tabla I. Definiciones clínicas útiles para el manejo de pacientes con PV⁷

Control de la actividad de la enfermedad: tiempo en el que dejan de formarse nuevas lesiones y las antiguas empiezan a sanar.

Fin de la etapa de consolidación: mínimamente dos semanas sin presencia de nuevas lesiones y/o el 80% de lesiones previas curadas. Marca el inicio para la disminución de corticoides.

Remisión completa en terapia: Ausencia de lesiones nuevas o establecidas mientras el paciente está recibiendo la mínima dosis de su terapia.

Remisión completa sin terapia: Ausencia de lesiones nuevas o establecidas durante 2 meses cuando al paciente se le indicó suspender toda la terapia.

Recaída o brote: Aparición de ≥3 nuevas lesiones en un mes, que no sanan espontáneamente en una semana, o la extensión de lesiones ya establecidas en un paciente que logró el control de la enfermedad.

Terapia mínima: Prednisona (o su equivalente) ≤10mg/día y/o terapia adyuvante mínima.

Tabla II. Preparación para inmunosupresión^{3, 4, 8, 17}(adaptada de Rev Arg Reumatol. 2014; 25 (2): 8-26.)

Examen físico-Fondo de ojo-Control ginecológico-Odontológico

Screening TBC: Radiografía de tórax y PPD

Laboratorio:

Hemograma, hepatograma, función renal

Serologías:

-HIV

-VDRL

-Enfermedad de Chagas

-Toxoplasmosis

-Sarampión

-HBV

-HAV

-HCV

Actualizarestado de vacunación:

Vacunas inactivas: Pueden indicarse durante el tratamiento

-Antigripal: 1 dosis anual

-Antineumocóccica: 1 dosis de PCV y a los 2 meses PPSV, con refuerzo a los 5 años de PPSV

-Tétanos

Vacunas activas: Deben administrarse con cuatro semanas de anticipación, al inicio de la terapia

-Triple viral

-Anti varicela

-BCG

-Fiebre amarilla

-Fiebre tifoidea

-Antipoliomielítica

-Antiherpes zóster

HIV: Virus de la inmunodeficiencia humanaTBC: tuberculosis, PPD: prueba cutánea de derivado proteico purificado,VDRL: laboratorio de investigación de enfermedades venéreas, HBV: virus hepatitis B, HAV:virus hepatitis A, HCV: virus hepatitis C, PCV: vacuna conjugada polivalente, PPSV: vacuna polisacárida neumocóccica, BCG: Bacilo de Calmette Guerin.

Foto 1a Erosiones recubiertas de costras serohemáticas que comprometen más del 50% de la superficie corporal. 1b. Posterior al tercer ciclo de Rituximab 

Foto 2a Gingivitis descamativa. 2b. Posterior a tercer ciclo de Rituximab 

Foto 3a Erosiones que comprometen más del 40% de la superficie corporal. 3b. Posterior a tercer ciclo de Rituximab 

Foto 4a Erosiones recubiertas de costras que comprometen más del 60 % de la superficie corporal con compromiso de conjuntiva ocular. 3b. Posterior al tercer ciclo de Rituximab 

Foto 5a Compromiso de mucosa bucal y labios asociado a compromiso cutáneo. 5b. Posterior a segundo ciclo de Rituximab