Hiperprolactinemia en niños y adolescentes, conceptos e interrogantes actuales.

Hyperprolactinemia in children and adolescents, current questions and concepts.

Fideleff, H.; Suárez, Marta; Llano, Miriam; Sequera, Ana María; Ruibal, Gabriela; Boquete, H.

Unidad de Endocrinología. Hospital Álvarez

Dirección Postal: Dr. Hugo L. Fideleff. Unidad de Endocrinología, Htal. Álvarez, Aranguren 2701 (1406 FWY) Buenos Aires, Argentina.

Resumen

La hiperprolactinemia constituye la alteración endocrina más común del eje hipotálamo-hipofisario, aunque su prevalencia en la población infantojuvenil no está aún claramente definida.
Además de la Prolactina (PRL) nativa (23Kda), se han descripto numerosas variantes moleculares (PRL glicosilada, fosforilada, sulfatada, deaminada, BIG PRL, BIG BIG PRL, etc.), algunas de ellas con menor o ausente actividad biológica.
El recién nacido presenta inmadurez fisiológica del eje prolactínico, alcanzando niveles de hasta 800 ng/mL en las primeras horas de vida. Posteriormente, cualquier proceso que interrumpa la secreción de dopamina, interfiera con su liberación hacia los vasos portales hipofisarios o bloquee los receptores dopaminérgicos de las células lactotróficas, puede causar hiperprolactinemia.
La patología tumoral constituye el diagnóstico de mayor relevancia. Los prolactinomas poco frecuentes tienen, por su presentación clínica en niños y adolescentes, algunas características destacables. De acuerdo a nuestra experiencia, el retraso puberal puede observarse en aproximadamente el 50 % de las pacientes de sexo femenino y en más del 25 % de los varones. La mayor prevalencia de macroadenomas en varones coincide con los hallazgos en adultos y no dependería de un mayor retraso en el diagnóstico. En pacientes con hiperprolactinemia asintomática debe evaluarse la presencia de proporciones alteradas de isoformas de PRL. La cromatografía en columna con sephadex G100, la precipitación con suspensión de proteína A o con PEG y la ultracentrifugación constituyen los métodos más frecuentemente empleados para la detección de las distintas isoformas de PRL. En nuestra experiencia la B PRL constituyó el 6,6 - 32,6 % de la PRL total y la BB PRL constituyó el 40 y el 72 % de la misma en este grupo de pacientes.
Por su efectividad y tolerancia, los agonistas dopaminérgicos constituyen la terapia inicial de elección en pacientes en edad pediátrica. La bromocriptina y la cabergolina han sido empleadas y con resultados similares a los de los pacientes adultos.

Palabras clave: Hiperprolactinemia; Prolactina; Prolactina en niños y adolescentes

La adquisición de nuevos conceptos y la mejor comprensión de la fisiología y la fisiopatología de los estados hiperprolactinémicos en niños y adolescentes, han modificado las alternativas diagnósticas y terapéuticas. (Rev Argent Endocrinol Metab 44:94-106, 2007)

Abstract

Hyperprolactinemia is the most common endocrine alteration of the pituitary-hypothalamic axis, although its prevalence in the pediatric and adolescent population is not clearly defined yet.
Apart from native (23Kda) Prolactin (PRL), many molecular variants (glycosylated, phosphorilated, sulphated, deaminated PRL, BIG PRL, BIG BIG PRL, etc) have been described, some of them with less or no biological activity.
Newborns have physiological immaturity of the prolactin axis, attaining levels of as much as 800 ng/mL during the first hours after birth. Subsequently, any process that discontinues dopamine secretion, interferes with its secretion to the pituitary portal vessels or blocks dopaminergic receptors of lactotrophic cells, may cause hyperprolactinemia.
Tumor disease is the major diagnosis. Prolactinomas, though rare, have some noticeable features, given their clinical presentation in children and adolescents. Based on our experience, pubertal delay occurs in approximately 50 % of females and in over 25 % of males. The larger prevalence of macroadenomas in males is consistent with findings in adults and would not be related to a later diagnosis. In patients with asymptomatic hyperprolactinemia, the presence of altered proportions of PRL isoforms should be evaluated. G100 Sephadex column chromatography, precipitation with a protein A suspension or PEG and ultracentrifugation, are the most common methods for detection of PRL isoforms. In our experience, B PRL accounted for 6.6 - 32.6 % of total PRL and BB PRL accounted for 40 to 72 % of total PRL in this group of patients.
Because of their effectiveness and tolerance, dopaminergic agonists are the initial therapy of choice in pediatric age patients. Bromocriptine and cabergoline have been used with similar results to those obtained in adults.
The new concepts gained and the better insight into the physiology and pathophysiology of hyperprolactinemic conditions in children and adolescents have brought about a change in diagnostic and therapeutic alternatives. (Rev Argent Endocrinol Metab 44:94-106, 2007)

Key words: Hyperprolactinemia - Prolactin - Prolactin in children and adolescents

Introducción

La hiperprolactinemia constituye la alteración endocrina más común del eje hipotalámo-hipofisario y puede responder a causas fisiológicas, idiopáticas, funcionales o tumorales ⁽¹⁾. Situaciones como el embarazo, ejercicio físico, ingesta de comidas, estrés, estimulación de la pared torácica o del tracto genital femenino (ej.: relaciones sexuales) pueden dar lugar a un incremento de los niveles séricos de prolactina.
La prevalencia de la hiperprolactinemia oscila entre el 0.4 % en la población adulta normal, hasta un 9 a 17 % en mujeres con trastornos en la función reproductiva ⁽²⁾. En la población infantojuvenil, los datos disponibles son aún escasos, por lo que su prevalencia aproximada no podría precisarse.
El objetivo de esta revisión es resumir y analizar la información disponible acerca de los aspectos diagnósticos y terapéuticos de los estados hiperprolactinémicos en niños y adolescentes.

Regulación, genética y aspectos moleculares

La PRL es una hormona polipeptídica de 199 aminoácidos, descripta hace más de 70 años ⁽³⁾. Su secuencia aminoacídica es similar a otras dos hormonas polipeptídicas, la hormona de crecimiento (GH) y el lactógeno placentario (LP). Estas hormonas proteicas comparten aspectos comunes genómicos, estructurales, inmunológicos y biológicos por lo cual han sido agrupados dentro de una misma familia integrada por PRL, GH y LP ^{(4, 5)}. Recientemente, éstas han sido involucradas dentro de una familia más amplia integrando las citoquinas ⁽⁶⁾. La hGH y hLP derivan de un gen ancestral común somatomamotrófico (hGH, hPRL, hLP) de una antigüedad de más de 500 millones de años ⁽⁷⁾. El gen que codifica la síntesis de PRL en el humano se encuentra localizado en el cromosoma 6 ⁽⁸⁾, y es regulado a nivel transcripcional por dos diferentes promotores: uno proximal o pituitario y otro extrahipofisario que fue inicialmente descripto en células de la decidua y linfocitarias ⁽⁹⁾.
La PRL es secretada fundamentalmente por las células lactotróficas de la hipófisis anterior; los lactotrofos constituyen del 40 al 50 % de la población celular hipofisaria ^{(9, 10)}. Su secreción se encuentra regulada positiva y negativamente por un amplio espectro de moléculas (hormonas, neurotransmisores, neuropéptidos, etc) ⁽¹¹⁾, pero es principalmente controlada por factores inhibitorios originados desde el hipotálamo, siendo el más importante la dopamina actuando a través de su receptor D2, presente en los lactotrofos. La regulación negativa podría ser directa sobre el lactotrofo o indirecta vía una acción neuroendocrina sobre neuronas dopaminérgicas en las que se demostraron receptores a PRL.
Si bien la PRL es conocida por su función sobre el desarrollo mamario y lactancia, además de ser un modulador funcional del eje hipotálamo-hipófisogonadal, se le han atribuido más de 300 acciones diferentes, alguna de ellas relacionadas con el balance hidroelectrolítico, crecimiento y desarrollo, reproducción e inmunorregulación ⁽⁹⁾. También algunas experiencias demostrarían la influencia de PRL en la proliferación de algunas líneas celulares de cáncer de mama, aunque su relación con la patología oncológica permanece en debate ⁽¹²⁾. Esta diversidad de acciones biológicas se explica probablemente tanto por el polimorfismo estructural de PRL como por la heterogeneidad de su receptor ⁽¹³⁾. Recientemente se ha descripto un rol fisiológico de PRL y LP en la replicación de células, pancreáticas y producción de insulina ⁽¹⁴⁾, pero los hallazgos son aún controvertidos.
Aunque la mayor proporción de PRL circulante es de origen hipofisario, en los últimos años ha generado gran interés la PRL extrapituitaria, cuyo control de secreción es aún poco conocido. De los tejidos extrapituitarios capaces de producir PRL, la placenta -más precisamente, las células deciduales-, es la fuente principal. También es producida por endometrio, miometrio, próstata, células endoteliales de vena umbilical, y por una variedad de células del sistema inmune como timocitos y linfocitos T, cumpliendo probablemente el rol de factor de crecimiento autocrino ⁽⁹⁾.
La estructura de la PRL nativa corresponde a una proteína de 23 kDa, aunque se han descripto numerosas variantes moleculares, algunas de ellas con menor o ausente actividad biológica, y conservación de su actividad inmunológica.
Estas variantes pueden ser:

-Genéticas: Se producen por alteraciones en el proceso de splicing ⁽¹⁵⁾.

-Postraduccionales: se caracterizan por un amplio polimorfismo estructural, que tiene lugar en el interior de las células lactotróficas y con cambios postsecretorios, que se producen en la circulación sanguínea ⁽¹⁶⁾. La glicosilación es considerada como la mayor modificación postraduccional y se caracteriza por el agregado de un resto N-glicosilado a un residuo asparagina en posición 31 ⁽¹⁷⁾, siendo la mucosa y la manosa los glúcidos más representativos que se incorporan. Con metodologías específicas se constató que la prolactina glicosilada (PRL-G) representa aproximadamente 16 al 24 % de la PRL plasmática total, valor similar a las concentraciones descriptas en hipófisis humanas ^{(18, 19)}. Distintos autores han demostrado, que la glicosilación de esta hormona es responsable de una disminución de la unión de la PRL a su receptor y modifica tanto su bioactividad, como la distribución tisular y su vida media ^{(20, 21, 22)}.
Otras formas de variantes postraduccionales son la formación de dímeros en la cual la PRL mantiene su estructura por la constitución de puentes disulfuro entre los restos de cisteína, los cuales pueden separarse y establecer puentes con otra molécula de PRL, formando un dímero de 45 KDa denominada BIG PRL. Finalmente, otras variantes que han sido descriptas son la fosforilada, producida al fosfatarse los restos treonina o serina, la sulfatada, por incorporación de sulfato o restos tirosina u oligosacáridos a la PRL y la deaminada que se observa cuando hay una pérdida de NH3 de los restos de asparagina y glutamina ⁽¹⁰⁾.

-Variantes metabólicamente modificadas: son de alto peso molecular y han sido descriptas, la PRL unida a una proteína de transporte y la PRL unida a una molécula de IgG por puentes disulfuro; esta última se la conoce como BIG-BIG (PM > 150 KDa) ⁽¹⁰⁾. La B PRL y BB PRL han demostrado muy baja o nula bioactividad in vivo, por lo que su rol es poco claro ⁽²³⁾.
Los efectos de PRL son mediados por su receptor que forma parte, como mencionamos anteriormente, de la superfamilia de los receptores a citoquinas clase 1 ⁽²⁴⁾. Constituye una proteína de membrana específica, de alta afinidad y saturable, que se une al menos a tres tipos de ligandos: PRL, LP y GH. El gen que codifica el receptor de PRL en humanos está localizado en el cromosoma 5, contiene al menos 10 exones y se expresa en mayor o menor medida prácticamente en todos los órganos y/o tejidos; dependiendo del tipo de célula pueden encontrarse entre 200 y 30000 receptores en cada una ⁽⁹⁾. Existen 3 tipos de receptores: cortos, intermedios y largos que se diferencian entre sí por su porción intracelular, teniendo en común su porción extracelular. En esta porción se describen dos zonas fundamentales: D1 y D2; ambas deben estar intactas para que la PRL se una satisfactoriamente ⁽¹⁰⁾. Una vez que se forma el complejo PRL-receptor, éste se dimeriza y desencadena cascadas de señales intracelulares, traduciendo su mensaje a través de un amplio número de quinasas asociadas, siendo las más importantes las vías JAK-STAT, RAS-RAF-MAPK y Src tirosina quinasa ^{(13, 25)}. Otro hallazgo en relación con el receptor de PRL es el "cross talk" con miembros de otras familias de receptores, tales como tirosina quinasas o receptores nucleares. Esto explica los posibles mecanismos de regulación integrada de múltiples funciones hormono-dependientes que involucran a la PRL ⁽⁹⁾.
Los síndromes hiperprolactinémicos han sido extensamente estudiados y sus manifestaciones clínicas son bien conocidos, sin embargo la hipoprolactinemia (por ej: la hallada en los síndromes asociados a las alteraciones del PROP-1 y Pit-1) constituye un síndrome cuyas eventuales repercusiones clínicas aún no son bien conocidas.
Hasta la actualidad, y a diferencia de las otras hormonas hipofisarias, no se ha descripto patología alguna asociada con anormalidades genéticas específicas de PRL o su receptor, lo cual podría sugerir que estas situaciones no tienen efectos detectables in vivo, o que son letales e incompatibles con la supervivencia ⁽⁹⁾.

Etiología

Como ha sido mencionado, la secreción y liberación de PRL está regulada por la producción hipotalámica de dopamina, que inhibe las células lactotróficas pituitarias. La inmadurez fisiológica del eje prolactínico en el recién nacido se traduce en incrementos de los niveles de PRL en sangre de cordón y en las primeras horas de vida, con valores que pueden alcanzar los 800 ng/mL ⁽²⁶⁾. Cualquier proceso que interrumpa la secreción de dopamina, interfiera con su liberación hacia los vasos portales hipofisarios, o bloquee los receptores dopaminérgicos de las células lactotróficas, puede causar hiperprolactinemia. En la actualidad, no resulta excepcional la consulta de niños y adolescentes, quienes por diferentes desórdenes clínicos o psicológicos se encuentran bajo diversos tratamientos farmacológicos. Las drogas que reducen la actividad dopaminérgica constituyen una de las causas más frecuentes de hiperprolactinemia ^{(2, 27)}. Entre los fármacos más usual-mente involucrados en el aumento de PRL, pueden mencionarse metoclopramida (y otras benzamidas sustituídas empleadas como antieméticos), fenotiazinas, butirofenonas, risperidona, inhibidores de la recaptación de serotonina, verapamilo, ciertos antidepresivos, etc. Por otra parte, el creciente consumo de sustancias de abuso en población infantojuvenil, obliga a pesquisar dicha situación ya que drogas como cocaína u opioides han sido relacionadas con hiperprolactinemia ⁽²⁸⁾.
En algunos pacientes con hipotiroidismo primario, puede presentarse una hiperprolactinemia moderada, a consecuencia del incremento de la síntesis o de la sensibilidad a la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) que estimula a las células lactotróficas, aunque la verdadera causa es poco clara. ⁽²⁹⁾
Los prolactinomas constituyen los adenomas pituitarios hormonosecretantes más frecuentes y han sido reportados en pacientes desde 2 hasta 80 años ^{(30, 31)}. En adultos, constituyen el 40 % de los adenomas hipofisarios ⁽²⁷⁾, siendo su prevalencia estimada en 100 por millón ^{(22, 33)}. Su frecuencia varía de acuerdo a edad y sexo, siendo más habitual en mujeres entre los 20 y 50 años, con una relación de 10:1 entre sexo femenino y masculino. A partir de los 50 años, presenta una similar incidencia para ambos sexos. En edad infantojuvenil los prolactinomas son poco frecuentes; no obstante, el reconocimiento de esta patología en la peripubertad se ha ido incrementando ⁽³⁴⁾. En este grupo etáreo, los adenomas hipofisarios corresponden al 1,1 - 6 % de los tumores intracraneanos ^{(35, 36)}. Dentro de los adenomas hipofisarios, los prolactinomas constituyen aproximadamente la mitad de los casos ^{(37, 38)}.
El craneofaringioma, sólo en pacientes infantojuveniles, se asocia a hiperprolactinemia moderada en aproximadamente el 50 % de los casos, otros procesos como infiltración granulomatosa del hipotálamo, hipofisitis linfocitaria ⁽²⁹⁾ o trauma encefálico severo con desconexión del tallo hipofisario, pueden determinar hiperprolactinemia. También se la puede encontrar en forma infrecuente como secuela de radioterapia tumoral ⁽³⁹⁾.
Las insuficiencias renal y hepática crónicas pueden producir hiperprolactinemia por disminución del clearence de PRL ⁽²⁹⁾. También el síndrome de poliquistosis ovárica se asocia con aumentos leves de PRL en aproximadamente un 20 % de los casos, debido a un déficit central en la actividad dopaminérgica, probablemente dependiente de la disminución del número de receptores ^{(40, 41)}.
En años recientes, la evaluación de pacientes adultos con hiperprolactinemia asintomática ha mostrado que algunos de ellos presentaban proporciones alteradas de las distintas formas moleculares de prolactina circulante. Altos niveles de B PRL y BB PRL han sido observados en situaciones fisiológicas donde la PRL monomérica también está elevada (ej: embarazo), y en algunas circunstancias patológicas (ej: tumores pituitarios) ^{(7, 42, 43)}. La posible presencia de B PRL y BB PRL en sangre de cordón, neonatos y niños sanos ^{(44, 45)}. En nuestra experiencia, evaluando sueros de niñas y adolescentes normoprolactinémicas, observamos una alta prevalencia de sujetos con presencia de BB PRL y B PRL en todos los grados de Tanner. Por otra parte, se constató un incremento en los niveles de PRL total a lo largo de la pubertad no sólo a expensas de PRL nativa sino también de formas de alto peso molecular ⁽⁴⁶⁾.
En pacientes con hiperprolactinemia asintomática debe evaluarse la presencia de proporciones alteradas de isoformas de PRL ^{(42, 47)}. Su prevalencia en la población general adulta es de 0,2 % en mujeres y 0,02 % en varones, mientras que en la población hiperprolactinémica es del 10 al 46 % según los distintos autores ^{(48, 49)}. En un grupo de niños y adolescentes con hiperprolactinemia asintomática, observamos que B PRL estaba presente en porcentajes que oscilaron entre 6,6 al 32,6 % de la PRL total y la BB PRL osciló entre 40 % al 72 % de la misma ⁽⁴²⁾. Si bien es poco frecuente, han sido descriptos casos familiares de elevación de BB PRL ⁽⁵⁰⁾.
Finalmente, la hiperprolactinemia idiopática es una entidad que debe ser considerada como un diagnóstico luego de haber descartado otras causas. De todas formas, alcanza del 8.5 al 40 % de la población adulta ⁽⁵¹⁾, pero su real prevalencia en niños y adolescentes no está aún suficientemente documentada.

Aspectos clínicos y bioquímicos

Las manifestaciones clínicas de la hiperprolactinemia en adultos se han relacionado con oligomenorrea o amenorrea, galactorrea e infertilidad en mujeres y con disminución de la libido e impotencia sexual en hombres. En relación con pacientes pediátricos y adolescentes, la presentación clínica difiere según el sexo. En las niñas, habitualmente la signosintomatología estaría asociada en forma di-recta con la elevación de PRL, sin signos dependientes del efecto de masa hipofisaria, ya que presentan mayor prevalencia de microprolactinomas. En los varones, pueden observarse alteraciones puberales, ginecomastia y galactorrea, pero es más frecuente la presencia de síntomas neurooftalmológicos (alteraciones visuales y cefaleas), dada la mayor incidencia de macroadenomas, llegando en algunos casos a desarrollar prolactinomas gigantes ^{(34, 52)}. A diferencia de otros procesos orgánicos hipotálamo-hipofisarios, los prolactinomas no suelen asociarse, en pacientes en edad pediátrica, a un déficit de talla. La mayor prevalencia de macroadenomas en varones y microadenomas en niñas y adolescentes coincide con los hallazgos en pacientes adultos y no dependería de un mayor retraso en el diagnóstico ⁽³⁴⁾.
En nuestra experiencia, en el seguimiento de una importante serie de pacientes infantojuveniles con prolactinoma, observamos un 73 % de macroadenomas en varones y un 24 % en el sexo femenino ⁽³⁴⁾. La signosintomatología de los pacientes referidos coincidió con la previamente descripta, aunque en algunos casos fue de extrema gravedad, dada la presencia de hipertensión endocraneana en dos varones (Tabla 1).

TABLA 1. Prolactinomas peripuberales: Sintomatología clínica inicial

La evaluación inicial del laboratorio incluye análisis bioquímicos de rutina, determinación de TSH y test de embarazo, este último si correspondiera. Dado que los niveles de PRL se elevan a través de la pubertad normal ⁽⁴²⁾ es necesario contar con valores de referencia adecuados por sexo y edad para definir correctamente la hiperprolactinemia. Para su caracterización, debido a la secreción pulsátil de PRL y su condición de hormona de stress, siempre es necesario contar con al menos 2 valores elevados de PRL, en distintos días. El consenso internacional de la Pituitary Society propone la realización de 2 ó 3 muestras separadas por 15-20 minutos para evitar este efecto ⁽²⁹⁾. Sin embargo, desde un punto de vista práctico, en nuestra experiencia en este grupo etáreo, la toma de muestra en diferentes días con un reposo de aproximadamente 20 minutos, previo a la extracción de sangre, sería suficiente para confirmar la hiperprolactinemia.
La medición de PRL basal por sí misma posee un alto valor diagnóstico. En los casos de los prolactinomas la concentración de PRL en general está relacionada con el tamaño tumoral. Sin embargo niveles moderadamente elevados de PRL no descartan la presencia de tumor. Por otra parte valores ligeramente elevados asociados a estudios de RMN nor-males y sin sintomatología clínica, obliga a descartar la presencia de isoformas de PRL con menor o nula actividad biológica ⁽⁴²⁾. La metodología diagnóstica para la caracterización de macromoléculas de PRL (BB PRL y B PRL) es la cromatografía en columna con Sephadex G-100, siendo un método muy laborioso y costoso. La complejidad de su realización ha obligado al desarrollo de distintas metodologías de screening para la detección de BB PRL en forma más sencilla ^(53)(54)(55). Estos métodos de screening se basan en principios físico-químicos que ponen en evidencia principalmente la presencia de BB PRL, que es la de mayor prevalencia en hiperprolactinemia asintomática.
Dentro de estos métodos podemos mencionar la precipitación con una suspensión de Proteína A, Sepharosa (PAS), propuesto desde hace años por el grupo francés de Rémy Sapin ⁽⁵⁴⁾. Esta metodología no ha sido ampliamente utilizada y recientemente se ha publicado que este sistema de screening sobreestima (en promedio 178 %) los valores de PRL libre y presenta una correlación menor con la cromatografía (r:0.72) que la precipitación con polietilenglicol (PEG) (r: 0.80) ⁽⁵⁶⁾. Otro método descripto, la ultrafiltración, utiliza una separación física y permitiría evitar la interferencia que produce el agregado de soluciones (PEG o PAS) que modifican la matriz del sistema de ensayo ⁽⁵⁵⁾. Su realización requiere una centrifugación por 5 horas a 15°C y a 450g. Kavanagh, L. y col. Demostraron que este método sobreestima los niveles de PRL libre en el orden del 112 %, pero es el que tiene menor correlación con la cromatografía (r: 0.61)⁽⁵⁶⁾.
La precipitación con PEG es la más utilizada en la bibliografía internacional y ha demostrado ser una técnica con aceptable sensibilidad y especificidad ^{(45)(56)(57)(58)(59)(60)(61)(62)}. Kavanagh, L. y col. observan una subestimación de la PRL libre, con una media del 75 %, y muestran que el PEG sería la metodología de screening que mejor correlaciona con la cromatografía (r:0.80)⁽⁵⁶⁾.
El uso masivo de estos métodos de screening ha puesto en evidencia diferencias en el reconocimiento de estas formas de alto peso molecular por los distintos inmunoensayos de PRL que se encuentran en el mercado. En el año 2000 se publicó la tabla con datos del programa de control de calidad de Inglaterra UKNQAS con los diferentes niveles de concentración de PRL, obtenidos en muestras con BB PRL por distintas metodologías (tabla 2). La variabilidad entre los valores de PRL hallados por un método de baja reactividad Access: 22.5 ng/ml y otro con alta reactividad Elecsys: 143.1 ng/ml, demuestra la importancia de conocer el método con el cual se procesa la muestra.

TABLA 2. Muestra con presencia de BB PRL (programa UKNQAS). Detalle del número de laboratorios participantes por metodología y concentración media de PRL obtenida en la misma muestra (Adaptada de Clinical Chemistry 2000: 46- N°12)

Los primeros trabajos de validación de la precipitación con PEG utilizaron como sistema de medición de PRL la metodología IFMA (Delfia), con límites de corte para el porcentaje de recuperación del 40 %. Dicha metodología no es de uso frecuente en nuestro país. Por otra parte, la generalización de este procedimiento a otros sistemas de medición produjo diversas críticas y se describieron interferencias negativas del PEG en el ACS-180 (IQMA) e interferencias positivas en el sistema IMMULITE (IQMA). En este sentido nuestro grupo de trabajo en el año 2002 ⁽⁶³⁾ mostró el error que se cometería al aplicar límites de corte validados para un sistema a otro método (Figura 1). La eficiencia del sistema de screening con PEG reconocido por distintos autores, esta íntimamente ligado al uso de límites de corte adecuados por metodología.

Figura 1: Porcentajes de recuperación (mediana y rango) post precipitación con PEG realizados en 102 muestras. El sobrenadante se procesó en los sistemas Elecsys (cruzamiento alto), Immulite (cruzamiento intermedio) y ACS-180 (cruzamiento bajo). Los valores indicados en cada barra corresponden a los límites de corte establecidos por curva ROC para caracterizar muestras con BB PRL.

La persistencia de hiperprolactinemia asintomática en pacientes con screening negativo obliga a descartar la elevación de B PRL (cromatografía en Sephadex G-100) y de formas glicosiladas de PRL (cromatografía en columna con Concanavalina A-Sepharosa) (Tabla 2).

Diagnóstico por imágenes

En pacientes en edad pediátrica -al igual que en los adultos-, toda situación de déficit o hipersecreción de hormonas hipofisarias, obliga a descartar la presencia de un proceso orgánico mediante el diagnóstico por imágenes. La confirmación del diagnóstico de prolactinoma requiere, no sólo el hallazgo bioquímico de la hiperprolactinemia sostenida, sino también evidencia radiológica de un adenoma hipofisario. Luego de excluir, como ya se ha dicho, otras causas de hiperprolactinemia, debe realizarse una resonancia magnética nuclear (RMN) con contraste. La tomografía axial computada (TAC) con contraste intravenoso es menos efectiva que RMN para el diagnóstico de pequeños adenomas y para la definición de la extensión de grandes tumores, pero puede utilizarse si no se dispone o se contraindica la RMN ⁽²⁹⁾.
El hallazgo de hiperprolactinemia en niños y adolescentes, en presencia de un adenoma hipofisario detectado por RMN o TAC, es compatible con el diagnóstico de prolactinoma. Sin embargo, debe tenerse presente que cualquier masa hipofisaria que comprima el tallo puede producir elevación de la prolactina. Por otra parte, debe considerarse que aproximadamente el 10 % de la población general puede presentar microadenomas hipofisarios asintomáticos (incidentalotas) ⁽²⁹⁾. Por todo ello, la presencia de un hallazgo imagenológico de estas características en un paciente con hiperprolactinemia moderada no confirmaría el diagnóstico de prolactinoma. Es indudable que la confirmación diagnóstica de adenoma prolactínico requiere del estudio histopatológico del tumor, pero dado que estos tumores en forma excepcional son tratados quirúrgicamente, dicha confirmación en general se basa en la respuesta a la terapéutica farmacológica. De esta forma, se considera que la normalización de los niveles de prolactina sérica asociados a una desaparición o reducción considerable del tamaño tumoral (50-75 %) confirmaría el diagnóstico.
En pacientes con macroprolactinoma, debe efectuarse además la evaluación del campo visual, en lo posible con campimetría computarizada, dada la posibilidad de compromiso de la vía óptica. De acuerdo a las sugerencias de la Pituitary Society, este estudio no sería necesario en presencia de microadenomas ⁽²⁹⁾. En pacientes infantojuveniles, nosotros observamos anormalidades del campo visual en el 64 % de los varones y sólo en el 7 % de las niñas y adolescentes con prolactinomas ⁽³⁴⁾.

Alternativas terapéuticas

Los agonistas dopaminérgicos poseen alta eficacia terapéutica para el tratamiento de la hiperprolactinemia. Por su efectividad y tolerancia, constituyen la terapia inicial de elección en niños, adolescentes al igual que en los adultos.
Los objetivos del tratamiento son asegurar un normal desarrollo puberal, la restauración y/o mantenimiento de una adecuada función gonadal, la reducción de la masa tumoral hipofisaria, como así también lograr la adquisición de un adecuado pico de masa ósea y asegurar la fertilidad futura.
Bromocriptina, cabergolina, pergolide y quinagolide ejercen su acción a través de la unión con el receptor de dopamina D2, un receptor ligado a proteína G, expresado en las células lactotróficas hipofisarias, resultando en la inhibición de la síntesis y secreción de prolactina.
La interacción de dopamina o del agonista dopaminérgico con el receptor D2 reduce la actividad adenilato ciclasa y las vías de señal más allá de esta enzima. La estimulación de estos receptores también inhibe la producción de inositol fosfato y la actividad de fosfolipasa C. La consecuencia final de la inhibición de estas cascadas de señal parece ser la represión de la transcripción del gen de PRL. Además, bromocriptina inhibe la división y el crecimiento celular del lactotrofo hipofisario. Este efecto, sumado a la inducción de fibrosis perivascular y necrosis celular, genera como consecuencia una reducción del tamaño tumoral ⁽⁶⁴⁾.
Si bien los efectos de los agonistas dopaminérgicos son similares, cada uno de ellos presenta características en particular. La experiencia publicada en niños y adolescentes, es aún relativamente escasa.
Bromocriptina: En general, al igual que en los adultos, el rango de dosis terapéutica de bromocriptina se encuentra entre 2,5 y 15 mg/día, con una dosis habitual entre 5 y 7,5 mg/día en dosis divididas. Aproximadamente un 10 % de los pacientes pueden presentar escasa o nula respuesta a estas dosis, pudiendo incrementarse hasta 20 a 30 mg/día. Los efectos adversos se minimizan comenzando con una administración única de 1,25 mg/día con aumento progresivo. El análisis de varias series de niños y adolescentes con prolactinomas tratados con bromocriptina como terapia farmacológica primaria, indica que el promedio de eficacia reportada en la normalización de los niveles séricos de PRL o en la restauración de la función gonadal en esta población es levemente menor que la observada en adultos (67,7 %) ⁽⁶⁴⁾.
Cabergolina: A diferencia de los otros agonistas dopaminérgicos, la cabergolina posee una larga vida media, por lo que puede administrarse en una o dos dosis semanales. La larga duración de su acción se debe a su bajo clearence y lenta eliminación desde el tejido hipofisario, a su alta afinidad por los receptores dopaminérgicos D2 y a un extenso recirculación enterohepático. En niños y adolescentes, la cabergolina ha sido usada en dosis variables (0,5-3,5 mg/semana). En nuestra serie de 40 niños peripuberales con prolactinomas seguidos durante 2 a 20 años, se utilizó cabergolina como tratamiento inicial en 7 pacientes. La PRL retornó a los niveles normales en 6, mientras que en un paciente persistió una moderada hiperprolactinemia. En todos los casos se logró una sustancial disminución del tamaño tumoral (50-70 %) o la desaparición completa del tumor ⁽³⁴⁾. Otros autores han presentado experiencias similares en cuanto a la eficacia de la cabergolina tanto en hiperprolactinemias funcionales como en prolactinomas⁽⁶⁵⁾.
Quinagolide: El quinagolide es un agonista dopaminérgico no ergotamínico que, administrado en forma oral, tiene 35 veces más potencia en suprimir la PRL comparado con la bromocriptina. Su dosis efectiva es de 0,03 a 0,5 mg/día. En relación con el uso de quinagolide en pacientes pediátricos, la experiencia es muy escasa; en una serie publicada hace algunos años, se indicó quinagolide en dosis de 0,075 a 0,6 mg/día a 15 niños con prolactinomas resistentes a la bromocriptina y se obtuvo normalización de los niveles de PRL y disminución del tamaño tumoral en sólo 5 de ellos; es probable que los otros 10 pacientes fueran parcialmente resistentes al quinagolide ⁽⁶⁵⁾.
Pergolide: El mesilato de pergolide es un alcaloide semisintético derivado del ergot, con una potencia 10 a 100 veces mayor que la bromocriptina, siendo la dosis habitual es 50 a 250 mcg/día. En la experiencia de diversos autores, el pergolide posee una tolerabilidad y eficacia comparables a las de la bromocriptina. No existe información disponible acerca de la efectividad de esta droga específicamente en la población infantojuvenil dado que la mayoría de los trabajos publicados no reportan las edades ni la respuesta al tratamiento ^(64,66). El pergolide ha sido recientemente discontinuado para el tratamiento del prolactinoma por sus efectos sobre las válvulas cardíacas (resolución de FDA y ANMAT, abril 2007).
En los prolactinomas, los factores limitantes de la eficacia de los agonistas dopaminérgicos son, además de la intolerancia a la droga, el desarrollo de resistencia dado por la naturaleza intrínseca del tumor, que depende de la densidad de receptores dopaminérgicos y su afinidad de unión al agonista. En estos pacientes se debería indicar un agonista alternativo antes de concluir que la terapia farmacológica es inefectiva ^(29)(67)(68).
En cuanto a los efectos adversos, de los agonistas dopaminérgicos, a pesar de que su incidencia no ha sido investigada sistemáticamente en población pediátrica, se han reportado eventos similares a los observados en adultos, principalmente gastrointestinales, cardiovasculares y neurológicos. Náuseas y vómitos son los efectos gastrointestinales más comúnmente referidos y son habitualmente transitorios, aunque en un 3 a 5 % de los pacientes los síntomas se presentan con tal severidad que obligan a discontinuar el tratamiento ^(69,70). Hipotensión ortostática puede observarse en aproximadamente el 5 % de los pacientes al iniciar el tratamiento. También la exacerbación de psicosis preexistentes han sido asociadas al uso de agonistas dopaminérgicos ^(71,72). Si bien el cambio de la vía oral a la administración intravaginal puede reducir la aparición de efectos ad-versos, no constituye en niñas y adolescentes una elección habitualmente aceptable ⁽⁷³⁾.
En las hiperprolactinemias por tumores de la región hipotálamo-hipofisaria, la cirugía constituye -dependiendo del tipo de tumor y la situación clínica-, un recurso de excepción. En los macroprolactinomas, la cirugía estaría reservada para casos en los cuales el tratamiento farmacológico ha fracasado o bien en presencia de una emergencia neuroquirúrgica. La vía de elección para el abordaje es la transeptoesfenoidal, excepto en niños pequeños en quienes el seno esfenoidal no está aún neumatizado.
En un gran número de casos, los pacientes con tratamiento quirúrgico requieren terapéutica farmacológica posterior para mantener normales los niveles de prolactina y evitar las consecuencias clínicas que ello involucra ⁽³⁴⁾.
La radioterapia externa es excepcionalmente utilizada para el tratamiento de los prolactinomas. En adultos se han registrado importantes efectos adversos que incluyeron hipopituitarismo, lesión del nervio óptico, disfunción neurológica e incremento de segundos tumores cerebrales. Por ello, estaría indicada sólo en casos de fracaso del tratamiento farmacológico o quirúrgico ⁽⁷⁴⁾. En nuestra experiencia, en pacientes infanto-juveniles, no hemos tenido necesidad de utilizar la radioterapia en ningún caso.

Conclusiones

La adquisición de nuevos conceptos y la mejor comprensión de la fisiología y la fisiopatología de los estados hiperprolactinémicos, han modificado las alternativas diagnósticas y terapéuticas. Por otra parte, en los niños y adolescentes, los conocimientos adquiridos y las nuevas metodologías disponibles han llevado a un incremento en la frecuencia del diagnóstico de la misma.
El reconocimiento de la presencia de distintas isoformas de PRL en condiciones fisiológicas y su modificación a lo largo del desarrollo puberal, ha evitado errores diagnósticos por una parte y terapéuticas innecesarias por la otra.
En resumen, el hallazgo de una hiperprolactinemia en este grupo etáreo, no significa necesariamente una condición patológica y obliga al endocrinólogo pediatra a profundizar los estudios que concluyan en una adecuada caracterización de la misma.

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Recibido: enero de 2007
Aprobado: junio de 2007