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INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Paget extramamaria (EPEM) es una entidad poco frecuente resultante de la proliferación intraepidérmica de células malignas de origen glandular fuera de la areola mamaria.1 Se ubica característicamente en áreas con abundantes glándulas apocrinas, tales como la región genital, perianal, las axilas, entre otras localizaciones.2 La edad de incidencia es entre los 50-80 años con un pico a los 65 años. La EPEM perianal representa menos del 1% de todas las enfermedades anales y 6,5% de todos los casos de EPEM.3
A continuación, presentaremos el caso de una paciente con enfermedad de Paget extramamaria perianal, que fue tratada con imiquimod tópico.
CASO CLÍNICO
Una mujer de 76 años con antecedente de obesidad y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, consultó por una lesión perianal de 2 años evolución, con sangrado esporádico, negaba prurito o dolor. Al examen físico se objetivó una placa con áreas eritematosas y blanquecinas en el margen anal, en glúteo derecho presentaba una lesión tumoral verrugosa. (Figura 1).
Se realizó una anoscopía que evidenció compromiso del canal anal, y la zona circunanal hasta cinco cm del margen. Se tomaron biopsias que informaron una proliferación de células intraepidérmicas de citoplasma pálido, con núcleos macrocarióticos y ocasionales nucléolos evidentes, localizadas predominantemente a nivel basal. En un sector se reconoce también efecto citopático viral y cuerpos apoptóticos. (Figura 2y3). La inmunohistoquímica fue positiva para CK7, CEA, GCDFP15, CK20 y negativa para p16 y S100. Los hallazgos fueron compatibles con enfermedad de Paget extramamaria. (Figura 4)
Figura 2: Tinción con hematoxilina eosina 10x: epidermis con acantosis e infiltración de células de Paget con migración transepidérmica.
Figura 3: Tinción con hematoxilina eosina 20x: células de Paget con núcleos grandes vesiculosos, frecuentes figuras de mitosis.
Se solicitaron los siguientes estudios complementarios: colonoscopía, uretrocistoscopia, citología de orina, tomografía de tórax, abdomen, pelvis y resonancia magnética de pelvis. Solo en la tomografía de tórax se halló un nódulo en lóbulo inferior de pulmón izquierdo, que fue estudiado por biopsia transbronquial siendo negativo para malignidad. El resto de los estudios no demostraron signos de neoplasia maligna asociada. Por lo tanto, se interpretó el cuadro como enfermedad de Paget extramamaria primaria.
Se discutió el caso en comité interdisciplinario y por la extensión de la lesión, para el tratamiento quirúrgico habría sido necesario realizar un colgajo plástico con ostoma de derivación, procedimiento que fue rechazado por la paciente. Por lo tanto, se acordó con ella iniciar el tratamiento tópico con crema de imiquimod 5%, aplicada tres veces por semana. Este esquema lo cumplió intermitentemente (según el grado de inflamación) durante un 1 año, tras el cual se evidenció progresiva mejoría clínica principalmente del sector del margen anal sin cambios en el área tumoral. Se decidió realizar cirugía conservadora limitada al sector tumoral. En el mismo procedimiento, se realizaron biopsias por anoscopía en zona perianal y canal anal, las cuales fueron negativas para malignidad. Desde hace unos dos años la paciente se encuentra en seguimiento clínico y se reevaluará reiniciar tratamiento con imiquimod en caso de reaparición de lesiones. (Figura 5 y 6).
DISCUSIÓN
La EPEM generalmente ocurre como una enfermedad primaria de la piel, en esta forma el origen de las células neoplásicas serían las células apocrinas presentes en la epidermis, o bien, las células pluripotenciales epidérmicas.1
Sin embargo, en el 25% de los casos, se asocia a una neoplasia subyacente (EPEM secundaria). Los tumores más frecuentemente asociados incluyen colon, recto, vejiga, uretra, cérvix y próstata. 4 En la EPEM perianal la frecuencia parece ser incluso más alta puesto que en algunas revisiones de la literatura aproximadamente el 80% de casos presentaban un adenocarcinoma visceral subyacente, aunque esta asociación puede estar sobreestimada al tratarse de revisiones de casos publicados. 1
La EPEM clínicamente suele presentarse como una placa eritematosa de lento crecimiento. El margen suele ser bien delimitado, redondeado y ligeramente sobreelevado. La superficie puede ser descamativa. El primer síntoma, es el prurito manifestado en el 70% de las pacientes.1 Según el actual estado de arte, y puesto que las características clínicas de las lesiones son inespecíficas, el tiempo medio de la demora diagnóstica es de aproximadamente dos años. Los principales diagnósticos diferenciales son: eccema crónico, liquen escleroso y atrófico, pénfigo benigno familiar, candidiasis, psoriasis invertida entre otros.2 La presentación clínica en nuestra paciente fue atípica por el componente verrugoso correspondiente a la sobreinfección con HPV, además la lesión no era pruriginosa. El tiempo de evolución que llevaba al momento del diagnóstico coincidía con lo que se describe en la literatura.
El diagnóstico histopatológico se basa en la existencia de células neoplásicas de citoplasma claro en distintos niveles de la epidermis, aisladas o en pequeños nidos (patrón pagetoide).5 La inmunohistoquímica resulta fundamental para el diagnóstico y puede orientar la naturaleza primaria o secundaria de la enfermedad, pero es necesario un posterior estudio de extensión. En los casos de EPEM primaria es esperable que el marcador CK7 y GCDEFP sean positivos. En cambio, en los casos de EPEM secundaria, el marcador CK20 suele ser positivo.6
El pronóstico en la EPEM primaria confinada a la epidermis en general es bueno, los reportes publicados hablan de una tasa de supervivencia mayor al 90% a los cinco años. En los casos de enfermedad con invasión dérmica o cuando se halla enfermedad neoplásica concurrente, la supervivencia se reduce de forma significativa.2 De allí la importancia del diagnóstico precoz y de la evaluación integral del paciente luego de realizado el diagnóstico.
Debido a la falta de estudios clínicos randomizados no existen guías o consensos que definan el tratamiento óptimo de la EPEM. La resección quirúrgica amplia o la cirugía micrográfica de Mohs se considera comúnmente el pilar del tratamiento. No obstante, debido a la naturaleza multifocal del tumor y la extensión clínica no aparente, se asocia con altas tasas de recurrencia incluso con escisión de márgenes amplios.4 Esto lleva a la necesidad de repetir cirugías mutilantes con el impacto que conlleva en la calidad de vida de los pacientes. En los últimos años varios tratamientos conservadores para la EPEM emergieron, tales como el imiquimod tópico, la terapia fotodinámica y la radioterapia ampliando el espectro terapéutico.4 Estas modalidades se pueden considerar en pacientes en los cuales la cirugía no está indicada, o cuando ellos no la aprueban, o cuando existe enfermedad diseminada.7
El imiquimod es un modificador de la respuesta inmune. En la bibliografía el uso de imiquimod para la EPEM, presenta tasas de respuesta completa del 54% y de regresión clínica del 85%. No obstante, el porcentaje de recurrencia en los pacientes con respuesta clínica completa alcanza el 39% a los 29 meses. Sin bien el imiquimod tópico parecería ser efectivo, los esquemas de tratamiento y la duración del mismo en los distintos estudios difiere ampliamente. Existen reportes que hablan de dosis diarias a dos veces por semana, durante dos a 56 semanas. 4
Estos datos sugieren que no siempre está justificado realizar intervenciones quirúrgicas mutilantes. Los casos complejos deberían ser discutidos en un comité multidisciplinario para valorar cada caso individualmente, teniendo en cuenta la decisión del paciente y su familia y el contexto clínico del paciente. 8
CONCLUSIÓN
La EPEM perianal es una enfermedad rara, que debe ser considerada como diagnóstico diferencial en lesiones eccematosas en los cuales los tratamientos previos han resultado no resolutivos. La coexistencia de un cuadro clínico sospechoso, una histología compatible, corroborada, además, con técnicas de inmunohistoquímica, resultan métodos esenciales para un diagnóstico de certeza. El tratamiento de elección es la cirugía, existiendo otras opciones terapéuticas que se deberán tener en cuenta según las características y deseos del paciente. El seguimiento a largo plazo es mandatorio en estos pacientes a fin de identificar y tratar recurrencias o malignidad concurrente.
