Introducción
La cocaína es una sustancia alcaloide extraída del arbusto Erytroxylon coca originario de países de América latina1; actúa inhibiendo la recaptación de serotonina en las terminales sinápticas.Tiene efectos neuro-psiquiátricos bien establecidos, siendo los principales euforia e incremento en la sociabilidad2. En las últimas décadas el consumo recreacionalse ha incrementado sustancialmente, constituyéndose como un problema de salud pública3.
En Colombia el 3.2% de la población entre los 12 y 65 años manifiesta haber consumido cocaína alguna vez en la vida, siendo más frecuente entre los hombres jóvenes y en los estratos socioeconómicos bajos4.
En el 2009 la encuesta nacional de EE.UU evidenció que el 70% de la cocaína se encontraba contaminada con levamisol5,6, un medicamento antihelmíntico de uso veterinario, previamente utilizado en humanos en patologías como cáncer de colon, artritis reumatoide y síndrome nefrótico por sus propiedades inmunomoduladoras7; sin embargo tras la aparición de efectos adversos como agranulocitosis y púrpura retiforme en el 2002 fue suspendido su uso3,8. La contaminación de la cocaína con levamisol se atribuye a que éste último potencia sus efectos estimuladores por inhibición de la monoaminooxidasa y catecol-o-metiltransferasa7, lo que prolonga la acción de las catecolaminas en la sinapsis neuronal, activando también los sistemas nicotínicos y opioides9,10
A continuación, se describe el caso de un paciente con signos cutáneos, nasales y pulmonares secundario a consumo de cocaína/levamisol y se realiza revisión de la literatura.
Caso clínico
Hombre de 37 años, recluso en un centro penitenciario de Colombia, llevado al servicio de urgencias por cuadro clínico de 15 días caracterizado por la aparición de lesiones violáceas en piel sin otros signos sistémicos asociados. Como antecedentes de importancia presentaba esquizofrenia paranoide tratada con clozapina y clonazepam; consumía marihuana y cocaína cada día por medio desde hace varios años y, había sido tratado con clindamicina y ciprofloxacina un mes antes por presencia de úlceras en miembros superiores, inferiores y abdomen que fueron diagnosticadas como ectima gangrenoso.
Al examen físico presentaba pápulas y placas eritemato-violáceas de bordes regulares y bien definidos, algunas con ulceración central y costra hemática, localizadas en pabellones auriculares, dorso de las manos y miembros inferiores (Figura 1); a su vez se evidenció deformidad en silla de montar en el tabique nasal, sin embargo el paciente desconocía el tiempo de evolución y negaba antecedente de trauma (Figura 2).
Debido a los signos clínicos, al examen físico y los antecedentes toxicológicos, el diagnóstico presuntivo se orientó hacia una vasculitis inducida por Cocaína-levamisol vs poliangeitis con granulomatosis primaria (GPA). El perfil inmunológico evidenció ANAy anticuerpos anti fosfolípidos negativos con positividad 1:160 para p-ANCAe hipocomplementemia a expensas de C4; el hemograma y la función renal fueron normales. Se llevó a cabo TAC de senos paranasales con evidencia de perforación septal anterior sospechosa de enfermedad granulomatosa, sin embargo, la biopsia de tabique nasal evidenció remodelación septal sin presencia de granulomas. El TAC de tórax mostró hallazgos que sugerían vasculitis granulomatosa ANCA vs proceso infeccioso granulomatoso (Figura 3). Se realizó biopsia de piel que evidenció cambios compatibles con vasculopatía trombótica(Figura 4). Con estos hallazgos se consideró el diagnóstico de vasculitis/vasculopatía por cocaína-levamisol y en conjunto con el servicio de Reumatología se decidió tratamiento con prednisona 50 mg día en esquema descendente y metotrexato 15 mg/semana así como suspensión del consumo de cocaína. Inicialmente hubo mejoría de las lesiones a los 3 meses de seguimiento (Figura 5), sin embargo con posterior reaparición de lasmismas por continuación en el consumo de cocaína; ante esta situación se decidió suspender metotrexato y administrar únicamente dosis bajas de prednisolona por ciclos cortos debido a que el ambiente social del paciente lo predisponía a recaídas frecuentes, el consumo de metotrexato era irregular y las intervenciones psicosociales eran limitadas dado su condición de recluso.
Discusión
Las lesiones destructivas de la línea media son las reacciones mucocutáneas adversas más frecuentes del consumo de cocaína pura por vía inhalada6,8,11; se deben a los efectos vasoconstrictores, incremento en el consumo de oxígeno, daño endotelial, activación plaquetaria y unavasculitis subsecuente, que lleva a necrosis isquémica y perforación del cartílago septal1,12,13; los principales síntomas son epistaxis, obstrucción nasal, costras y ulceración9,12, por lo que es frecuentemente confundida con las variantes limitadas de GPA13,14; sin embargo, se ha descrito que el compromiso septal suele ser más destructivo en aquellos con consumo de cocaína, así como el compromiso concomitante del labio superior y paladar orientan más a esta etiología2,3,11.
Hasta un 50% de pacientes que consumen cocaína pura pueden tener ANCAS positivos11, observándose característicamente diversos patrones que incluyen títulos significativamente altos y doble positividad (p- ANCA y c-ANCA)2; algunos pacientes pueden presentar c-ANCA asociado a anticuerpos contra la proteinasa 3 (anti-PR3) simulando una GPA y otros presentan p-ANCA atípicos específicos para elastasaneutrófila humana (anti-HNE), este último patrón mayormente evidenciado en pacientes con lesiones de línea media. Esta discordancia inmunológica por reactividad cruzada es similar a lo observado en las vasculitis asociadas a reacción adversa a fármacos5,15,16.
Por otra parte, las manifestaciones clínicas asociadas al consumo de cocaína contaminada por levamisol se caracterizan principalmente por la presencia de agranulocitosis o neutropenia, hallazgo que no había sido descrito con el consumo de cocaína pura17 hasta la revisión de la literatura para la elaboración de éste manuscrito.
Se ha evidenciado positividad de ANCA, en un patrón típicamente p-ANCA en el 86-100% de los casos2,6, como lo evidenciado en nuestro paciente; aunque muchos de éstos anticuerpos van dirigidos contra la mieloperoxidasa(MPO) se ha descrito la presencia de auto anticuerpos contra la catepsina G y lactoferrina5,17, presencia de ANA, anticoagulante lúpico, anti-DNA, elevación de PCR e hipocomplementemia2,5,13,14.
Habiéndose demostrado que el 84% de los pacientes que consumen cocaína pura, o adulterada con levamisol, presentan anti-HNE reactivos9,12, se infiere entonces que este anticuerpo puede ser considerado un parámetro sensible y específico de autoinmunidad inducida por él, o los, fármacos consignados14,15, sugiriéndose realizarlo en todo aquel paciente en el cual se considere el diagnóstico presuntivo de reacción adversa a esta/s droga/s9.
El compromiso cutáneo secundario a cocaína/levamisol aparece hasta en el 3% de los pacientes y es independiente de la vía de administración3; consiste en un síndrome microangiopático trombótico manifestado como púrpura retiforme, necrosis, ampollas hemorrágicas y placas purpúricas que característicamente comprometen los lóbulos de las orejas, mejillas y miembros inferiores5,13,14.El 83% puede presentar artralgias y el 72% síntomas constitucionales como fiebre, sudoración nocturna y malestar16. Menos frecuentemente se ha descrito compromiso renal con glomerulonefritispauciinmune y compromiso pulmonar manifestado como hemorragia alveolar, bronquitis/bronquiolitis, neumonitis por hipersensibilidad y nódulos pulmonares subcentimétricos5,15.
El mecanismo por el cual el levamisol estimula la producción de ANCAS aún no se ha dilucidado completamente, sin embargo, se ha visto que provoca pérdida de la tolerancia a múltiples proteínas específicas de los neutrófilos, induce netosis18 y toxicidad endotelial13,15. Recientemente se ha planteado la participación del HLA-B27, lo que explicaría por qué las lesiones no aparecen en todos los pacientes expuestos8,10.
La biopsia de piel evidencia vasculopatía trombótica, vasculitis leucocitoclástica o ambas8,10. Típicamente se evidencia compromiso de vasos dérmicos superficiales y profundos, asociado a un infiltrado inflamatorio mixto con predominio de neutrófilos y eosinófilos19.
Los principales diagnósticos diferenciales a considerar en las reacciones adversas provocadas por el consumo de cocaína-levamisol son: vasculitis ANCA primaria, panarteritisnodosa, seguido del síndrome antifosfolípidos,crioglobulinemias, vasculitis inducida por fármacos, ectima gangrenoso, endocarditis infecciosa, dermatosis neutrofílicas y trombofilias.
Cuando la destrucción del tabique nasal es el signo predominantese deben tener en cuenta otras entidades como leishmaniasis, sífilis, lepra, mucormicosis e incluso linfoma de células NK nasal; sin embargo, los factores de riesgo, el tiempo de evolución, el cuadro clínico y los signos cutáneos adicionales permitirán orientar el diagnóstico de forma correcta. Es de recalcar que el diagnóstico de vasculitis/vasculopatía inducida por cocaína/levamisol es una entidad de descarte y debe tener alto índice de sospecha ante un cuadro clínico sugestivo en pacientes con factores de riesgo, historia clínica vaga, condiciones psiquiátricas o comportamiento extraño1,3,15.
El tratamiento varía según la gravedad, siendo la suspensión del consumo el pilar del mismo; sin embargo es sabido que la mayoría de los pacientes continuarán la exposición al fármaco responsable de la vasculopatía, por lo tanto, es de vital importancia realizar un abordaje multidisciplinario que incluya a los especialistas en toxicología, psiquiatría y trabajo social que mejoren las condiciones psicosociales de los pacientes y la rehabilitación pueda mantenerse en el tiempo 10.
Con respecto al tratamiento de los casos limitados a la piel, se recomienda el desbridamiento, curaciones por clínica de heridas y antibióticos tópicos en caso de ser necesario; las reconstrucciones extensas se deberán evaluar detenidamente ya que la re-exposición a la cocaína podría asociarse a pérdida de los injertos8.
En pacientes con compromiso extenso o signos sistémicos se ha descrito el uso de corticoides e inmunomoduladores como metotrexato, colchicina, dapsona, pentoxifilina y anticoagulantes19; aunque en la literatura no hay estudios suficientes que sustenten su uso, podría justificarse en algunos casos5,14.
Después del cese del consumo las lesiones cutáneas tienden a resolver en aproximadamente tres semanas, la neutropenia en cinco a días y el perfil serológico mejora alrededor de los 14 meses19.
Conclusión
Las manifestaciones cutáneas y sistémicas del consumo de cocaína/levamisol son amplias e inespecíficas. Los efectos vasoconstrictores de la cocaína pueden superponerse con los efectos inmunogénicos del levamisol, lo que explica el compromiso multisistémico y florido de estos pacientes, donde observamos hallazgos de vasculitis y vasculopatía al mismo tiempo, comprometiendo diversos órganos siendo los más afectados los sistemas hematológico y mucocutáneo. En nuestro paciente el compromiso de línea media se consideró secundario a los efectos vasoconstrictores de la cocaína, mientras que las lesiones vasculopáticas en piel, el compromiso pulmonar, así como la positividad de p-ANCA podrían estar más asociadas a la acción del levamisol.
Se debe tener alto índice de sospecha de ésta entidad en aquellos pacientes con factores de riesgo de consumo de sustancias psicoactivas o historia clínica contradictoria.El principal diagnóstico diferencial es lavasculitis ANCA; el pilar del tratamiento se basa en el cese del consumo, por eso se hace énfasis en la participación de los especialistas en salud mental, trabajo social y toxicología como parte del abordaje multidisciplinario de estos pacientes; adicionalmente en los casos más severos será necesario el uso de ciclos de esteroides sistémicos asociados a inmunomoduladores.