Características clínicas, endocrinas y metabólicas de una población argentina de niñas con pubarca prematura.

Clinical, hormonal and metabolic findings in argentinean girls with premature pubarche.

Escobar, M.E.*; Gryngarten, M.G.; Ballerini, M.G.; Ropelato, M.G.*

División de Endocrinología, Centro de Investigaciones Endocrinológicas (CEDIE), Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez.

* MEE y MGR son miembros de la Carrera de Investigador del Consejo de Investigación en Salud del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires.

Dirección Postal: María Eugenia Escobar. Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez, Gallo 1360. 1425 Buenos Aires, Argentina. Tel.: 4962-4035 - Fax: 4963-5930 - e-mail: meugeniaescobar@cedie.org.ar

Resumen

La pubarca prematura se ha asociado con alteraciones hormonales y metabólicas. Se estudiaron 40 niñas con pubarca prematura de 7,23 ± 0,29 años (media ± ESM). Se evaluó grado de desarrollo, talla, edad ósea, IMC y peso al nacimiento (PN). Se dosaron andrógenos, gonadotrofinas, lípidos, glucemia e insulina, HOMA e índice glucemia/insulina (G/I) y se compararon con un grupo control normal de 25 niñas. Las pacientes se dividieron según el nivel de sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA) en dos grupos, Pre A (Pre adrenarca), < 400 ng/ml, n= 17 y Post A (Post adrenarca) < 400 ng/ml , n= 23. El grupo Post A tuvo mayor edad cronológica, edad ósea y grado de vello pubiano que el Pre A, sin diferencias en IMC ni en peso de nacimiento (PN). Insulina y HOMA fueron mayores y G/I menor en Post A que en Pre A y grupo control. Dos niñas en Post A tuvieron franca resistencia a la insulina. 64 % de las niñas en Pre A y 59 % en Post A tuvieron valores elevados o limítrofes de colesterol total (CT). Conclusiones: el grupo Post A presentó menor sensibilidad insulínica y ambos grupos de pacientes tuvieron valores de CT elevados, alteraciones que podrían favorecer el riesgo de futuras complicaciones. Se recomienda el seguimiento a largo plazo de todas las niñas con pubarca prematura.

Palabras clave: Pubarca prematura; Perfil hormonal; Lípidos; Resistencia insulínica.

Abstract

Precocious pubarche in girls is caused by premature adrenarche in most cases. Less frequently it occurs in absence of biochemical markers of adrenarche being ascribed to increased target tissue sensitivity. Premature pubarche with pronounced adrenarche has been associated with insulin resistance and dyslipemia, especially in girls with history of low birth weight. Most studies have been conducted in hispanic and affrican-american patients. We studied a total of 40 argentinean girls with isolated premature pubarche, aged 7.23 ± 0.29 years (mean ± SEM) at the moment of diagnosis. Grade of sexual development, height, weight, BMI and birth weight (BW) were recorded. Dehidroepiandrosterone sulphate (DHEAS), androstenedione (A), testosterone (T), 17OH progesterone (17 OHP), SHBG, LH, FSH, PRL and estradiol were measured. Total cholesterol (TC), LDL cholesterol (LDL- C), triglycerides (TGC), glucose, insulin, HOMA and fasting glucose/ insulin index (G/I) were evaluated and compared with those in a control group of 25 normal girls.
Patients were divided into two groups: Pre A (Pre adrenarche), with DHEAS < 400 ng/ml, and Post A (Post adrenarche), with DHEAS > 400 ng/ml. Post A girls had higher chronological age, bone age advancement and grade of pubic hair development than Pre A girls. No difference was found regarding BMI or BW. Besides higher DHEAS levels, Post A girls showed elevated A and 17OHP levels than Pre A girls (86 ± 8 vs 35 ± 4 ng/dl, p<0. 0001 and 1.1 ± 0.09 vs 0.75 ± 0.07 ng/ml, p< 0.01, respectively).
Insulin levels (µUI/ml) were 4.51 ± 0.75 in Pre A, 6.53 ± 1.11 in Post A and 4.05 ± 0.45 in control group. Fasting G/I was 24.07 ± 3.75 in Pre A , 18.4 ± 2.34 in Post A and 25.41 ± 2.31 in controls. HOMA was 0.90 ± 0.12 in Pre A, 1.35 ± 0.22 in Post A and 0.89 ± 0.11 in control group. Post A girls had higher insulin and HOMA and lower G/I than control group girls (p<0.05) while those parameters in Pre A girls were not different than in normal control subjects. Only two patients in Post A group had HOMA and G/I consistent with insulin resistance.
TC was higher in Pre A than in control group (182.2 ± 4.9 vs156.7 ± 8.5 mg/dl, p<0.05). According to The National Cholesterol Education Program definition, 64 % of Pre A girls and 59 % of Post A girls had elevated or borderline TC levels. TGC values were not different among Pre A, Post A and control group (81.1 ±7.1, 77.6 ± 6.1 and 71.9 ± 4.7 mg/dl, respectively.
Summary and Conclusions: In this cohort of argentinean girls with premature pubarche, we did not find a significant history of intrauterine growth retardation. Patients with biochemical pattern of adrenarche showed clinical signs of androgen exposure (accelerated bone age, more advanced degree of pubic hair development) and a serum profile suggestive of reduced insulin sensitivity compared with those without biochemical adrenarche. Both groups of patients had undesirable total cholesterol levels. These findings support the recommendation of long-term follow-up for all girls with premature pubarche.

Key words: Premature pubarche; Hormonal profile; Lipids; Insulin resistance.

Introducción

Se denomina pubarca prematura o precoz al desarrollo aislado de vello pubiano antes de los 8 años de edad en las niñas. Con poca frecuencia es causada por alteraciones en las enzimas que intervienen en la esteroidogénesis adrenal, o por tumores virilizantes adrenales u ováricos. En la mayoría de los casos es el resultado de la maduración temprana y aislada de la zona reticular de la corteza suprarrenal con la consiguiente secreción incrementada de esteroides androgénicos suprarrenales. El sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA) se presenta como el andrógeno circulante predominante y se considera marcador de adrenarca ⁽¹⁾. En los casos en que no se acompaña de aumento de estos andrógenos circulantes, la pubarca precoz se ha atribuido a un incremento de sensibilidad periférica a los niveles normales de esteroides adrenales ^{(2, 3)}. La pubarca prematura se consideró, durante mucho tiempo, un proceso benigno sin repercusión en la vida adulta. Pero, recientemente, se ha acumulado evidencia acerca de su asociación con alteraciones hormonales y metabólicas, en ocasiones desde edades tempranas de la vida y que se proyectan en la pospubertad manifestándose como cuadros de hiperandrogenismo ovárico funcional, dislipidemia e insulinorresistencia ^{(4, 5, 6)}. Se ha señalado, por otro lado, la vinculación de la pubarca prematura con el antecedente de bajo peso al nacimiento, especialmente cuando éste va seguido de una ganancia ponderal excesiva durante la niñez ⁽⁷⁾.
El objetivo de este trabajo fue analizar en forma prospectiva los aspectos clínicos, hormonales y metabólicos de un grupo de niñas argentinas con pubarca prematura en el momento del diagnóstico y evaluar las posibles diferencias entre aquellas que tenían incremento de los niveles de SDHEA con las que no lo tenían.

Material y Métodos

Pacientes

Entre los años 2003 y 2005 se estudiaron en la División de Endocrinología del Hospital de Niños R. Gutiérrez 40 niñas, edad cronológica (EC) 7,23 ± 0,29 años (x ± ESM) diagnosticadas como portadoras de pubarca precoz. El diagnóstico se efectuó por aparición de vello pubiano antes de los 8 años de edad.
Se excluyeron del estudio a las niñas con pubarca precoz secundaria a un defecto enzimático en la esteroidogénesis adrenal lo que se evaluó mediante test convencional de ACTH y a las que presentaban signos de activación gonadal (mamas, estímulo estrogénico vulvar) o evidencia de otras endocrinopatías.

Evaluación Clínica

Se consignaron, por interrogatorio, los antecedentes familiares: origen étnico, obesidad, hipertensión arterial (HTA), resistencia a la insulina/diabetes Tipo II, dislipidemia, y los antecedentes personales: peso de nacimiento, tiempo de gestación, enfermedades previas o concomitantes y edad de comienzo de la pubarca.
El examen físico incluyó: talla, peso, índice de masa corporal (IMC), tensión arterial (TA), grado de desarrollo puberal y evaluación de la presencia de hipertricosis, acné, e hipertrofia de clítoris.

Protocolo de estudio

El protocolo fue aprobado por los comités de Docencia e Investigación y de ética del Hospital de Niños R. Gutiérrez y se obtuvo consentimiento informado de el/los padres de las pacientes para ingresar al mismo.
Se obtuvieron radiografías de mano y muñeca para edad ósea. Se efectuó ecografía ginecológica para evaluar características ováricas y uterinas.
Se dosaron LH, FSH, PRL, Estradiol (E₂), Androstenodiona (A), Testosterona (T), SDHEA, 17 OH progesterona (17 OHP), Sex-hormone-binding-globulin (SHBG), Insulina, Glucemia y Lípidos (colesterol y sus fracciones, triglicéridos), en muestras de sangre extraidas a las 8:00 hs. luego de un ayuno de 12 hs.
Las pacientes se dividieron a posteriori de la determinación de los niveles circulantes de andrógenos en dos grupos: Grupo preadrenarca (Pre A), n= 17, aquellas niñas con SDHEA menor a 400 ng/ml y Grupo postadrenarca (Post A), n=23, con valores de SDHEA > a 400 ng/ml, por considerarse que es un valor compatible con adrenarca ⁽⁸⁾.
Los niveles hormonales y de SHBG se compararon con los valores de referencia de nuestro laboratorio. Los valores de colesterol total (CT), triglicéridos (TGC), insulina, índice glucemia / insulina y HOMA se compararon con los de un grupo control normal (GC) de 25 niñas prepuberales de similar edad, y estadio de desarrollo I de Tanner para mamas y vello pubiano ⁽⁹⁾.

Métodos

El peso de nacimiento se evaluó utilizando las tablas de Lejarraga y col. ⁽¹⁰⁾considerando bajo peso a aquel por debajo del percentilo 10 para la edad gestacional. El IMC se analizó según los patrones de referencia de Cole y col. ⁽¹¹⁾y el grado de desarrollo puberal según los estadios de Tanner ⁽¹²⁾.
La edad ósea se evaluó mediante el método de Greulich y Pyle ⁽¹³⁾.
T, A, y 17OHP se midieron por RIA utilizando kits comerciales (Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Webster, Texas, USA). SDHEA, SHBG, PRL e Insulina se determinaron por Quimioluminiscencia IMMULITE (Diagnostic Products Corporation, LA, California, USA). FSH y LH se dosaron por IFMA (DELFIA Spec, Wallac, Turku, Finland) ⁽¹⁴⁾. Estradiol se determinó por FIA (DELFIA, Wallac, Turku, Finland).
CT y TGC se midieron mediante un método enzimático colorimétrico (HITACHI 917, Roche). Colesterol LDL (C-LDL) se determinó mediante un ensayo enzimático directo (HITACHI 917, Roche). Los valores de lípidos encontrados se clasificaron según las normas del National Colesterol Education Program (NCEP) para niños y adolescentes ⁽¹⁵⁾, ya que se dosaron utilizando las mismas metodologías. De acuerdo con estas normas los valores (mg/dl) se clasifican de la siguiente manera:
CT: elevado (>200), limítrofe (170-199), deseable (<170) C-LDL: elevado (>130), limítrofe (110-129), deseable (<110) TGC elevado >125 mg/dl.
La resistencia a la insulina se evaluó utilizando los índices glucemia / insulina (G/I) (glucosa mg/dl/ insulina µUI/ml) ⁽¹⁶⁾y HOMA [Homeostasis Model Assesment (insulina µUI/ml x glucosa nmol/l) / 22,5] ⁽¹⁷⁾. Se consideró indicativos de resistencia insulínica un índice G/I < a 7 ⁽¹⁶⁾y un HOMA mayor a + 2DS de la media de nuestros controles normales.

Análisis de los resultados

Los valores se expresan como media ± ESM. Para comparación entre las pacientes y los controles nor-males se utilizó ANOVA con test de Tuckey a posteriori. Las variables clínicas y bioquímicas de los grupos Pre A y Post A se compararon mediante un test no paramétrico de Mann Whitney. Se establecieron coeficientes de correlación entre los parámetros auxológicos y bioquímicos para cada grupo utilizando un test no paramétrico de correlación de Spearman.
Se consideró estadísticamente significativa una p < 0,05.

Resultados

Características clínicas

Las características clínicas de las pacientes y grupo control se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Datos clínicos de las niñas con pubarca precoz y del grupo control

Las niñas del grupo Post A tuvieron mayor edad cronológica y mayor aceleración de la maduración esquelética (EO-EC) que las del grupo Pre A. La talla se encontró discretamente aumentada (< de 1DS) en ambos grupos. El IMC no fue diferente en ambos grupos de niñas con pubarca, pero 5 niñas (21,7 %) en el grupo Post A tuvieron un IMC > 2DS de la media, mientras que sólo 2 (11,7 %) lo tuvieron incrementado en el Pre A
Todas las niñas del grupo Pre A tuvieron VP grado II, mientras que en el Post A 56 % tuvieron VP grado III. En 41 % de las niñas Pre A y en 26 % de las Post A se detectó hipertricosis de tipo prepuberal (vello fino en miembros y dorso). Veintitrés porciento de las pacientes Pre A y 26 % de las Post A presentaron vello axilar además del pubiano. Dos niñas pertenecientes al grupo Post A presentaron una leve hipertrofia de capuchón, sin hipertrofia de clítoris. Ninguna paciente tenía acné. Todas tuvieron TA normal para su edad. En todos los casos la ecografía ginecológica en el momento del estudio mostró útero y ovarios de características prepuberales.
En 34 casos (15 Pre A y 19 Post A) pudo obtenerse el dato del peso al nacimiento y del tiempo de gestación. Cuatro niñas nacieron con bajo peso para su edad gestacional (BPEG), 2 en el grupo Pre A y 2 en Post A.
En cuanto a los antecedentes de los familiares de primer grado, pudieron obtenerse en 37 casos. Un padre del grupo Pre A tenía HTA, otro obesidad y una madre hipercolesterolemia. Un padre del grupo post A tenía HTA y otro hipercolesterolemia y obesidad. No se registraron antecedentes familiares de diabetes tipo II ni de insulinoresistencia.

Hormonas y SHBG

Todas las pacientes tuvieron niveles normales prepuberales de LH, FSH, PRL y E₂.
Los niveles de A fueron significativamente mayores en el grupo Post A que en el Pre A (86 ± 8 vs 35 ± 4 ng/dl, p < 0,0001). Lo mismo ocurrió con los niveles de 17OHP (1,1 ± 0,09 vs 0,75± 0,07 ng/ml, p< 0,01) aunque en ambos grupos todos los valores de esta hormona estuvieron dentro del rango normal para niñas prepuberales.
T en cambio, no mostró diferencias significativas entre ambos grupos, aunque hubo un mayor porcentaje de T por encima del rango de referencia prepuberal en Post A que en Pre A (52 % vs 35 %). Los niveles de SHBG fueron normales en el grupo total y no hubo diferencia significativa entre ambos grupos. Los datos de andrógenos y 17OHP se muestran en la Figura 1.

Figura 1. Comparación de los niveles séricos de SDHEA, androstenodiona, 17- OH progesterona y testosterona entre los grupos Pre A y Post A de niñas con pubarca prematura. La línea horizontal indica el valor de la media para cada grupo. El valor de P indica diferencia significativa vs. grupo Pre A.

Perfil metabólico

Los valores de insulina e índices de insulinorresistencia se analizaron comparando los grupos Pre A y Post A con un grupo control de niñas normales prepuberales. Los valores de insulina fueron (µUI/ml): Pre A 4,51 ± 0, 75, Post A 6,53 ± 1,11, controles nor-males 4,05 ± 0,45. El índice G/I fue: Pre A 24, 07 ± 3,75, Post A 18,4 ± 2,34, controles 25,41 ± 2,31. El HOMA fue: Pre A 0,90 ± 0,12, Post A 1,35 ± 0,22, controles 0,89 ± 0,11. En el grupo Post A insulina y HOMA fueron mayores que en el grupo control (p<0,05) y el índice G/I menor que el control (p<0,05), sin encontrarse diferencias entre el grupo Pre A y el control (Figura 2). Dos niñas presentaron valores de insulina y HOMA superiores a dos DS de la media de los controles normales e índice G/I por debajo de 7, indicando resistencia a la insulina. Ambas niñas pertenecían al grupo Post A.
CT (mg/dl) fue 182,2 ± 4,9 en el grupo Pre A, 173,7 ± 7,6 en el Post A, y 156,7 ± 8,5 en el grupo control normal (p<0,05 Pre A vs grupo control). De acuerdo a las normas del NCEP, 64 % de las niñas en el grupo Pre A y 59 % de las del grupo Post A tuvieron valores elevados o limítrofes de CT, mientras que sólo el 25 % de las niñas controles normales tuvieron CT elevado o limítrofe. Los niveles de TGC (mg/dl) no fueron diferentes en Pre A, Post A y grupo control (81,1 ± 7,1; 77,6 ± 6,1 y 71,9 ± 4,7 respectivamente) (Figura 3). Una paciente del grupo Pre A y 2 del grupo Post A tuvieron valores elevados de TGC según NCEP. C- LDL (que no se midió en los controles normales) fue elevado o limítrofe en 59 % de Pre A y en 50 % del grupo Post A.
Se encontró correlación significativa entre los niveles de Insulina, HOMA e índice G/I y el SDS del IMC (r 0,64 p< 0,01; r 0,71 p< 0,01 y r - 0,59 p<0,05 respectivamente) en el Grupo Pre A. Androstenodiona correlacionó con el SDS del IMC (r 0,53 p<0,05) y con Insulina (r 0,49 p<0,05) en Pre A. Insulina y HOMA correlacionaron negativamente con el SDS de peso al nacimiento (r -0,53 p<0,05 y r -0,54 p<0,05 respectivamente) en el grupo Pre A. Llamativamente en el grupo Post A ninguna de estas correlaciones pudieron ser demostradas.

Figura 2. Niveles séricos de insulina, índice Glucemia/Insulina (G/I) y HOMA en los grupos Pre A y Post A de niñas con pubarca prematura y en el grupo control (GC). La línea horizontal indica el valor de la media para cada grupo. P<0,05 vs. GC.

Figura 3. Colesterol total y triglicéridos en los Grupos Pre A y Post A de pacientes con pubarca prematura y en el grupo control (GC). La línea horizontal indica el valor de la media para cada grupo. P < 0,05 Pre A vs. GC.

Discusión

El cuadro de desarrollo prematuro de vello pubiano sin otros signos de virilización o pubertad fue descripto por primera vez por Wilkins, quien la denominó pubarca prematura ^(18,19). Ocurre con mayor frecuencia entre los 3 y 8 años, aunque puede presentarse también desde el primer año de vida ^(19,20)y puede acompañarse de presencia de vello axilar ^(19,20) y menos frecuentemente de hipertricosis ⁽²⁰⁾. Se ha descripto leve aumento de la velocidad de crecimiento y moderado avance de la edad ósea, generalmente de 1 a 2 años con respecto a la edad cronológica ^{(2, 20, 21)}. Nuestras pacientes presentaron un cuadro clínico acorde con lo referido previamente.
Se acepta que la pubarca prematura es la expresión clínica de la adrenarca prematura, maduración temprana y aislada de la zona reticular de la corteza suprarrenal con secreción incrementada de esteroides androgénicos suprarrenales, prevalentemente SDHEA ⁽¹⁾. Sin embargo, no pocos casos de pubarca precoz se observan en presencia de concentraciones de andrógenos normales para la edad cronológica ^{(2, 3)}. La mayoría de los trabajos publicados analizan las modificaciones hormonales y metabólicas de este cuadro en niñas en las que la pubarca precoz es consecuencia de adrenarca prematura, esto es, con niveles de andrógenos adrenales circulantes mayores a lo esperable para su edad cronológica. En el presente estudio, hemos dividido a nuestras pacientes en dos grupos (Post A y Pre A), según que tuvieran o no SDHEA compatible con adrenarca. De este modo, encontramos diferencias sustanciales entre ambos grupos. Las niñas Post A eran de mayor edad que las del grupo Pre A, pero, además, tenían un grado más avanzado de desarrollo del vello pubiano y mayor diferencia entre su edad ósea y cronológica indicando una aceleración en su maduración, ambos hechos adjudicables a los niveles más elevados de SDHEA y androstenodiona que este grupo presentaba. Se ha señalado que algunas niñas con pubarca precoz tienen niveles basales de 17OHP elevados ⁽²²⁾, lo que plantea el diagnóstico diferencial con la deficiencia no clásica de la enzima 21- hidroxilasa; nuestras pacientes Post A mostraron valores significativamente mayores que las Pre A, pero todas las niñas en ambos grupos tuvieron respuesta normal al estímulo agudo convencional con ACTH, descartando deficiencia de la enzima 21- hidroxilasa como causa de la pubarca prematura.
Se ha referido una mayor prevalencia de sobrepeso u obesidad en niñas con pubarca precoz en relación a la población general. En nuestras pacientes, si bien el IMC no fue diferente entre ambos grupos, se observó un mayor porcentaje de niñas con IMC> 2DS en el grupo Post A, de forma similar a lo descripto en niñas con pubarca prematura por adrenarca ^{(23, 24, 25)}. En una serie de 160 niñas con pubarca prematura, Charkaluk y col. encuentran un porcentaje de obesidad de 32,5 % y una correlación significativa entre el IMC y los valores de SDHEA, sugiriendo en base a este hallazgo que el peso corporal estaría involucrado en el inicio de la adrenarca ⁽²⁵⁾. En nuestra serie, con un porcentaje de obesas menor (Post A 21,7 % y Pre A 11,7 %), no encontramos correlación entre el IMC y SDHEA. Estas diferencias podrían atribuirse al menor número de niñas analizadas en el presente trabajo.
Se ha señalado con frecuencia que niñas con adrenarca prematura presentan resistencia a la insulina al ser evaluadas por distintos métodos ^{(5, 26, 27)}.
Vuguin y col. ⁽¹⁶⁾en 2001 demuestran la utilidad del índice G/I en una muestra basal en ayunas para screening de resistencia insulínica, estableciendo un valor inferior a 7 como altamente predictivo de resistencia y en una población de 33 niñas afroamericanas e hispanocaribeñas prepuberales con adrenarca prematura encuentran 45 % con valores anormales. Nuestras pacientes Post A (con adrenarca) tuvieron insulina y HOMA significativamente mayor e índice G/I menor que las niñas Pre A y los controles nor-males, sugiriendo una menor sensibilidad a la insulina y apoyando lo relatado en la literatura. Sin embargo, sólo 2 niñas en este grupo Post A (8,6 %) tuvieron valores diagnósticos de resistencia a la insulina evaluado con dicho índice y con HOMA.
En niñas con pubarca precoz con adrenarca se ha demostrado asociación entre el hiperinsulinismo y los parámetros de resistencia a la insulina con: incremento del IMC, aumento del nivel de andrógenos, anormalidades en el perfil lipídico, y restricción del crecimiento intrauterino ^{(6, 8, 28)}. Llamativamente, hemos podido observar estas asociaciones sólo en el grupo de niñas con pubarca prematura sin adrenarca. No obstante no haberlas encontrado en el grupo Post A, es indudable que el incremento de andrógenos observado en este grupo agravó las alteraciones preexistentes, ya que en este grupo hemos detectado mayor porcentaje de obesidad y mayor grado de resistencia insulínica.
En niñas pospuberales con historia de pubarca prematura se ha encontrado correlación positiva entre insulina y/o índices de resistencia insulínica y andrógenos ⁽⁸⁾. En nuestras pacientes prepuberales con pubarca prematura, no hemos encontrado sistemáticamente dicha correlación. Tampoco pudimos demostrar niveles disminuidos de SHBG ni correlación negativa de la misma con insulina, hecho demostrado por Ibáñez y col. desde la prepubertad y a lo largo del desarrollo puberal ⁽⁵⁾.
Se considera que la hiperinsulinemia tiene un papel preponderante en la génesis de dislipidemia ⁽⁸⁾por lo que ha sido de interés estudiar el perfil lipídico en niñas con pubarca prematura. Así, en niñas con pubarca como consecuencia de adrenarca prematura, se han encontrado alteraciones diversas, fundamentalmente niveles elevados de CT, C-LDL y TGC desde la edad prepuberal ^{(6, 29)}, asociados con niveles elevados de insulina y disminuidos de SHBG ⁽⁶⁾. Si bien, las niñas del grupo Pre A tuvieron valores estadísticamente más elevados de CT, en ambos grupos de pacientes con pubarca precoz encontramos un alto porcentaje de niñas con CT y C-LDL elevados o limítrofes según el NCEP, cuyas recomendaciones se adoptaron como válidas en nuestro país ⁽³⁰⁾. La prevalencia de hipercolesterolemia en la población general pediátrica de nuestro país no ha sido extensamente analizada. En un estudio reciente llevado a cabo en una localidad de la provincia de Córdoba en una población de niños normales de 5 a 11 años, se encontró una prevalencia de hipercolesterolemia (CT elevado y limítrofe) de 49,5 % ⁽³¹⁾, mayor a la observada en nuestros controles. Ibáñez y col. refieren elevada trigliceridemia en niñas con pubarca prematura ⁽⁶⁾, mientras que Güven y col. ⁽²⁹⁾no la encuentran. En nuestra serie, sólo 3 niñas de las 40 presentaron TGC elevados. No pudimos demostrar correlación entre los valores de insulina y de lípidos y de las dos niñas, ambas Post A, con resistencia a la insulina, sólo una tenía un perfil lipídico desfavorable.
Ibáñez y col. ^{(7, 32)}y Neville y col. ⁽³³⁾encuentran asociación entre retardo de crecimiento intrauterino con bajo peso al nacimiento, y adrenarca prematura. Ibáñez describe que la adrenarca prematura, hiperinsulinismo, dislipidemia e hiperandrogenismo en niñas, así como la combinación entre estos eventos están relacionados con pobre crecimiento fetal. Estas alteraciones se hacen evidentes desde las eta-pas tempranas de la pubertad y se intensifican en la posmenarca ⁽²⁸⁾. Sólo 4 niñas de 34 en nuestra serie, 2 del grupo Pre A y 2 del Grupo Post A tuvieron antecedente de bajo peso al nacimiento y ninguna de ellas presentó resistencia insulínica ni perfil lipídico desfavorable en el momento del estudio.
Existen escasos datos en la literatura acerca de las características clínicas y bioquímicas de niños con pubarca precoz sin evidencia bioquímica de adrenarca. Rosenfield y col. ⁽³⁴⁾estudia un pequeño número de varones con pubarca prematura y define 5 con adrenarca y 4 sin adrenarca según el nivel basal de SDHEA; en 2 niños de este último grupo, al que denomina "pubarca precoz idiopática" encuentra una respuesta de 17OH Pregnenolona al ACTH que considera consistente con adrenarca aunque sus niveles basales de SDHEA no lo sugerían. Es de destacar que los 4 niños de este grupo tenían condiciones patológicas como retardo mental, migraña, obesidad, etc. El autor concluye que en la mayoría de los casos la pubarca aislada es el resultado de una adrenarca aislada.
En los casos de pubarca prematura sin adrenarca la explicación de la aparición de vello pubiano por una mayor sensibilidad periférica a los andrógenos circulantes, no ha sido acompañado por evidencias experimentales. El exón 1 del gen del receptor de andrógenos (RA) contiene un microsatélite polimórfico CAG cuya longitud se ha asociado con la función de transactivación del RA. Por otro lado, se ha hipotetizado que la hipersensibilidad a los andrógenos en el hirsutismo idiopático sería debida a una hipermetilación preferencial de los alelos de menor longitud del RA. Recientemente Vottero y col. ⁽³⁵⁾encontraron menor número de repeticiones del triplete CAG y menor grado de metilación del gen del RA en ADN extraido de leucocitos de sangre periférica y de vello pubiano en niñas con pubarca precoz por adrenarca. Estos hallazgos sugieren un aumento en la actividad del RA. Investigar este mecanismo en las niñas con pubarca prematura sin adrenarca, podría arrojar luz sobre el mecanismo responsable de la aparición de este signo clínico en este grupo de pacientes.
Es posible que las diferencias encontradas en el presente estudio con otras series (pocas niñas con franca resistencia a la insulina y con antecedente de BPEG) se deban a que los trabajos publicados están limitados a determinadas etnias (hispanas, caribeñas, afroamericanas) mientras que nuestra serie está constituida por niñas provenientes de la población argentina que se caracteriza por una mezcla de ascendencias (española, italiana, centroeuropea y aborigen). Por otro lado, no puede descartarse que el seguimiento de nuestras pacientes durante la etapa puberal permita poner de manifiesto una mayor prevalencia y/o profundización de las alteraciones encontradas.
El dividir a nuestras pacientes en dos grupos, Pre A y Post A, nos permitió observar que, si bien por definición el signo pubarca precoz estaba presente en ambos, hubo diferencias importantes que los distinguieron, edad ósea más acelerada, mayor nivel de andrógenos, y menor sensibilidad insulínica en el grupo con adrenarca, que constituye así un grupo de riesgo de futuras complicaciones. Por otro lado, la presencia de un elevado número de niñas con perfil lipídico desfavorable en ambos grupos, puntualiza la necesidad de seguimiento a largo plazo de todas las pacientes con pubarca precoz.

Agradecimientos

Los autores agradecen la inestimable colaboración del personal Técnico del Laboratorio de Endocrinología (Sra. Ana María Montese, Srta. Mónica Campos y Sra. Perla Rossano), del personal de Enfermería de la División de Endocrinología y del Laboratorio Central del Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez. Agradecen además a la Profesora Susana Mancini por el asesoramiento bibliográfico. Este trabajo fue realizado en parte con Subsidios del Consejo de Investigación en Salud del Gobierno de la Ciudad de Buenos Aires otorgados a Dra. María Eugenia Escobar y Dra. María Gabriela Ropelato.

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Recibido: 26-01-07
Aprobado: 28-03-07