Mesa 3:
Situaciones particulares en patología gonadal*

Sergio Aszpis, Susana Belli, Ester Pardes, Laura Schreier (en representación del Panel de Expertos).

*Segundo Consenso Argentino sobre patologías endocrinológicas. Buenos Aires, 10 al 12 de agosto de 2007.
Patología gonadal femenina y masculina.

Coordinador: Dr. Oscar A. Levalle

Panel de expertos:
Carlos Allami, Buenos Aires
Sergio Aszpis, Buenos Aires
Susana Belli, Buenos Aires
Graciela A. De Cross, Buenos Aires
Pablo Knoblovits, Buenos Aires
Susana Leiderman, Buenos Aires
Oscar Levalle, Buenos Aires
Miriam Llano, Buenos Aires
Alberto Nagelberg, Buenos Aires
Néstor Pacenza, Buenos Aires
Ester Pardes, Buenos Aires
Marcelo Rodríguez, Córdoba
Laura Schreier, Buenos Aires

SÍNDROME DE OVARIO POLIQUÍSTICO:
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y ENFOQUE TERAPÉUTICO

Introducción:
El Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) es uno de los trastornos endocrinos más comunes que afecta a las mujeres en edad reproductiva, involucrando entre el 6-10% de esta población en EE.UU. y con cifras variables de acuerdo a las distintas etnias y regiones geográficas ⁽¹⁾. Fue descripto en 1935 por Stein y Leventhal ⁽²⁾ como un cuadro que comprendía obesidad, amenorrea, hirsutismo/acné y ovarios poliquísticos. Pero desde entonces hasta la actualidad, su definición permanece controvertida ⁽³⁾. Por tratarse de un síndrome, ello implica que no existe una etiología definida y tampoco una prueba diagnóstica única que pueda caracterizarlo. Además, habiendo otros cuadros con similares fenotipos, debe considerarse esencialmente como un diagnóstico de exclusión de otras patologías en las que predominan también la oligoanovulación y los signos clínicos de hiperandrogenismo. Asimismo, debe agregarse que a través del tiempo mucho se ha avanzado en su patogenia, postulándose diversas posibilidades: la teoría de la estrona, la anomalía central a nivel hipotálamo- hipofisario con un resultante exceso de LH, la disregulación de la secreción ovárica de andrógenos y la insulinorresistencia ^(4,5). Su diagnóstico implica el seguimiento a largo plazo más allá del eje gonadal, por el potencial riesgo de dislipemia, diabetes tipo 2, hipertensión arterial y enfermedad cardiovascular. Por otra parte, existen estudios que sugieren que la asociación de SOP e insulinorresistencia pueden tener una etiología multigénica ⁽⁶⁾.
Nos abocaremos esencialmente a los criterios diagnósticos y luego abordaremos los lineamientos terapéuticos en el SOP.

Diagnóstico:
La evaluación de las pacientes debe incluir una detallada historia clínica con los antecedentes personales relacionados con la menarca, ciclos menstruales, edad de aparición de la pubarca, signos de hiperandrogenismo (hirsutismo, acné, alopecía androgénica), sobrepeso u obesidad. Interrogar sobre el momento de instalación del cuadro, que si bien es habitualmente perimenárquico, puede instalarse también pospuberal como resultado de modificadores ambientales como, por ej, el exceso de peso. Asimismo se debe interrogar sobre el antecedente personal del peso al nacer. Es muy importante la historia familiar de trastornos metabólicos y diabetes tipo2, así como el antecedente familiar de hiperplasia suprarrenal congénita. Al examen físico, se deben destacar: peso, índice de masa corporal, perímetro de cintura, tensión arterial, signos de hiperandrogenismo, acantosis nigricans y descartar estigmas de Cushing.

¿Cuáles son los Criterios Diagnósticos hasta el momento actual?. Existen dos definiciones vigentes:

A) En 1990, en un Consenso de Expertos el NIH ⁽⁷⁾ estableció que los criterios mayores en orden decreciente de importancia debían incluir:
1) hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia
2) oligo-anovulación
3) exclusión de otras patologías conocidas de exceso androgénico

B) En 2003, en Rotterdam ⁽⁸⁾ otro Consenso de Expertos apoyados por la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología y la Sociedad Americana para Medicina Reproductiva estableció como criterios para la definición de SOP por lo menos dos de tres de las siguientes características:

1) oligo/anovulación
2) signos clínicos/bioquímicos de hiperandrogenismo
3) presencia de ovarios poliquísticos en la ecografía ginecológica y la exclusión de otras etiologías (hiperplasia adrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa, tumores secretantes de andrógenos, síndrome de Cushing).
Cabe destacar que, según se desprende de esta definición, si con 2/3 características se considera SOP, podría quedar fuera del síndrome la presencia de hiperandrogenismo.
Analizaremos los diversos componentes del síndrome de ovario poliquístico:

A- Alteraciones del ciclo menstrual:
Se han evidenciado alteraciones del ciclo menstrual (oligomenorrea-amenorrea-metrorragia disfuncionales, oligo/anovulación) en aproximadamente el 75% de las mujeres con SOP ⁽³⁾. Asimismo existen datos que sugieren que un 20% de las mujeres con este cuadro tienen antecedentes de ciclos regulares.

B- Hiperandrogenemia/hiperandrogenismo:
a) Hiperandrogenemia:
Aproximadamente un 60-80% de las pacientes con SOP puede presentar niveles elevados de andrógenos circulantes ⁽³⁾. Se ha encontrado que la testosterona (T) total tiene un valor limitado pues puede hallarse normal y sin embargo, ser la T libre o biodisponible la que se encuentre aumentada. La metodología recomendada para determinar la fracción libre/biodisponible es la que incluye la medición de SHBG para calcular la concentración de la hormona, empleando ensayos de alta calidad; la fracción así calculada está considerada como un marcador de hiperandrogenemia clínicamente sensible y de gran utilidad en estas pacientes ⁽⁹⁾. Respecto de la determinación de androstenediona y de DHEAS plasmáticas, no está claro su valor diagnóstico, pero la medición de la primera puede incrementar en un 10% la identificación de hiperandrogenemia en las mujeres con SOP; asimismo aproximadamente en un 25% de estas pacientes está referido un aumento de DHEAS ⁽³⁾.
En el estudio llevado a cabo por la Sociedad de Exceso Androgénico (AES) ⁽³⁾, la recomendación es que la determinación de andrógenos circulantes, incluyendo T libre, debe ser utilizada como adyuvante para su diagnóstico, pero no como único criterio; ello se basa en que entre un 20 y un 40% de las mujeres con SOP pueden presentar niveles normales de andrógenos circulantes y que, además, debe tenerse en cuenta la variabilidad y la precisión de los métodos de laboratorio utilizados.

b) Hiperandrogenismo:
Las manifestaciones clínicas son: hirsutismo, acné y alopecía androgénica (como ya se mencionó), siendo el hirsutismo la más frecuente (60 %). Utilizando el score de Ferriman y Gallway, se ha considerado tradicionalmente como un valor patológico la cifra ≥ 8. Pero deben tenerse en cuenta las diferencias étnicas/raciales así como también que si la evaluación del crecimiento de pelo terminal en una zona corporal determinada fuera importante aún con un valor del score inferior a 8, ello se consideraría igualmente anormal La presencia de acné en el SOP está referida entre un 15 y un 25 % y la alopecía androgénica es un motivo de consulta menos frecuente ⁽³⁾.

C- Presencia de Ovarios Poliquísticos por Ecografía:
Un 75 % de las pacientes con diagnóstico clínico de SOP presentan ovarios poliquísticos ⁽³⁾, pero también pueden hallarse en un 20-30 % de la población general en edad reproductiva ^(10,15) y en otras patologías que cursan con anovulación. Hay autores que consideran que su ausencia no excluye el síndrome, así como su mera presencia no lo confirma ⁽⁶⁾. El criterio diagnóstico actual por ecografía transvaginal requiere un volumen ovárico ≥ 10 cm³ y 12 o más folículos de 2-9 mm presentes al menos en un ovario ⁽⁸⁾.
Otras características del SOP no incluidas en la definición, son: la anormalidad en la secreción gonadotrófica, la insulinorresistencia y la obesidad:

a) Anormalidades en la secreción gonadotrófica. Clásicamente se han descrito niveles elevados de LH, una relación LH/FSH incrementada basalmente y con hiperrespuesta de LH al LHRH. El hallazgo de LH aumentada no está considerado actualmente como criterio diagnóstico. Ello se basa en el carácter pulsátil de la secreción gonadotrófica, la variación de dicha secreción a lo largo del ciclo menstrual y el escaso valor diagnóstico de una sola determinación ⁽⁶⁾.

b) Insulinorresistencia y Síndrome Metabólico. La prevalencia de insulinorresistencia en el SOP está referida entre un 20 y un 40 % ⁽¹⁰⁾. La obesidad, frecuente en el SOP, desenmascara y/o agrava dicha insulinorresistencia. La insulina estimula la secreción ovárica de andrógenos y disminuye la concentración de SHBG, por lo cual aumenta la fracción de To libre. Por otra parte, la hiperinsulinemia es un factor contribuyente mayor en el desarrollo del síndrome metabólico, actuando en forma sinérgica para incrementar el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular ateroesclerótica. Sin embargo, aunque está referida una mayor incidencia de eventos cerebrovasculares, no se demostró hasta la fecha mayor número de eventos coronarios ni aparición más precoz de estos últimos ⁽¹¹⁾.
La prevalencia de síndrome metabólico en mujeres premenopáusicas con SOP es del 33-47 % ⁽¹⁾. La mayoría de las mujeres con SOP tienen presente por lo menos un componente del síndrome metabólico, siendo los más frecuentes la disminución de HDL y el aumento del perímetro de cintura. Las mujeres con SOP y síndrome metabólico presentan mayor frecuencia de acantosis nigricans, disminución de SHBG y mayor concentración de T, en comparación con aquellas sin síndrome metabólico. El 30-40 % de las mujeres con SOP presentan intolerancia a la glucosa y 7,5-10 % desarrollan diabetes tipo 2 luego de la 4ª década de la vida ⁽¹⁾.
El diagnóstico de SOP es dificultoso en la pubertad pues existen habitualmente ciclos anovulatorios en los primeros años posmenárquicos, pudiendo existir además insulinorresistencia e hiperinsulinemia compensadora y un cambio morfológico ovárico similar al de la anovulación de la adolescente ^(11,12). Además, en la adolescencia son habituales las alteraciones menstruales, el acné y/o el aumento de vello que pueden retardar el diagnóstico de este síndrome. La pubarca prematura y el antecedente de bajo peso al nacer para la edad gestacional se correlacionan con mayor riesgo de desarrollar SOP pospuberal ^(11,12).

c) Obesidad. La obesidad es predominantemente visceral, presente en por lo menos el 30 % de los casos, alcanzando el 75 % en algunos estudios ⁽⁶⁾. Además del impacto metabólico, incide negativamente sobre el eje hipotálamo-hipofiso-ovarico, presentando las mujeres obesas con SOP mayor frecuencia de alteraciones menstruales, hiperandrogenismo, trastornos en la fertilidad, menor respuesta a la inducción de ovulación y mayores complicaciones durante el embarazo, incluyendo la diabetes gestacional ⁽¹⁰⁾.

Por todo lo expuesto y considerando que se trata de un trastorno esencialmente hiperandrogénico, proponemos continuar utilizando los siguientes Criterios Diagnósticos para definir SOP:
1- Presencia hiperandrogenismo y/o hiperandrogenemia
2- Alteraciones en el ritmo menstrual /oligoanovulación
3- Exclusión de otras patologías conocidas causales de exceso androgénico y alteraciones menstruales (hiperplasia adrenal congénita, tumores productores de andrógenos, síndrome de Cushing, hipotiroidismo, hiperprolactinemia)
La mera presencia de ovarios poliquísticos por ecografía transvaginal no avala el diagnóstico de SOP.

¿Cuáles son los datos necesarios en la historia clínica de una paciente con diagnóstico presuntivo de SOP?
• Edad de la pubarca
• Edad de la menarca
• Ritmo menstrual
• Peso (bajo peso al nacer- obesidad pospuberal)
• Antecedentes personales y familiares de diabetes, hipertensión, y dislipemia
• Signos de hiperandrogenismo (hirsutismo y acné): edad de comienzo, evolución.
• Hirsutismo: score de Ferriman y Gallway.
• Indice de Masa Corporal
• Perímetro de cintura
• Tensión arterial
• Acantosis Nigricans
• Y, desde ya, examen ginecológico y examen físico general.

¿Cuál es la evaluación diagnóstica de la paciente con sospecha de SOP?
En fase folicular temprana o en amenorrea*, solicitar:
• Testosterona total
• SHBG y testosterona libre calculada
• 17-OH Progesterona**
• DHEAS
• LH y FSH
• Δ4 Androstenediona
• TSH
• Prolactina

* En oligomenorrea o amenorrea, solicitar concomitantemente la determinación de progesterona plasmática para asegurar que los valores correspondan a fase folicular
** Para descartar hiperplasia adrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa forma no clásica, solicitar 17-OHProgesterona basal y post-ACTH
Además, frente a la sospecha de síndrome de Cushing, solicitar Cortisol Libre Urinario.

Completar con el estudio metabólico:
• Glucemia-Insulinemia
• Colesterol total, HDL y LDL y Triglicéridos
• Transaminasas hepáticas
• Prueba de tolerancia oral a la glucosa (basal y 120min) en pacientes con sobrepeso, diabetes gestacional y/o historia familiar de diabetes tipo 2.

A nivel de imágenes, solicitar:
• Ecografía ginecológica (vía transvaginal)- a pesar de no considerarla como criterio diagnóstico, se debe solicitar en el estudio de las pacientes que consultan por hiperandrogenismo y/o alteraciones menstruales
• Ecografía hepática-en dislipemia, para detectar esteatosis hepática.

Enfoque Terapéutico:
Si bien el tratamiento debe dirigirse al motivo de consulta, se considera que cuando existiera obesidad o sobrepeso, la primera línea de tratamiento debe basarse en la dieta y el ejercicio, así como en cambios en el estilo de vida. Reducciones pequeñas en el peso corporal (2-7%) se asocian con la disminución del nivel de andrógenos, mejoría en la función ovulatoria, disminución de la insulinorresistencia y de la progresión de intolerancia a la glucosa a diabetes tipo 2 ⁽⁶⁾.
Respecto de las alteraciones en el ciclo menstrual, éstas pueden responder a la primera medida ya expuesta si hubiera obesidad. Si no se obtuviera respuesta, se pueden agregar agentes insulinosensibilizadores como la metformina, la cual posee, además, un efecto directo sobre la esteroideogénesis ovárica ⁽¹⁾. Puede contemplarse la utilización de anticonceptivos orales o el empleo de progestágenos en forma cíclica para prevenir la hiperplasia endometrial ⁽⁶⁾.
En cuanto a las manifestaciones hiperandrogénicas, el tratamiento apunta a reducir los niveles de andrógenos, atenuar los efectos androgénicos y bloquear su acción en el tejido blanco, acompañado desde ya por medidas cosméticas. Los anticonceptivos orales han sido tradicionalmente utilizados en el SOP por su efecto supresor sobre LH y, por ende, sobre la secreción androgénica por la teca ovárica y además porque producen un aumento en la SHBG, disminuyendo la fracción libre de andrógenos. Pero se debe tener en cuenta, asimismo, que los anovulatorios orales además de estos efectos beneficiosos, poseen potenciales efectos adversos sobre la insulinorresistencia. Se pueden utilizar, también, los antiandrógenos como la espironolactona, sola o en combinación con anovulatorios orales; el acetato de ciproterona o la drospirenona en forma de anticonceptivos orales, los cuales poseen ambos efectos (inhibitorios sobre el eje y bloqueantes de la acción androgénica). Se utilizan, también, otros agentes antiandrogénicos como la flutamida y el finasteride, con variado éxito terapéutico.
Las medidas tendientes a la normalización del peso corporal y a la mejoría de la insulinorresistencia, ejercen a su vez un efecto beneficioso sobre la ovulación y,en consecuencia, sobre la fertilidad. Si así no ocurriera o en el caso de mujeres delgadas, se puede recurrir a inductores de la ovulación como el citrato de clomifeno, solo o asociado a agentes insulinosensibilizadores como la metformina; de hecho, la metformina se ha constituido en los últimos años en una parte integral del tratamiento ⁽¹³⁾. También se han propuesto inhibidores de la aromatasa (que probablemente pudieran reemplazar al clomifeno en un futuro). Para quienes no hubieren logrado ovulación, se puede recurrir al tratamiento con gonadotrofinas, o al "drilling" ovárico. Si todo lo anterior fallara, la opción posterior es la fertilización "in vitro" ⁽¹³⁾; desde ya, todo este enfoque debe ser manejado en el contexto de un centro de reproducción.

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EFECTO DEL TRATAMIENTO CON ESTEROIDES SEXUALES SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR EN LA MUJER

Terapia hormonal de reemplazo en la posmenopausia
Los estrógenos intervienen activamente en el metabolismo lipídico ^(1,2), impactando en general, favorablemente sobre la pared arterial. Sus acciones pueden resumirse en los siguientes puntos:
- Estimulan la síntesis hepática de triglicéridos, aumentando la secreción de VLDL
- Estimulan la síntesis de receptores-LDL favoreciendo el catabolismo de IDL y LDL
- Inhiben la síntesis y actividad de lipasa hepática
- Estimulan la síntesis de apoAI, aumentando la concentración de HDL
- Inhiben la síntesis de lipoproteína-lipasa del tejido adiposo abdominal disminuyendo el depósito de triglicéridos en este tejido
- Inhiben la síntesis de apo(a) con lo cual disminuye la síntesis de Lp(a)
- Presentarían actividad antioxidante, disminuyendo la oxidación de las LDL en la pared arterial

Estudios observacionales y clínicos demostraron los efectos beneficiosos de la terapia hormonal de reemplazo, sobre el metabolismo lipídico-lipoproteico o sobre la pared vascular, adjudicado fundamentalmente a la acción estrogénica. Sin embargo, los grandes ensayos clínicos como el HERS y WHI ⁽³⁾ no evidenciaron reducción de los eventos cardiovasculares, como consecuencia del uso de la terapia hormonal de reemplazo. Actualmente, esta terapia se propone para mujeres con síntomas severos de menopausia y no con fines preventivos de enfermedad cardiovascular ⁽⁴⁾.
Para la indicación de terapia hormonal de reemplazo se debe tener en cuenta como antecedente la presencia de hipertrigliceridemia, por el aumento de triglicéridos que producen los estrógenos administrados por vía oral. Una ventaja de la vía parenteral es que no eleva los triglicéridos plasmáticos y algunos investigadores sugieren que podría disminuirlos.
También, se ha observado que los estrógenos exógenos producen un aumento leve de la presión arterial y de riesgo de tromboembolismo venoso, así como un aumento de PCR- hs, indicador de inflamación aguda ⁽³⁾.
Los progestágenos se asocian a la terapia estrogénica para evitar la hiperplasia endometrial estrógeno- inducida. Sus efectos sobre el perfil lipídico y la pared arterial son menos conocidos. De todos los progestágenos utilizados hasta el momento, la progesterona natural sería la que produce menores efectos adversos sobre el metabolismo lipídico. Por su parte, los progestágenos sintéticos, con mayor actividad androgénica, pueden disminuir la concentración plasmática de HDL por aumentar la síntesis de la lipasa hepática, y reducir la síntesis de triglicéridos por un mecanismo que aún no está totalmente dilucidado ⁽⁵⁾.
En relación al sistema de hemostasia y fibrinolisis, la terapia hormonal combinada de reemplazo produce modificaciones protrombóticas y antitrombóticas con un balance hacia un estado de hipercoagulabilidad. Los mecanismos no están aún bien dilucidados. Hay aumento de factores de coagulación (IX, FX, FXII y XIII), y de generación de trombina, descenso de antitrombina y proteína S. El factor VII de coagulación aumenta en la terapia con estrógenos solos pero no en la combinada, sugiriendo que los progestágenos atenuarían los mecanismos protrombóticos. Por otro lado, los mecanismos fibrinolíticos están incrementados y el fibrinógeno podría estar disminuido. Los cambios son mayores cuando la terapia se administra por vía oral que por vía transdérmica, ya que los tratamientos orales tienen un primer pasaje por el metabolismo hepático, donde se sintetizan diferentes componentes del sistema hemostático ⁽⁵⁾.

Anticonceptivos hormonales
El retraso de la edad reproductiva en las mujeres amplió el número de posibles usuarias de anticonceptivos hormonales. Las nuevas formulaciones de los anticonceptivos orales combinados, presentando baja dosis de estrógenos (<35 μg etinil estradiol) y de progestágenos, tienden a reducir el riesgo de tromboembolismo venoso y de enfermedad arterial.
Los efectos metabólicos con impacto cardiovascular son variables, dependiendo de la composición del anticonceptivo oral. Si bien la concentración de estrógeno que contienen es muy baja, la acción androgénica del componente progestágeno sería determinante para inducir un perfil proaterotrombótico.
Los nuevos progestágenos de tercera generación como desogestrel o gestodeno han demostrado mayor riesgo de tromboembolismo venoso que los de segunda generación como levonorgestrel. Sin embargo, desogestrel tendría menor efecto androgénico en comparación a levonorgestrel sobre las lipoproteínas y SHBG.
El índice de masa corporal aumentado y la hipertensión constituyen factores de riesgo asociados en forma independiente a la acción de los anticonceptivos orales. Por lo tanto debe evaluarse especialmente la indicación de anticonceptivos orales y no recurrir a gestágenos de tercera generación en mujeres fumadoras, hipertensas, obesas o diabéticas, por el mayor riesgo de trombosis ⁽⁶⁾.
De todas maneras, debe tenerse en cuenta que el riesgo cardiovascular es muy bajo, con una mortalidad de 2 a 3 casos en un millón, y la diferencia entre uno u otro preparado es de 1 caso por millón. El estudio de Salud de las Enfermeras, en EE.UU. reportó que no existe aumento en el riesgo de enfermedad cardiovascular en mujeres no fumadoras usuarias de dosis bajas de contraceptivos orales, y una reciente revisión concluye que el riesgo con las nuevas preparaciones de anticonceptivos orales es bajo. El riesgo aumenta en mujeres mayores de 35 años y fumadoras.
La administración, aún por tiempo corto, de esteroides sexuales exógenos induce aumento de síntesis hepática de proteínas incluyendo factores de coagulación, por ese motivo, se debe tener en cuenta especialmente en mujeres con predisposición a la trombosis o disturbios hemostáticos. En la mayoría de las mujeres el uso de anticonceptivos orales eleva mínimamente la presión arterial, pero no es considerado clínicamente importante. En los casos con antecedentes de presión arterial aumentada, se deberá tener en cuenta el efecto hipertensivo como factor de riesgo de infarto de miocardio o ataque cerebral, especialmente cuando se asocia a migraña ⁽⁷⁾.
El aumento de enfermedad coronaria y/o infarto de miocardio se observó con el uso de preparados con 50 μg de estrógenos, y no con las actuales dosis bajas. Asimismo, el riesgo de enfermedad cerebrovascular con dosis bajas de anticonceptivos orales, no demostró aumentos considerables tanto para la forma hemorrágica (RR: 1,14), como para la trombótica (RR:1,18). Tampoco se encontraron diferencias con respecto a la vía de administración, transdérmica u oral.

Andrógenos
Si bien el preciso rol de la T endógena en la mujer, sobre la aterosclerosis no está aclarado, la hiperandrogenemia se asocia con obesidad visceral, insulinorresistencia, disminución de HDL, incremento de TG y eventualmente de LDL y aumento de PAI-1.
La T exógena induce efectos beneficiosos como la disminución de Lp(a), fibrinógeno, insulina, leptina, y grasa visceral, mientras que a la vez promueve efectos deletéreos, disminuyendo HDL y el activador del plasminógeno-1 y facilitando la captación de lipoproteínas modificadas por los macrófagos. Por otro lado, estimula el eflujo de colesterol celular hacia las HDL, indicando un buen funcionamiento del transporte reverso del colesterol, por lo cual el descenso de HDL no necesariamente debe considerarse proaterogénico. Con respecto a la acción de la T sobre la reactividad vascular, mientras que dosis suprafisiológicas estimulan la vasorelajación, con dosis fisiológicas los resultados son controvertidos. Más allá de estas acciones, hasta el momento no se conoce claramente el efecto de T exógena sobre la morbi-mortalidad cardiovascular.

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TERAPIA CON ESTEROIDES SEXUALES EN HOMBRES: IMPACTO METABÓLICO, CARDIOVASCULAR, ÓSEO Y COGNITIVO.

La terapia androgénica en el varón hipogonádico joven mejora su actividad sexual y calidad de vida. Además, incrementa la pilificación en áreas andrógeno- sensibles, aumenta la masa libre de grasa, la fuerza muscular y disminuye la masa grasa. En el añoso puede mejorar la libido y la disfunción eréctil y en forma dosis dependiente incrementa el nivel de hemoglobina. En cambio, no existen a la fecha estudios randomizados, placebo-controlados sobre los efectos de la androgenoterapia en hipogonádicos jóvenes, sobre la depresión, función cognitiva, fracturas, calidad de vida o efectos cardiovasculares.

Efectos de la androgenoterapia justificada:
- Efectos Metabólicos:
El hipoandrogenismo podría ser un marcador o indicador temprano útil para predecir los disturbios en el metabolismo de la glucosa e insulina ⁽¹⁾. En el hombre, los niveles de testosterona (T) frecuentemente tienen una correlación positiva con las concentraciones de HDL, así como existe una relación inversa con los valores plasmáticos de triglicéridos, colesterol total, LDL y apoproteína B. A su vez, la T tiene una relación negativa con el índice de masa corporal, siendo la asociación más estrecha con la circunferencia de la cintura, la cantidad de grasa visceral, los niveles de leptina, insulina y ácidos grasos libres. De hecho, la obesidad en el varón se asocia con mayor nivel de insulina y menor nivel de T sérica (hipogonadismo relativo) en relación a los controles delgados ⁽²⁾. De hecho, en los varones diabéticos, la obesidad se halla ligada a la hipotestosteronemia ⁽³⁾.
Según el estudio poblacional de Tromsø ⁽⁴⁾, los varones con obesidad abdominal más pronunciada presentan los menores niveles de T libre. Estas observaciones pueden explicar la mejoría de la insulino- sensibilidad y la reducción de la grasa visceral con la terapia hormonal en los pacientes de mediana edad.
Los varones diabéticos presentan valores menores de T que aquellos sin la enfermedad, e incluso se describe una relación inversa entre T y hemoglobina glicosilada.
Algunos autores proponen que los bajos niveles de T en el varón constituyen un componente del síndrome metabólico, caracterizado por obesidad abdominal, intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2, hipertensión arterial, aumento de triglicéridos, disminución de HDL, presencia de subfracciones de LDL pequeñas y densas con mayor potencial aterogénico, un estado proinflamatorio, procoagulatorio y antifibrinolítico, en el cual la insulinorresistencia es un componente crítico.
Recientemente, dada la frecuente asociación observada entre el hipogonadismo y el síndrome metabólico, se ha propuesto que cuando ambas situaciones están presentes se las debe considerar como una sola entidad específica. La hipoandrogenemia, frecuentemente no diagnosticada, podría ser un factor etiológico en el desarrollo del síndrome metabólico en el varón. La prevalencia de ambas patologías aumenta con la edad y es común asistir a varones en edad media o avanzada que presentan obesidad, disminución de andrógenos y síndrome metabólico. Estas condiciones elevan el riesgo cardiovascular y coronario, así como de la diabetes tipo 2. Este panel considera que en presencia de síntomas de deficiencia de andrógenos y en ausencia de contraindicaciones, los pacientes deben ser tratados con terapia de reemplazo hormonal ⁽⁵⁾.
La T ejercería un rol protector sobre el desarrollo del síndrome metabólico y sus consecuencias, la diabetes mellitus y la enfermedad cardiovascular en el varón añoso.
Por el contrario, valores normales de T y de SHBG en varones se observan independientemente asociados con mayor sensibilidad a la insulina y reducción del riesgo de síndrome metabólico.
En varones con diabetes mellitus e hipogonadismo, el volumen testicular y la concentración de LH se han hallado significativamente reducidos, sugiriendo el origen central del hipogonadismo, aunque también se ha observado que la insulinorresistencia se asocia con disminución de la secreción de T por parte de la célula de Leydig ⁽⁶⁾.
La T a niveles fisiológicos presenta efectos inhibitorios sobre la acumulación lipídica en el tejido adiposo visceral y el depósito de la grasa abdominal. Esto sugiere que niveles fisiológicos de T mantenen normal la insulino-sensibilidad en el varón, efecto que se pierde a concentraciones sub o suprafisiológicas.
Los niveles subfisiológicos de la hormona acarrean un síndrome metabólico con insulinorresistencia y cambios de la composición corporal con aumento del porcentaje de masa grasa y disminución de masa magra, disminución de HDL, aumento de LDL y triglicéridos. Un síndrome semejante se puede comprobar con niveles suprafisiológicos de la hormona. Fuera de la "ventana fisiológica" dicho esteroide puede provocar insulinorresistencia.
Diversos estudios han demostrado que el empleo de T genera un impacto favorable sobre la masa corporal, especialmente reduciendo la obesidad visceral ⁽⁷⁾ mejorando la secreción de insulina y su sensibilidad, así como sobre el perfil metabólico y la presión arterial, todos ellos parámetros que se encuentran alterados en el síndrome metabólico ⁽⁸⁾. El empleo de T en estos casos no sólo interesa por su efecto benéfico sobre el hipogonadismo, sino por su capacidad de reducir o detener el avance del síndrome metabólico y de complicaciones urológicas asociadas a la diabetes como la vejiga neurogénica y la disfunción eréctil ⁽⁹⁾.
Como recomendación global, este panel considera necesario investigar la presencia de hipogonadismo en todos los varones con síndrome metabólico y diabetes mellitus y a la inversa, detectar el síndrome metabólico en todos aquellos que presentan hipogonadismo.

- Efectos Cardiovasculares:
Se ha reportado la deficiencia androgénica en varones con insuficiencia cardíaca crónica y su correlación positiva con el rendimiento del corazón y la capacidad de ejercicio, que mejoran con la terapia de reemplazo hormonal (TRH). Ésta, también, reduce los niveles circulantes de citoquinas inflamatorias como TNF-α e IL-1β, que se hallan elevadas y se relacionarían al deterioro clínico y a la disfunción endotelial en hipogonádicos coronarios. La determinación de la proteína C reactiva ultrasensible es el marcador clínico usual empleado para evaluar el grado del estado inflamatorio.
Por otra parte, se acepta que el entrenamiento físico puede incrementar la capacidad de ejercicio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, para lo cual se requiere del efecto anabólico de la testosterona sobre el músculo.
En base a los escasos estudios publicados a la fecha, la sustitución con T en portadores de enfermedad coronaria sintomática parecería ser beneficiosa. La T puede mejorar los síntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST postejercicio. O sea que, a la hormona le cabe, también, una propiedad vasoactiva directa con un efecto beneficioso agudo sobre la isquemia de miocardio inducida por el ejercicio en varones con probada enfermedad cardíaca coronaria. Así se explicaría el efecto cardioprotector del suplemento de T en varones hipogonádicos. Aunque la revisión de la literatura no demuestra una relación directa entre la T endógena y la enfermedad de la arteria coronaria, evidencias recientes apoyan un rol positivo de los andrógenos. Por otro lado, los pacientes hipogonádicos demuestran una alteración de la reactividad vascular, inclusive la vasodilatación endotelio-dependiente, por menor disponibilidad del óxido nítrico ⁽¹⁰⁾. La T induce una vasodilatación directa por un mecanismo no genómico que involucra la función de canales iónicos de membrana ⁽¹¹⁾.
Estudios in vitro demuestran una acción antiaterogénica de la T. La T total se halla inversamente asociada a la presión arterial sistólica, y los varones hipertensos presentan los valores más bajos de T Total y libre. Epidemiológicamente, se constata una relación inversa entre la T plasmática endógena en el añoso y la presencia de ateroesclerosis aórtica y carotídea, como de enfermedad o eventos coronarios. Además, las investigaciones clínicas demuestran que la androgenoterapia aguda o crónica mejora la isquemia miocárdica y la performance cardíaca en varones eugonádicos con enfermedad coronaria o insuficiencia cardíaca crónica.

- Efectos Hemostáticos:
En el hombre, los niveles de T correlacionan positivamente con el principal estimulador de la fibrinolisis, el activador del plasminógeno tisular y frecuentemente, tiene una relación inversa con el fibrinógeno y la actividad del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) ⁽¹²⁾. La mayoría de los estudios han revelado que en condiciones de hipogonadismo, en mayor o menor medida, se produce un estado antifibrinolítico que predispone a la trombosis. Adquiere importancia a este nivel la agregación plaquetaria debido a que determina trombogenicidad y por lo tanto, constituye otro índice de riesgo.
El abuso de esteroides anabólicos en fisicoculturistas genera un estado protrombótico, lo cual parece reflejar que existe un umbral a partir del cual la actividad fibrinolítica es superada por los efectos protrombóticos plaquetarios.
El tromboxano A2 (Tx A2) es el principal metabolito del ácido araquidónico que deriva de las plaquetas. Es un potente vasoconstrictor y agente proagregante plaquetario implicado en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular. Se observó que la T administrada a sujetos sanos induce un aumento de la densidad de receptores de Tx A2 en las plaquetas, mediado por mecanismos genómicos. Estos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventos cerebrovasculares prematuros y la trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos.
En conclusión, el tratamiento con T se asocia a un aumento de la actividad fibrinolítica mediada por la disminución del PAI 1. Sin embargo, dicho efecto profibrinolítico se opone a los efectos proagregantes sobre las plaquetas que se observan con altas dosis de testosterona por aumento de la agregación plaquetaria secundaria al incremento de los receptores de Tx A2.

- Efectos Óseos:
La T favorece el pico de masa ósea, estimula la formación e inhibe la resorción ósea a través de múltiples mecanismos que involucran al receptor androgénico y estrogénico. Por ello, se recomienda en el hipogonádico evaluar y controlar el esqueleto con una densitometría y un laboratorio mineral, ya que la androgenoterapia previene y mejora la posible osteopenia u osteoporosis que implican mayor riesgo de fractura y, por ende, morbimortalidad.

- Efectos Cognitivos:
El bajo nivel de T se asoció con un bajo score en los tests de habilidad cognitiva y el posible desarrollo de enfermedad de Alzheimer. Se ha comprobado que el suplemento de T en varones hipogonádicos mejora los síntomas depresivos (fatiga, irritabilidad, disforia, pérdida de la libido) y en cambio, a dosis suprafisiológicas induce síntomas maníacos.
El rol fisiopatológico de la hormona en la depresión se infiere de su efecto organizacional y activacional sobre la morfología cerebral y citoarquitectura neuronal. La terapia androgénica mejora los aspectos positivos y reduce los negativos del humor. Los pacientes tratados refieren sensación de bienestar y mayor energía. También se le atribuye efectos sobre la capacidad visoespacial, el lenguaje y la memoria verbal ⁽¹³⁾.

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Protección ovárica en quimio y/o radioterapia

Como consecuencia de la mayor eficacia de los nuevos tratamientos quimioterápicos se ha incrementado la expectativa de vida de los pacientes neoplásicos por lo que el objetivo actual es mantener una calidad de vida adecuada. El tratamiento de las neoplasias más comunes en la mujer joven, involucran la remoción de los órganos reproductivos o la utilización de drogas citotóxicas que pueden afectar temporaria o definitivamente la función reproductiva.
La esterilidad femenina secundaria a la destrucción folicular es una consecuencia desafortunada y a veces inevitable de los tratamientos antineoplásicos. Las mujeres están particularmente en riesgo frente a los tóxicos gonadales, a diferencia de los hombres, porque ellas nacen con una dotación definitiva e irremplazable de células germinales. Durante la pubertad, el proceso natural de selección reduce esta preciosa población original a menos de las tres cuarta parte, por lo que la cantidad de folículos disponibles en la edad adulta para la fertilización natural o asistida es ya significativamente menor. En las mujeres, la pérdida natural de células germinales lleva a una cuasi ausencia de éstas alrededor de la quinta década de la vida dando inicio a la menopausia. Por este motivo, la exposición de la mujer a agentes potencialmente tóxicos como las drogas antineoplásicas, los químicos industriales o aún el cigarrillo, pueden acelerar este proceso fisiológico de depleción folicular adelantando la edad de menopausia. Hay una correlación directa entre la edad de la paciente sometida a un tratamiento antineoplásico y la insuficiencia gonadal primaria, presumiblemente por la referida disminución de la reserva folicular. Por este motivo, la recuperación de los ciclos menstruales luego de un tratamiento antineoplásico no implica la indemnidad de la reserva folicular. Más aún, en las mujeres que recibieron tratamientos quimioterápicos en la infancia a pesar de presentar la menarca a la edad habitual, se observa una mayor incidencia de menopausia precoz, irregularidades menstruales y esterilidad que en la población general. Basados en estos datos es aconsejable que las mujeres en remisión de la neoplasia que recuperen los ciclos menstruales y buscan fertilidad, se embaracen entre los 6 y 12 meses posteriores al tratamiento para evitar la posible toxicidad de los oocitos en crecimiento pero antes de los 2 años, por el mayor riesgo de menopausia precoz.
Los agentes quimioterápicos pueden ser agrupados de acuerdo a su toxicidad potencial sobre el ovario en:
1) Alta potencia: ciclofosfamida, clorambucilo, melfalan, busulfan, mostaza nitrogenada y procarbacina.
2) Moderada potencia: cisplatino y adriamicina
3) Ligero potencial: bleomicina, actinomicina D, vincristina, metrotexate y 5 fluoracilo.
Frecuentemente, se asocia más de un quimioterápico para incrementar su potencial citotóxico, ésto también aumenta su efecto sobre la gónada. Si bien, siempre se consideró que existía un daño dosis dependiente, estudios experimentales sugieren que la destrucción folicular es independiente de la dosis de las drogas alquilantes utilizadas. Las pacientes sometidas a transplante de médula ósea que reciben altas dosis de quimioterápicos y radiación corporal total, tienen un riesgo estimado del 99% de falla ovárica precoz. La radioterapia que incluye las gónadas también se asocia a una elevada frecuencia de menopausia precoz si no se toman medidas de protección ovárica.
A pesar de que se desconocen los mecanismos exactos a través de los cuales los quimioterápicos producen el daño ovárico, se sabe que el efecto depende de la droga, de la dosis-intensidad, de la vía de administración (oral vs. intravenoso), de la enfermedad de base, de la edad de la paciente y de la fertilidad previa.
El tratamiento de la paciente neoplásica no es sólo tratar el cáncer sino ofrecerle una adecuada calidad de vida posterior. La paciente debe estar informada sobre los riesgos que sobre su fertilidad futura tiene el tratamiento propuesto y las posibilidades que existen para su preservación. El tratamiento de estas patologías pues, involucra a un equipo multidisciplinario en el que debe estar incluido el endocrinólogo ⁽¹⁾.
Este consenso tiene por objeto sistematizar y difundir para el endocrinólogo clínico, los tratamientos disponibles en nuestro país para preservar la función ovárica de las mujeres en edad reproductiva menores de 40 años, que van a ser sometidas a un tratamiento antineoplásico.

Tratamiento médico
1.1 Tratamiento preventivo con análogos de GnRH
La posibilidad de administrar un tratamiento adyuvante que limite el daño de un tratamiento oncológico efectivo es por demás interesante. Ensayos de laboratorio mostraron que el tratamiento con análogos de GnRH en ratas macho, parecía protegerlas del daño testicular inducido por la ciclofosfamida. Podría ser entonces que el descenso de las gonadotrofinas que disminuyen la función gonadal protegería al ovario del efecto deletéreo de la quimioterapia. Sin embargo, la administración de anticonceptivos que también inhiben las gonadotrofinas, no mostró ser efectiva. Además de la inhibición hipofisaria, estarían involucrados otros mecanismos de acción. Esto incluiría un efecto directo sobre los receptores ováricos para GnRH que a su vez, inhibiría la proliferación de las células de la granulosa disminuyendo la apoptosis. El hipoestrogenismo secundario causado por la interrupción de la actividad ovárica, podría inducir cambios en la circulación ovárica que contribuirían al efecto protector del análogo de GnRH.
En la revisión de la literatura internacional no hay publicaciones de grandes series con estudios randomizados, sólo estudios de cohorte, casos clínicos o pequeñas poblaciones no randomizadas.
Se sugiere: administrar análogos agonistas de GnRH de depósito: triptorelina o acetato de leuprolide 3,75μg, 7 a 10 días antes de comenzar la quimioterapia para evitar que el pico de estimulación del agonista coincida con la administración de la quimioterapia. Es deseable administrarlo en la fase lútea o durante la menstruación para evitar la fase de reclutamiento folicular activo. Si no fuese posible por las condiciones clínicas de la paciente esperar este tiempo, sugerimos administrar conjuntamente 500 mg de medroxiprogesterona de depósito IM antes de iniciar la quimioterapia. Una manera efectiva y segura de acelerar el descenso gonadotrófico, sería administrando análogos antagonistas de GnRH durante los 7 a 10 días iniciales aunque no existen por ahora publicaciones que hayan mostrado resultados con este tratamiento.
Las inyecciones del análogo se reiteraran cada 28 días, tantas veces como cursos de quimioterapia se administren. No es necesario aplicar el análogo durante la radioterapia porque es infectivo ⁽²⁾.
Para evitar los síntomas derivados de la deprivación estrogénica (sofocos, insomnio artralgias, cambios de humor, sequedad vaginal) es conveniente administrar a la paciente terapia hormonal de reemplazo con estrógenos transdérmicos (17 β E2 en gel o parches de 50ug semanales) y si tiene útero progesterona micronizada 200mg/día vía oral, mes por medio. Se sugiere evitar la vía oral por la intolerancia digestiva que con frecuencia se asocia al tratamiento citotóxico.
A los 30 días de concluido el tratamiento, sugerimos realizar la determinación de LH, FSH, E2 y ecografía ovárica transvaginal para evaluar el volumen ovárico, el número y tamaño de los folículos. La evaluación debe reiterarse cada 3 meses hasta que la paciente menstrúe; caso contrario sugerimos efectuar anualmente las determinaciones. Si hubiere disponibilidad, sería útil guardar suero en todas las extracciones para medir inhibina y hormona antimülleriana como probables marcadores de la reserva folicular.
Las publicaciones presentadas hasta el momento han sido realizadas en pequeños grupos de pacientes y comparadas contra grupos históricos. Dos estudios randomizados doble ciego en EE.UU. (Southwest Oncology Group ) y en Europa (The German Hodgkin's Lymphoma Study Group) están por completarse. La información obtenida estará basada entonces en evidencias clínicas.
En conclusión si bien no hay publicaciones que demuestren en forma incuestionable su eficacia, es un tratamiento sin efectos indeseables y accesible en todos los centros asistenciales por lo que recomendamos su implementación.
Las técnicas que vamos a describir a continuación requieren de una infraestructura de la que carecen los hospitales públicos y que sólo están al alcance de aquellos con cobertura de obras sociales, prepagos o que puedan enfrentar los gastos en forma privada. Debe tenerse presente que no todos los sistemas de cobertura cubren la fertilización asistida y los plazos son para los pacientes oncológicos particularmente cortos.

1.2 Criopreservación de embriones
Antes de iniciar la quimioterapia se realiza la estimulación ovárica, la fertilización in vitro y la preservación de embriones. Sin duda, es la opción más segura y con mayor probabilidad de éxito, pero tiene inconvenientes en su aplicación. La condición oncológica de las pacientes no siempre permite realizar la estimulación que incrementa la concentración de estrógenos y que podría agravar la evolución en los tumores estrógeno dependientes. Retrasa la iniciación del tratamiento quimioterápico por lo menos 6 semanas, tiempo necesario para la estimulación ovárica, la obtención de los folículos y la posterior fertilización in vitro. No es aplicable en adolescentes o en mujeres solteras sin pareja estable o que no acepten utilizar semen de donante.
En conclusión: Si se puede utilizar, es el método más eficiente y sobre el que hay mayor experiencia.

1.3 Criopreservación de oocitos
La criopreservación de oocitos es una opción para mujeres sin pareja o que por razones éticas o religiosas se oponen a congelar embriones. La paciente es, como en el caso anterior, sometida a una estimulación ovárica previa y se obtienen los folículos por vía laparoscópica. Por lo tanto, las objeciones respecto de la estimulación estrogénica y el retraso en iniciar el tratamiento son las mismas que en el caso anterior. Los oocitos sin fertilizar son congelados, son mucho más sensibles al daño del congelamiento y posterior descongelamiento que los embriones. La tasa de nacimientos publicada es baja y sólo debe realizarse en centros con un adecuado entrenamiento.
En conclusión: es un método experimental de limitada eficiencia que requiere de una compleja infraestructura.

1.4 Criopreservación de ovarios
Es una metodología en investigación. Se realiza una laparoscopía previa al inicio de la quimioterapia, se extrae un ovario y se congela la corteza. Se lo ha reimplantado in situ, ectópicamente (brazo, pared abdominal) y también se han realizado xenotransplantes en ratón con estimulación posterior. Este procedimiento es más cómodo porque se tiene un acceso directo al tejido ovárico estimulado, pero se corre el riesgo de transmitir zoonosis o inyectar patógenos animales.
Entre las ventajas de este procedimiento están los centenares de folículos criopreservados sin necesidad de estimulación previa y por lo tanto de retrasar el tratamiento oncológico. Sin embargo, los procedimientos de congelamiento y descongelamiento ocasionan una significativa pérdida folicular. Se desconoce hasta el momento cuán eficientemente y por cuánto tiempo va a funcionar un ovario congelado. Se han publicado 2 nacimientos (uno con ICSI), una de las pacientes presentó una falla ovárica posterior.
Entre las desventajas de este procedimiento se cuenta, la necesidad de una adecuada infraestructura para preservar el material probablemente por años. Además, se debe tener la certeza absoluta de que no existe infiltración tumoral del ovario para no reintroducir la enfermedad en una paciente en remisión.
En conclusión: es un método experimental pero promisorio, que requiere de una compleja infraestructura y personal experimentado.

Radioprotección ovárica

2.1 Transposición quirúrgica de los ovarios
El ADN de los folículos ováricos es extremadamente vulnerable al efecto de la radiación ionizante, provocando reducción de la reserva folicular y atrofia ovárica. Uno a 2 meses después de la radiación hay incremento progresivo de FSH y LH secundarios a la caída del estradiol. La severidad y la duración del daño ovárico están relacionadas directamente con la edad de la paciente y la dosis de radiación recibida. Se considera que el valor de corte para la dosis de radiación sería de 300cGy. Por debajo de esta dosis, entre el 11-13% de las pacientes experimenta fallo ovárico versus el 60-63% por encima de ese valor de corte ⁽³⁾. La asociación con quimioterapia incrementa el riesgo de fallo ovárico precoz. La transposición de los ovarios tiene por objeto excluirlos del campo radiante, disminuyendo entre un 5 a un 10% la dosis de radiación recibida por las gónadas. En el curso de una laparotomía para estadificación, biopsia ganglionar o durante la histerectomía por carcinoma de cuello, los ovarios se movilizan lateralmente preservando la vascularización por encima de la cresta ilíaca a la gotera paracólica. En caso contrario, el procedimiento se realiza por laparoscopía.
La transposición debe realizarse inmediatamente antes de la radioterapia porque los ovarios pueden migrar a su posición original. En pacientes con transposición, el fallo ovárico puede presentarse por compromiso vascular posquirúrgico o porque no fueron excluidos adecuadamente del campo irradiado. La eficiencia del procedimiento a juzgar por la preservación de los ciclos menstruales, es de aproximadamente el 50 %.
La transposición de ovarios no está indicada en pacientes de más de 40 años que biológicamente tienen menor potencial fértil y cuando la cirugía sólo precipitaría la menopausia precoz. Otra complicación, además de la insuficiencia ovárica, es el desarrollo de quistes por lo que se aconseja un seguimiento periódico con imágenes. La transposición no aumenta el riesgo de metástasis. Se han comunicado embarazos en pacientes con transposición ovárica.
En conclusión, la transposición ovárica laparoscópica o por laparotomía, es un procedimiento accesible, relativamente simple, mínimamente invasivo y efectivo que debe ofrecerse a toda mujer antes de la radiación pelviana ⁽⁴⁾.

Protección ovárica en quimio y/o radioterapia: consideraciones finales
• El cáncer y los tratamientos varían en su potencial de causar infertilidad. Factores individuales como edad, patología de base, tipo de tratamiento, dosis y fertilidad previa deben ser evaluadas en el momento de aconsejar sobre el riesgo en la fertilidad.
• En los pacientes interesados en su fertilidad deben considerarse rápidamente las opciones para maximizar el éxito del procedimiento. La discusión con especialistas en reproducción y la revisión de la información disponible deben ser ofrecidas para facilitar la toma de la decisión y planear el tratamiento.
• El congelamiento de embriones es el método con mayor probabilidad de éxito.
• La transposición de ovarios previo a la radiación puede preservar la fertilidad en pacientes sometidas a radioterapia.
• El resto de los procedimientos (criopreservación de ovarios y de oocitos, análogos del GnRH) están en etapa de investigación.
• Si bien la información es limitada, parecería no haber incremento del riesgo de recidiva de la enfermedad neoplásica con la mayoría de los métodos de preservación de la fertilidad ni con el embarazo, aún en tumores estrógeno-dependientes.
• Fuera de los síndromes hereditarios y de la exposición in útero a la quimioterapia, no existen evidencias de un riego aumentado de cáncer o de anomalías congénitas en la descendencia de las pacientes con historia de cáncer, tratamiento antineoplásico o por tratamientos para incrementar la fertilidad.
• La infertilidad secundaria al tratamiento antineoplásico puede asociarse a un distress psicosocial y el consejo temprano puede beneficiar al paciente.

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