Mesa 3:
Alteraciones neuroendocrinas y embarazo*

Darío Bruera, Alberto Chervin, María Elena Surraco, Marcelo Vitale (en representación del Panel de Expertos)

*Segundo Consenso Argentino sobre patologías endocrinológicas. Buenos Aires, 10 al 12 de agosto de 2007.
Endocrinopatías y embarazo

Coordinador: Dra. Paula Mereshian

Panel de expertos:
Marcos Abalovich, Buenos Aires
Darío Bruera, Córdoba
Alberto Chervin, Buenos Aires
Cristina Faingold, Buenos Aires
Alicia Gauna, Buenos Aires
Liliana Glatstein, Córdoba
Silvia Gutiérrez, Buenos Aires
Silvia de Lapertosa, Corrientes
Paula Mereshian, Córdoba
Ma. del Carmen Silva Croome, Buenos Aires
Ma. Elena Surraco, Córdoba
Marcelo Vitale, Buenos Aires

Introducción
Durante el embarazo, se produce un aumento de la hipófisis normal, a expensa, fundamentalmente, de las células lactotrópicas, que se hipertrofian e hipeplasian estimulada por los altos niveles de estrógenos circulantes. Los somatotropos están generalmente suprimidos, (con reducción del contenido de RNA mensajero de hormona de crecimiento GH RNAm) transformándose en células mamasomatotróficas. Las células gonadotropinas disminuyen sustancialmente, en tanto que las corticotropas y tirotropas permanecen sin cambios.
Los estrógenos placentarios estimulan la síntesis de prolactina, mientras la progesterona su secreción. Por lo general, el volumen de la adenohipófisis aumenta alrededor de un tercio durante el embarazo, resultando en una convexidad en la imagen de la resonancia magnética (RMI), pudiendo alcanzar alrededor de 12 mm; el tallo hipofisario permanece en la línea media, pero la neurohipófisis puede no visualizarse durante el 3er trimestre.
Acompañando estos cambios morfológicos de la hipófisis, los niveles séricos de PRL comienzan a aumentar desde la 5ta a la 8va semana de gestación, alcanzando niveles 10 veces mayores que los de las mujeres no embarazadas, cerca del término. Los niveles de PRL declinan rápidamente, llegando a sus niveles basales dentro de las dos semanas del posparto en mujeres no lactantes. La PRL prepara la mama para la iniciación y mantenimiento de la lactancia. La síntesis y secreción aumentada de PRL, la cual principalmente afecta a las fracciones no glicosiladas, está directa o indirectamente relacionada a los niveles elevados de estrógenos que acompañan al embarazo. Los niveles de PRL se encuentran entre 30 y 40 ng/ml en el primer trimestre, entre 50 y 150 en el segundo y alcanzan un nivel de 100 a 400 ng/ml al final de la gestación.
Durante el mismo, la PRL es también producida por el tejido uterino, principalmente la decidua y secretada en el líquido amniótico donde alcanza concentraciones muy elevadas. Sin embargo, muy escasa PRL decidual ingresa a la circulación materna.
Los niveles de hormona de crecimiento (GH) maternos tanto basales como en respuesta a las pruebas de estímulo, declinan en la segunda mitad de la gestación. Ello se debe a la inhibición por retroalimentación negativa que ejerce la variante placentaria de la GH sobre el hipotálamo y la hipófisis.
Los niveles de IGF-I materna se incrementan durante el embarazo especialmente en la 2^a mitad, contribuyendo a los rasgos acromegaloides que presentan algunas mujeres embarazadas.
Durante el embarazo, el set point de osmolaridad plasmática para la liberación de Arginina Vasopresina (AVP) disminuye en alrededor de 5-10 m Osm/kg, desde alrededor de 285 m Osm/kg en no embarazadas, hasta alrededor de 275-280 m Osm/kg en mujeres embarazadas. Como resultado, estas últimas, experimentan sed y liberación de AVP a niveles menores de osmolaridad plasmática que las mujeres no embarazadas. Los niveles de AVP plasmática y su respuesta a cambios de la tonicidad permanecen normales.
La degradación de vasopresina está aumentada en el embarazo, debido a la vasopresinasa placentaria, una enzima que rápidamente inactiva a la AVP y a la oxitocina. AVP consecuentemente tiene aumentada la tasa de clearance metabólico, de cuatro a seis veces, durante la gestación. El omostato más bajo y el clearance de AVP aumentado por vasopresinasa en embarazadas, altera el nomograma de osmolaridad plasmática y AVP utilizado en pacientes no embarazadas. Los niveles de sodio sérico pueden, también, ser más bajos que aquellos esperados en pacientes con diabetes insípida. Luego del parto hay un retorno al metabolismo normal de AVP en 2 a 3 semanas.

Prolactinoma y embarazo

a) Programación de embarazo.
Indicación de agonistas dopaminérgicos
El aumento de tamaño de un prolactinoma durante el embarazo puede deberse a dos factores: 1) La discontinuación del agonista de dopamina, 2) El efecto estimulatorio de los altos niveles de estrógenos producidos por la placenta.
Las probabilidades de aumento de tamaño tumoral son diferentes entre microprolactinomas y macroprolactinomas. En pacientes con macroadenomas que fueron tratadas previamente a su embarazo con cirugía o radioterapia, el riesgo del crecimiento tumoral es bajo (5%).
El manejo óptimo para una mujer con un prolactinoma que desea embarazo dependerá del tamaño del tumor y de las características individuales del mismo.
Si el embarazo es planificado convendría, en los dos meses previos al mismo, el reemplazo de cabergolina por bromocriptina, debido a que esta última cuenta con una mayor experiencia en cuanto a su bioseguridad. Sin embargo, aquellas pacientes en las que existiera intolerancia o resistencia a la bromocriptina, podrían continuar con cabergolina.
En raros casos, algunas pacientes pueden permanecer infértiles a pesar de normalizar los niveles de prolactina, por lo que necesitarán el agregado de terapia para facilitar la ovulación, tales como citrato de clomifeno más gonadotrofina coriónica o gonadotrofinas recombinantes.
La cirugía transesfenoidal de un micro o macroprolactinoma, en una paciente que desea embarazo, sólo debería quedar reservada para aquellas intolerantes o resistentes a los agonistas dopaminérgicos. Estos fármacos deben interrumpirse en el momento en que el embarazo es confirmado.

b) Seguimiento de microprolactinomas en el embarazo
De acuerdo a los datos reportados el riesgo de crecimiento tumoral sintomático para los microprolactinomas es muy bajo (2 a 5 %). Por lo tanto, no es necesario realizar controles neurooftalmológicos (campo visual) o resonancia magnética en forma periódica en estas pacientes. Sólo se debe recurrir a estudios complementarios, si existieran indicios de complicaciones clínicas, como cefaleas importantes y que no calman con analgésicos comunes o alteraciones visuales.
El seguimiento clínico debe realizarse cada 2 meses con campo visual por confrontación y pesquisa de síntomas de expansión selar.
Por otro lado, los datos disponibles indican la falta de correlación entre los niveles de prolactina y las complicaciones, por lo que la determinación de esta hormona es de escaso valor en el seguimiento durante la gestación.
La lactancia no está contraindicada.

c) Seguimiento de macroprolactinomas durante el embarazo
El riesgo de crecimiento de un macroprolactinoma es más elevado (entre el 15 % y el 35 %). Por lo tanto, la paciente debería ser controlada mensualmente. Si no presenta síntomas neurooftalmológicos, el campo visual computarizado se debería solicitar cada 2 meses. Ante la sospecha de crecimiento tumoral, debería realizarse resonancia magnética sin gadolinio para confirmarlo e iniciar tratamiento con bromocriptina. La determinación de PRL en estos casos particulares, podría ser un marcador de utilidad en el seguimiento y la paciente debería ser monitoreada mensualmente con campo visual computarizado. En estos pacientes, se debe evaluar, además, el resto de los ejes hipotálamo hipofisarios.
Ante la falta de respuesta al tratamiento, con empeoramiento de cuadro clínico (neurológico y o visual) se debe considerar la cirugía.
No existen evidencias de que la lactancia sea responsable del crecimiento de macroprolactinomas; por lo tanto, la misma no debería contraindicarse.

d) Uso de agonistas dopaminérgicos durante la gestación
La hiperprolactinemia está comúnmente asociada con anovulación e infertilidad; la corrección de la hiperprolactinemia con agonistas de la dopamina restaura la ovulación en el 90% de los casos. La mayoría de las pacientes con prolactinomas que recibieron atención clínica, requirieron tratamiento de la hiperprolactinemia con agonistas de dopamina para poder ovular y concebir. Por lo tanto, bajo estas circunstancias, el feto ha quedado expuesto a uno de estos fármacos, Bromocriptina o Cabergolina durante al menos 3 ó 4 semanas de la gestación, hasta que los tests puedan verificar la concepción y permitan la discontinuación de la medicación.
Debido a que todos los agonistas de dopamina atraviesan la placenta en humanos y/o animales, se aconsejó que la exposición fetal a los agonistas de dopamina esté limitada a un período tan corto como sea posible.
La utilización de la Bromocriptina, administrada durante las primeras semanas del embarazo no está asociada con un aumento en la tasa de abortos espontáneos, embarazos ectópicos, enfermedad trofoblástica, embarazos múltiples o malformaciones congénitas en un gran número de embarazos (sobre 6239 embarazos). Existen menos datos disponibles sobre el efecto continuo de bromocriptina, utilizada a través de la gestación sobre el desarrollo fetal o infantil, aunque en los mismos no se describen alteraciones significativas.
La experiencia con la utilización de la Cabergolina es más limitada, aunque cada vez mayor. Los datos sobre la exposición de fetos o embriones durante las primeras semanas de embarazo fueron reportados en 350 casos, no mostrando aumentos en el porcentaje de abortos espontáneos, partos prematuros, embarazos múltiples o anormalidades congénitas. No se observaron alteraciones en el peso de los recién nacidos.
Los estudios de seguimiento de corto plazo de 107 infantes nacidos de madres quienes utilizaron cabergolina durante el embarazo indican un desarrollo neonatal, físico y mental normal.
Puede concluirse que los agonistas dopaminérgicos facilitan la ovulación y la fertilidad. La bromocriptina es la que cuenta con la mayor base de datos sobre bioseguridad, y ha demostrado ser inocua en el embarazo. Además, por poseer una menor vida media que la cabergolina, el feto tendría una menor exposición al fármaco.
En aquellas pacientes que son intolerantes a bromocriptina la utilización de cabergolina es razonable.
En casos de macroprolactinomas que quedaron embarazadas con persistencia de compromisos neurooftalmológicos, o bien que los mismos comenzaron o reaparecieron durante el transcurso del embarazo, se debería instituir el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, siendo de elección la bromoergocriptina debido a la experiencia acumulada. En aquellas con intolerancia a la bromocriptina o que probaron ser resistentes a este fármaco, previo al embarazo, se debería administrar cabergolina, iniciando con 1 mg por semana e ir adecuando la dosis a la respuesta terapéutica. Esta última demostró no poseer efectos teratogénicos hasta el presente.

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Acromegalia y embarazo

a) Impacto de la gestación sobre los tumores hipofisarios
La hipófisis se agranda fisiológicamente durante el embarazo debido principalmente al estímulo estrogénico sobre los lactotropos. Concomitantemente, los niveles de PRL aumentan gradualmente durante la gestación.
Conforme los niveles de GH hipofisaria disminuyen, los de GH placentaria aumentan hacia el segundo y tercer trimestre de la gestación, estimulando la producción hepática de IGF 1, cuyos niveles se ven incrementados. Estos factores podrían tener un importante rol en pacientes con adenomas hipofisiarios preexistentes.
En los pacientes acromegálicos, los niveles de GH hipofisarios no disminuyen durante el embarazo ya que su secreción es autónoma de los niveles de IGF 1. En teoría, los altos niveles estrogénicos podrían producir crecimiento del adenoma, ya sea por crecimiento tumoral o por complicaciones como hemorragia o infarto del adenoma.
Se han reportado casos aislados de alteraciones en el campo visual y aumento del tamaño tumoral durante el embarazo en pacientes acromegálicas. En la mayoría de las series publicadas, en cambio, no se demostraron complicaciones relacionadas al adenoma durante la gestación. Los controles posteriores al parto con RMN, no mostraron, en general, cambios en relación a los controles previos al embarazo.
Los macroadenomas, en particular aquellos mayores a 12 mm, tendrían mayor riesgo de desarrollar alteraciones del campo visual.
Por lo tanto, se sugiere un cuidadoso seguimiento de estos pacientes durante toda la gestación con controles periódicos de la agudeza y del campo visual. Los estudios de imágenes con RMN, sólo se reservan para casos donde existen evidencias clínicas de crecimiento tumoral; de lo contrario se recomienda postergar este estudio para el puerperio.

b) Acromegalia y fertilidad
La fertilidad se encuentra frecuentemente disminuida en pacientes acromegálicas. Las irregularidades menstruales son comunes en estas pacientes. Se postulan distintos mecanismos para explicarlo:
• La hiperprolactinemia se presenta hasta en el 40% de las acromegálicas, resultando en disfunción hipotálamo hipófiso ovárica a distintos niveles (disminución en los pulsos de GnRH, hipoestrogenismo).
• La GH y la IGF 1 regulan la función ovárica, sensibilizando al ovario a la acción de las gonadotropinas. La GH, además, estimula la producción local de IGF 1 en el folículo ovárico.
• El efecto de masa del adenoma, dependiendo de su volumen y localización puede provocar compresión del tallo (hiperprolactinemia), destrucción de células gonadotropas (hipogonadismo) o alteración funcional de las mismas.
• Finalmente, el exceso de andrógenos adrenales presente en pacientes acromegálicas puede contribuir a la infertilidad.
El tratamiento de la hiperprolactinemia puede contribuir significativamente en la restauración de los ciclos menstruales, la ovulación y por consiguiente la fertilidad. Sin embargo, las pacientes acromegálicas pueden tener preservada su fertilidad. Se han descripto un creciente número de embarazos (aproximadamente 100 reportados en la bibliografía) en diversas circunstancias: pacientes previamente tratadas y en actual remisión; con acromegalia activa y sin tratamiento; bajo tratamiento con diversos fármacos y en pacientes que lograron embarazos luego de un tratamiento de inducción de la fertilidad.
El mayor número de casos con remisión de la enfermedad logrados a partir de tratamientos combinados con cirugía y fármacos, puede contribuir a mejorar la fertilidad en estas pacientes, haciendo más común este escenario en la práctica clínica.

Por lo anterior, esta mesa de consenso sugiere:
En la mujer acromegálica en edad fértil que NO desea embarazo recomendar métodos anticonceptivos seguros ya que la fertilidad puede estar preservada.
En la mujer acromegálica que desea embarazo, lo ideal es lograr la remisión de la enfermedad. Sin embargo, esta situación no siempre es posible. En estos casos se deben extremar los controles y medidas para lograr la normalización de los niveles de IGF 1 y PRL, ciclos menstruales regulares y ovulatorios. En casos seleccionados, los tratamientos para inducir la fertilidad podrían ser de utilidad.
En pacientes con macroadenomas, la indicación de cirugía es controversial ya que un porcentaje importante presenta hipopituitarismo como secuela quirúrgica con el consiguiente deterioro de la fertilidad. Si el macro adenoma no es operado, particularmente si es de gran tamaño, el riesgo de sufrir complicaciones durante el embarazo es mayor, particularmente alteraciones visuales y crecimiento tumoral.
Esta mesa considera prioritario el tratamiento quirúrgico aún con el consiguiente riesgo de hipopituitarismo.
Los microadenomas presentan un manejo menos complejo. Lo ideal es su remoción quirúrgica ya que el riesgo de hipopituitarismo es mínimo. En caso de persistencia de la enfermedad luego de la cirugía o en aquellos casos bajo tratamiento médico primario, se sugiere continuar el mismo hasta lograr el embarazo con la ulterior suspensión. Esta práctica mostró ser segura para la madre como para el feto.

IGF 1, GH y variantes: determinación.
En mujeres normales, la GH varía significativamente en cuanto a sus niveles y su origen de acuerdo a la edad gestacional: durante el primer trimestre, la GH circulante es de origen hipofisario y secretada en forma pulsátil, mientras que en el segundo y tercer trimestre predomina la GH de origen placentario, la cual es secretada en forma continua. Esta variante de GH (GHV) difiere sólo en 13 aminoácidos de la forma hipofisaria.
Los RIA convencionales no distinguen ambas formas, siendo necesario aquellos que utilizan anticuerpos monoclonales que reconocen epitopes específicos de la variante placentaria para hacerlo. Estos ensayos son necesarios para el diagnóstico y seguimiento de la acromegalia durante el embarazo para diferenciar si los niveles elevados de GH son de origen placentario o hipofisario.
Cuando estos ensayos no están disponibles, es necesario esperar hasta después del parto ya que los niveles de GHV caen abruptamente luego de las 24 hs. del mismo.
Sin embargo, las siguientes diferencias podrían ayudar a distinguir el origen de la GH en pacientes acromegálicos:
1) La GH hipofisaria es secretada en forma pulsátil con 13 a 19 pulsos en 24 hs., mientras que la GHV es no pulsátil.
2) Aproximadamente el 70% de las acromegálicas tiene una respuesta positiva al TRH, mientras que GHV no responde a este estímulo.
El valor de IGF 1 en el diagnóstico y seguimiento de la acromegalia durante el embarazo es muy limitado. En el embarazo normal la GHV induce producción hepática de IGF 1 con incremento significativo en su concentración, en particular, en la segunda mitad del embarazo, con valores indistinguibles entre mujeres normales y acromegálicas. Sería recomendable que cada laboratorio establezca sus propios valores de referencia adaptados para la edad gestacional.
La placenta también produce GHRH, pero su implicancia fisiológica es desconocida.
Hasta que los ensayos para distinguir las variantes de GH estén ampliamente disponibles, el diagnóstico bioquímico de la acromegalia en el embarazo será poco preciso. La demostración de la persistencia de un patrón pulsátil de la GH y la prueba de TRH, por su complejidad, no son de práctica habitual.

Algoritmo para el seguimiento de la embarazada
Los distintos tratamientos, tanto médicos como quirúrgicos, presentan ventajas y desventajas en las pacientes acromegálicas durante el embarazo.
La seguridad de los distintos fármacos para el tratamiento de la acromegalia durante el embarazo no está establecida, por lo que continuar estos tratamientos durante la gestación resulta controvertido. Es necesario en estos casos, un cuidadoso análisis multidisciplinario entre endocrinólogo, obstetra y neurocirujano con el fin de determinar la mejor conducta a seguir en cada caso en particular.
Las complicaciones metabólicas y cardiovasculares de la acromegalia pueden, potencialmente, causar complicaciones médicas a la madre y al feto durante el embarazo. La GH antagoniza la acción de la insulina, resultando en intolerancia a los carbohidratos en el 60 % y diabetes mellitus en 13-32 % de pacientes. Como el embarazo en sí mismo es un estado de insulinorresistencia, la paciente acromegálica embarazada presenta un riesgo mayor de hiperglucemia. Además, poseen también una incidencia aumentada de hipertensión y enfermedad arterial coronaria lo que trae aparejado riesgos potenciales para el feto. Sin embargo, ninguna de estas complicaciones potenciales de GH elevada demostró tener un efecto deletéreo en pacientes acromegálicas embarazadas.
Todos las pacientes acromegálicas deben ser evaluadas clínicamente en forma mensual durante el embarazo, determinando glucemia y tensión arterial. Particularmente, se deben pesquisar síntomas y signos de agrandamiento tumoral (alteraciones visuales, cefaleas). En caso de evidencia de agrandamiento tumoral con deterioro visual, puede estar recomendada la cirugía transesfenoidal de emergencia.
Se sugiere la determinación de IGF 1 cada dos meses. Considerando que se trata de un embarazo de alto riesgo, debería tener controles obstétricos más rigurosos. En estos pacientes, se debe evaluar, además, el resto de los ejes hipotálamo hipofisarios.
La lactancia materna no está contraindicada ya que no hay evidencia que el incremento fisiológico de la PRL cause crecimiento tumoral.

Impacto de los fármacos sobre el embarazo y desarrollo fetal
En la mayoría de los casos reportados, el tratamiento farmacológico de la acromegalia fue suprimido ante el conocimiento del embarazo. No existen estudios diseñados para valorar la seguridad y efectividad de estos fármacos durante el embarazo. La escasa evidencia disponible proviene de casos aislados o pequeña series de pacientes. En la mayoría de ellos se mantuvo el tratamiento sólo durante un corto período del embarazo, mientras que en pocos casos durante todo el curso de la gestación.

- Agonistas dopaminérgicos: a partir de la experiencia en los prolactinomas, estos fármacos no han mostrado incremento en el riesgo de complicaciones maternas ni fetales al ser administrada dentro de las primeras semanas del embarazo. La mayor experiencia obtenida es con bromoergocriptina con la cual se han reportado recién nacidos normales en pacientes tratados en forma continua durante todo el embarazo.
Los agonistas de dopamina son mucho menos efectivos en la acromegalia, ya que sólo pueden controlar la enfermedad en el 10% de los casos.
Las drogas dopaminérgicas son más efectivas cuando existe cosecreción de GH y PRL.

- Análogos de somatostatina: se demostró que los análogos de la somatostatina son capaces de cruzar la barrera placentaria. Los receptores a somatostatina se expresan durante la vida fetal y el mecanismo de acción de estos análogos, implica la supresión de factores de crecimiento, cuyo rol en el desarrollo fetal no está completamente comprendido, pero es ciertamente crucial. Sin embargo, se sugirió, previamente, que los receptores de somatostatina, en el recién nacido, podrían no ser inmediatamente funcionales y que el octreótido administrado en dosis farmacológicas no se uniría a los receptores placentarios.
De acuerdo a nuestro conocimiento 19 pacientes lograron el embarazo mediante el tratamiento con octreótido SC, octreótido LAR o lanreótido.
La mayoría de los casos reportados fueron tratados con octreótido SC hasta que el embarazo fue confirmado e inmediatamente fue descontinuado. Sólo unos pocos pacientes fueron tratados con octreótido LAR a lo largo de todo el embarazo (aprox. 5 pacientes). Ninguno de los recién nacidos presentó malformaciones y tuvieron un desarrollo posnatal normal. Con la utilización de las formulaciones de acción prolongada, la exposición del feto a los análogos de la somatostatina es prolongada, aún si la administración del fármaco fue interrumpida luego de la confirmación del embarazo. Se comunicó que el monitoreo ecográfico de los parámetros fetales durante el tratamiento con octreótido Lar, en una paciente, sugirió la posibilidad de retardo del crecimiento fetal, e inmediatamente se redujo la dosis del fármaco. Posteriormente no se demostró mayor retardo del crecimiento y el desarrollo posnatal fue normal hasta los 18 meses.
Hasta que se obtenga mayor información sobre su seguridad, parece prudente no indicar este tipo de drogas durante el embarazo.

- Pegvisomant: a la fecha, se reportó un solo caso con la utilización de este fármaco durante el embarazo, siendo efectiva en el control de la enfermedad, no presentando el recién nacido malformaciones ni complicaciones. Aparentemente, el pasaje transplacentario de la droga sería mínimo y ausente en la leche materna.

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Diabetes insípida

La diabetes insípida es un desorden producido por una anormal secreción, degradación o actividad de la vasopresina ( AVP), causando un síndrome caracterizado por poliuria, polidipsia, deshidratación e hipernatremia.
Tradicionalmente, se describen 2 tipos de diabetes insípida: la de origen central o neurogénica y la nefrogénica. Sin embargo, recientemente se ha incorporado un tercer tipo, que es la diabetes insípida gestacional (DIG).
Esta es una rara complicación endocrinológica durante el embarazo con una incidencia de aproximadamente 4 casos por cada 100.000 embarazos.
Es de aparición más frecuente en el tercer trimestre y la mayoría de las veces de características transitorias, que se normaliza o desaparece en el posparto, entre la primera y cuarta semana.
Fisiológicamente durante el embarazo se produce una hiperhidratación, como resultado del incremento de la retención de líquido y Na+, donde la resistencia vascular y la presión arterial caen. La retención hídrica se incrementa y como consecuencia el peso corporal aumenta en promedio 7,7 Kg, y la osmolaridad plasmática decrece unos 10 mOsm/Kg. Se produciría una disminución de la sensación de sed asociado a una reducción de la secreción de vasopresina.
Por otro lado se sabe que la placenta produce una enzima que degrada la vasopresina, llamada vasopresinasa que es una cistina -aminopeptidasa que puede incrementarse hasta 1000 veces durante el embarazo y que facilita y acelera la degradación de la AVP. Este hecho explicaría la caída de los niveles de AVP y el comienzo de una DI que puede tener un grado subclínico o presentarse con gran severidad, con poliuria y deshidratación comprometiendo el desarrollo de la gestación.
Por otra parte, se sabe que existiría una resistencia parcial a la AVP a nivel renal durante el embarazo producida por el incremento de la producción de prostaglandina E 2 renal.
El cuadro de presentación puede ser diverso y de instalación en general rápida, pudiendo encontrar un cuadro de deshidratación, pérdida de peso, fatiga, poliuria, polidipsia, mialgias, piel deshidratada, aumento de las contracciones uterinas y hasta comienzo de trabajo de parto precoz. En otras ocasiones, la paciente sólo relata haber comenzado con poliuria nocturna como primer síntoma y conformado lentamente el cuadro completo.
Es importante destacar que, también, existen otras causas de poliuria durante la gestación, debiéndose realizar un cuidadoso diagnóstico diferencial entre las posibles etiologías:

Diagnóstico diferencial

1. Excesiva incorporación de líquidos debido a:
a) Polidipsia de causa psicogénica
b) Polidipsia inducida por drogas: Ej. Clorpromazina o anticolinérgicos

2. Desorden renal primario en la absorción de solutos (diuresis osmótica):
a) Glucosa: Diabetes mellitus
b) Exceso de sal
c) Enfermedad renal crónica: Ej: pielonefritis crónica.
d) Diuréticos

3. Diabetes insípida:
a) Central:
Congénita: autosómica dominante con mutación del gen de la AVP
Secundaria:
Tumoral: Adenomas hipofisarios, Cranefaringiomas u otros
Granulomatosa: Sarcoidosis, Tuberculosis, Histocitosis X
Traumática: Traumatismo craneoencefálico
Vascular: Aneurisma, trombosis, hemorragia
b) Nefrogénica:
Congénita: Familiar autonómica recesiva con alteración de los receptores V2 renales o de las aquaporinas 2
Secundaria:
Enfermedad renal crónica
Desórdenes electrolíticos: Hipopotasemia, Hipercalcemia
Uso de Drogas: Litium
Anemia depranocítica
Sarcoidosis renal
c) Diabetes Insípida gestacional transitoria:
Incremento en la producción de vasopresinasa placentaria
Disminución del clearance de vasopresinasa por enfermedad hepática.

Diagnóstico de Diabetes Insípida preexistente al embarazo
Durante el embarazo podemos encontrarnos con una paciente con diabetes insípida conocida o preexistente, ya sea de tipo central o nefrogénica. En general el curso de la misma tiende a empeorar durante la gestación en el 60 % de los casos, un 25 % tiende a mejorar y un 15 % no tienen cambios en su evolución.
Las DI de causa central requieren de un sustancial aumento de la dosis de desmopresina, probablemente por el incremento de la metabolización de la AVP endógena.

Diagnóstico de DI durante la gestación
Los casos en el que el diagnóstico de DI se realiza durante el embarazo pueden comprender tres grupos:

1. Formas subclínicas de presentación caracterizados por:
a) Cambios en la osmoregulación durante el embarazo debido probablemente a:
Reducción de la producción de AVP
Anormal acción de la AVP
Incremento del clearence placentario de AVP
b) Formas subclínicas de DI nefrogénica por disminución del reconocimiento de los receptores V2 renales a la AVP.

2. Por patología Hipotálamo Hipofisaria desconocida hasta ese momento.
Crecimiento de Tumores hipofisarios
Hipofisitis autoinmune (infundíbulo neurohipofisitis)
Histocitiosis X

3. Formas asociadas a patología hepática gestacional:
Hígado graso agudo gestacional
Hepatitis
Síndrome de HELLP (Hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y plaquetopenia)
Preeclampsia

Estas alteraciones hepáticas podrían generar una disminución de la degradación de la vasopresinasa placentaria, aumentando fuertemente los niveles de esta enzima que contribuiría a acelerar la metabolización de la AVP y la consiguiente pérdida de efecto y aparición de la DI.

Laboratorio y tests diagnósticos
Los datos de laboratorio son muy importantes ya que son los que nos orientarán para confirmar el diagnóstico de una diabetes insípida gestacional, sospechada por la instalación del síndrome poliúrico polidípsico.

1. Volumen minuto urinario:
Se considera patológico más de 4 ml por minuto, lo que confirmaría una verdadera poliuria (240 ml por hora).

2. Prueba de deprivación acuosa:
Si bien, esta prueba es muy utilizada para confirmar el cuadro de polidipsia y hacer el diagnóstico de DI, en el caso de una mujer gestante no es aconsejable por el riesgo de deshidratación y daño sobre el embarazo.

3. Determinación de osmolaridad plasmática y urinaria:
Es un dato de gran utilidad y sin riesgos. La metodología requiere de aparatología adecuada. El aumento de la osmolaridad plasmática y la disminución de la urinaria, es un índice de la posible instalación de una DI y forma parte del control evolutivo de la misma.
Debe tenerse presente que, fisiológicamente durante el embarazo, la osmolaridad plasmática desciende aproximadamente unos 10 mOsmoles/Kg.

4. Determinación del balance hidroelectrolítico con ionogramas seriados.
Debe controlarse rigurosamente el balance entre los líquidos incorporados (vía oral y/o parenteral) y la pérdida de los mismos por las diferentes vías (diuresis, vómitos, transpiración, etc.). En el ionograma se podría detectar la presencia de hipernatremia, dato este confirmatorio de una DI, sumado a la poliuria, polidipsia e hiperosmolaridad plasmática.

5. Determinación de la densidad urinaria:
Si bien es un dato poco preciso, es de muy simple obtención. Una densidad menor de 1005, junto con el síndrome poliúrico polidípsico, podría ser de orientación para el diagnóstico diferencial y evolución del cuadro clínico y del tratamiento.

6. Determinación de arginina vasopresina (AVP)
El dosaje de AVP es muy costoso y laborioso y no está disponible en general en nuestro medio. Solamente justificaría su realización si el cuadro no queda claro con los otros datos de laboratorio. El rango normal de AVP en suero es de 0 a 3 pg/ml.

7. Prueba de desmopresina: dDAVP (1-desamino-8-d-arginina vasopresina)
Este test consiste en realizar una prueba terapéutica aplicando desmopresina y evaluando la respuesta en la osmolaridad urinaria, la que debe elevarse. Si esto ocurre significa que existe un déficit de AVP y confirmaría el diagnostico de DI gestacional central. La prueba puede realizarse de dos formas:
a) Se aplica Desmopresina por vía nasal 20 μg y después de 11 hs se determina la osmolaridad urinaria, la que debería elevarse por encima del rango normal.
b) Se aplican 2 μg de desmopresina endovenosa y se determina a los 60 minutos la osmolaridad urinaria la cual debe elevarse, mientras que la osmolaridad plasmática debe disminuir entre las 6 y las 12 hs. de la aplicación.
La falta de respuesta a esta prueba puede ser compatible con una DI nefrogénica.

8. Determinaciones generales de laboratorio:
Se debe realizar un completo estudio de laboratorio, que incluya la evaluación de la función hepática, ya que una alteración severa podría generar una disminución en los niveles circulantes de AVP. Una función renal alterada podría también alterar la acción de la AVP. Se debe descartar Diabetes mellitus al igual que una hipercalcemia e hipopotasemia ya que suelen producir cuadros de poliuria.

Diagnóstico por imágenes
Una vez establecido el diagnóstico de una diabetes insípida gestacional se debe confirmar que la misma sea de causa central o neurogénica. Para ello se debe realizar una RMN cerebral para descartar procesos desconocidos hasta ese momento en la región hipotálamo hipofisaria: crecimiento de adenomas hipofisarios, craneofaringiomas, histiocitosis X, granulomatosis, hipofisitis o procesos vasculares. Se deberá evitar el uso de contraste paramagnético en lo posible.
Es importante destacar que en aproximadamente el 50 % de las RMN cerebrales la neurohipófisis puede no verse con la típica hiperrefringencia que la caracteriza, sin que este hallazgo represente alteración en la secreción de AVP. Sin embargo, se han descripto casos en donde la imagen de la misma reapareció en el posparto una vez que se resolvió la DI gestacional transitoria.
También, se han descrito alteraciones a nivel del tallo hipofisario, ocasionadas por la aparición de una infundíbulo neurohipofisitis autoinmune, causante de la DI.
Si la RMN muestra una lesión que podría comprometer al quiasma óptico, se debería solicitar un estudio oftalmológico de campo visual computarizado. Si la RMN cerebral es normal la DI sería de tipo idiopática.
Para evaluar la posible asociación de DI con una alteración hepática se sugiere realizar una estudio ecográfico hepático. La utilización de otros estudios por imágenes será evaluada en el contexto clínico de cada caso en particular.

Tratamiento
El tratamiento de elección una vez establecido el diagnóstico DI es el uso de la desmopresina (dDAVP). Es importante destacar que el dDAVP no es degradado por la vasopresinasa placentaria, como sí ocurre en cambio con la AVP, que causan la mayoría de las DI gestacionales. Esta diferencia es debida a que la desmopresina tiene una conformación molecular muy parecida a la AVP, pero con un diferente N terminal, por lo cual le impide a la vasopresinasa degradarla.
La desmopresina puede utilizarse en todas sus formas farmacéuticas:
Solución nasal: 0.1mg por ml (con cánula intranasal)
Spray nasal: 10mcg por dosis de aplicación
Inyectable: ampollas de 1 ml: (4mcg por ml), para aplicación i.v. o s.c.
Comprimidos: de 0,1mg y 0,2 mg

Se prefiere la aplicación nasal por su comodidad de uso y buena absorción, quedando reservada la forma inyectable para situaciones muy severas y de curso agudo. La administración vía oral es efectiva y práctica, pero si la paciente presenta náuseas y/o vómitos, estaría contraindicada. En general, se utilizan dosis elevadas entre 10 a 20 mcg. por vía nasal cada 8 a 12 hs. En la fase aguda se recomienda comenzar con 2 mcg endovenoso y se evalúa la respuesta según la necesidad de cada caso, ajustándose la dosis. Si se utilizan comprimidos, se comienza con 0.1 mg cada 12 a 24 hs. con aumento de la dosis, según respuesta.
Si la paciente tenía una DI previa al embarazo, es probable que necesite una dosis mayor de la habitual, y se debe estar advertido en este aspecto para evitar descompensaciones.
La desmopresina no tiene efectos sobre la motilidad uterina, ni sobre la lactación, siendo su uso seguro.
En el caso de la DI nefrogénica, ya sea en la forma completa o subclínica, se pueden utilizar con extremo cuidado diuréticos como la hidroclorotiazida a la dosis no mayor de 50mg por día por vía oral.

Seguimiento
Si el cuadro es de comienzo agudo, debe tenerse un riguroso control clínico. Debe ponerse atención en el estatus fetal, con los monitoreos obstétricos correspondientes,
Se recomienda realizar controles del balance hídrico y del peso corporal, ya que un aumento en pocas horas podría significar una sobre hidratación, o por el contrario un rápido descenso de peso podría indicarnos una excesiva pérdida de líquidos.
Se debe estar atento a la posibilidad de una hipernatremia severa y colapso circulatorio, especialmente en algunas pacientes que no tienen sensación de sed.
Se debe controlar la posibilidad de exceso de dosis de desmopresina que se manifiesta con edemas de miembros inferiores y signos y de intoxicación acuosa.
Puede presentarse una hiponatremia si la paciente continúa ingiriendo líquidos, por lo que debe ser controlada y eventualmente restringirle la ingesta.
En el parto se debe tener cuidado con la hidratación ya que podría generarse una cuadro de deshidratación e hipovolemia.
En general, se prefiere elegir cesárea para evitar un laborioso trabajo de parto, manteniendo durante el mismo la administración de desmopresina y líquidos.
En el posparto inmediato se mantienen los mismos criterios de controles y tratamiento, pero con extremo cuidado ya que la DI de tipo transitoria, tendrá una resolución espontánea, la que puede ocurrir entre la primera hasta la 4^a semana del parto.
En los casos que la DI es de causa central secundaria a lesiones importantes, se debe tener presente que, además, puede estar comprometida no sólo la secreción de AVP, sino la vía oxitocinérgica, resultando en una pobre progresión del trabajo de parto con una severa atonía uterina.
La aparición de una DI posparto podría deberse a un Síndrome de Sheehan especialmente si hubo una importante hemorragia durante el parto, aunque en algunos casos es de causa desconocida.
Finalmente la DI, si bien es de una rara aparición en el transcurso de un embarazo, se la debe sospechar ante la aparición de una poliuria y signos de deshidratación.

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