Mesa 2:
Retraso puberal*

Alicia Belgorosky, Ignacio Bergadá, Hugo Fideleff, Mirta Miras (en representación del Panel de Expertos).

*Segundo Consenso Argentino sobre patologías endocrinológicas. Buenos Aires, 10 al 12 de agosto de 2007.
Endocrinología pediátrica

Coordinador: Dr. Hugo L. Fideleff

Panel de expertos:
Cristina Bazán, Tucumán
Alicia Belgorosky, Buenos Aires
Ignacio Bergadá, Buenos Aires
Hugo Boquete, Buenos Aires
Oscar Brunetto, Buenos Aires
Hamilton Cassinelli, Buenos Aires
Eduardo Chaler, Buenos Aires
Horacio Domené, Buenos Aires
Hugo Fideleff, Buenos Aires
Héctor Jasper, Buenos Aires
Alicia Martínez, Buenos Aires
Aldo Miglietta, Rosario
Mirta Miras, Córdoba
Liliana Muñoz, Córdoba
Beatriz Oliveri, Buenos Aires
Marco A. Rivarola, Buenos Aires
Gabriela Ruibal, Buenos Aires

1. Definición:

1.1. Retraso puberal:
El retraso puberal puede ser considerado cuando los caracteres sexuales secundarios no se observan a una edad mayor que 2 SD de la media poblacional para cada sexo. Se podría generalizar el concepto de retraso puberal en el varón cuando a una edad de 14 años el volumen testicular es menor de 4 ml y en la mujer cuando a los 13 años no se observa aparición del desarrollo mamario.

1.2 Pubertad Detenida:
Se la considera cuando un adecuado seguimiento longitudinal muestra una falta de progresión de la misma durante un período mayor a un año.

2. Causas del retraso y falla puberal

2.1. Hay múltiples causas de retraso puberal, sin embargo en la mayoría de los estudios reportados es más prevalente en el varón y en ambos sexos la causa más frecuente es lo que se conoce como retraso puberal constitucional (RPC), el cual, es usualmente familiar ^(1,2). (Tabla 1)

Tabla 1. Causas de Retraso Puberal e Hipogonadismo

Retraso puberal

Constitucional

Secundario a enfermedad crónica

Respiratoria
Gastrointestinal
Hepáticas
Renal
Endócrina
Hematológica
Colagenopatía
Infecciosa
Desnutrición
Ejercicio Físico Intenso
Oncológicas
Anorexia Nerviosa
Desórden psicoemocional
Drogas

Hipogonadismo
Hipogonadismo Hipogonadotrófico
Congénito

"Idiopático"
Síndrome de Kallmann
Deficiencia de LH
Deficiencia de FSH
Displasia septo-óptica
Asociado a otras anomalías endócrinas (panhipopituitarismo, hipoplasia adrenal, obesidad)
Síndromes Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedl, etc

Adquirido

Tumores en la region selar y supraselar (prolactinomas, craniofaringiomas, germinomas, etc.)
Enfermedad Infiltrativa
Radioterapia
Cirugía
Trauma encefalocraneano
Infecciones
Autoinmunidad (hipofisitis)

Hipogonadismo Hipergonadotrófico
Congénito

• Varones
Síndrome de Klinefelter
Disgenesia gonadal
Alteración del receptor de LH
Desórdenes de la esteroideogénesis y o respuesta biológica a los androgenos (alteración en el receptor de andrógenos)
Anorquia
Criptorquidia bilateral
• Mujeres
Síndrome de Turner
Disgenesia gonadal
Insensibilidad completa a los andrógenos
Mutación del receptor de FSH
Deficiencia de P450 Aromatasa
• Ambos sexos
Síndrome de Noonan
Síndrome de Alström
Distrofia miotónica de Steiner

Adquirido

• Varones
Orquitis bilateral
Torsión testicular bilateral
Castración quirúrgica o traumática
Quimioterapia y Radioterapia
• Mujeres
Castración quirúrgica o traumática
Falla ovárica prematura idiopática
Torsión ovárica bilateral
Ooforitis autoinmune
Quimioterapia y Radioterapia

3. Nuevos Recursos Diagnósticos en el Varón

3.1. Clínica:
Los signos relevantes que deben ser evaluados para orientar el diagnóstico son: la presencia de micropene, microorquidismo, criptorquidia, eunucoidismo y signos o síntomas asociados (defectos de línea media, anosmia, etc.) así como el crecimiento y la maduración esquelética (edad ósea).
Respecto de las causas adquiridas, la signosintomatologia compatible con enfermedades sistémicas y/o patologías del sistema nervioso central deberán ser consideradas ^(3-5).

3.2. Bioquímica:
La determinación de los niveles séricos basales de gonadotrofinas permitirán definir si el Hipogonadismo es Hipo o Hipergonadotrófico ^(6,7).
En el hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) aislado o asociado a otras alteraciones, se deberán instrumentar las herramientas diagnósticas para diferenciarlo del RPC.
a) La prueba aguda de LH-RH con una respuesta baja no permite discriminar entre HH y el retardo puberal constitucional.
b) La infusión de LH-RH (120') así como la infusión pulsátil de LH-RH por bomba durante 7 días, muestran una mejor eficiencia diagnóstica que la prueba en bolo, aunque no permiten discriminar en todos los pacientes ambas entidades ⁽⁸⁾.
c) La relación LH/FSH sérica basal y/o bajo estimulo con LH-RH por diferentes metodologías ultrasensibles por encima de un valor estipulado de corte, permitiría caracterizar si el paciente ha iniciado su pubertad. Sin embargo, ello no excluye la presencia de un HH parcial.
d) Secreción pulsátil nocturna de LH: Si bien podría contribuir al diagnóstico, resulta invasiva, de costo elevado y actualmente limitada a estudios de investigación ⁽⁹⁾.
e) Análogos de LH-RH: La respuesta gonadotrófica no discrimina en todos los casos entre HH y retardo puberal constitucional (superposición de valores) ⁽¹⁰⁾.
f) La determinación basal de testosterona por encima de 0,5 ng/ml permitiría caracterizar que el paciente ha iniciado su pubertad. Sin embargo no es excluyente de la presencia de un HH parcial.
g) La presencia de concentraciones séricas basales bajas de testosterona como marcador de la función intersticial del testículo, la inhibina B así como la hormona antimulleriana (AMH) séricas como marcadores de la función de la célula de Sertoli, pueden ser de utilidad para el diagnóstico diferencial ^(11,12).

4. Nuevos Recursos Diagnósticos en la Mujer

4.1. Clínica:
Las características fenotípicas, los antecedentes familiares, el crecimiento y la maduración esquelética (edad ósea) serán relevantes para orientar el diagnóstico.

4.2. Bioquímica:
Las consideraciones efectuadas respecto al eje hipotálamo hipofiso gonadal descriptas para el varón son similares en la mujer ^(8,9).
La determinación de los niveles séricos de estradiol con las metodologías disponibles, no permiten definir el inicio de la pubertad ni discriminar entre HH y RPC.
Los niveles séricos disminuídos de inhibina B, inhibina A, y AMH en la mujer no contribuyen al diagnóstico diferencial.
Finalmente la información existente en la literatura muestra que todavía no ha surgido un consenso acerca de una prueba única confiable con la sensibilidad y especificidad necesarias para diferenciar el HH del RPC. Más aun, lo que se puede observar es que, si bien los valores medios entre los diferentes grupos evaluados son significativamente diferentes, es común observar una superposición, lo que limita la potencia diagnóstica de la prueba utilizada para el análisis individual.

5. Diagnóstico por imágenes:

5.1 Resonancia Magnética Nuclear de Cerebro (con especial exploracion de la región selar y supraselar con y sin contraste)
Es de destacar que este estudio debe realizarse cuando por clínica y por los estudios complementarios, se sospecha una patología de la región hipotálamo hipofisaria.

5.2 Ecografía abdominal y pelviana.

6. Aportes de la genética molecularLa genética molecular ha permitido caracterizar el diagnóstico etiológico en algunos pacientes con HH congénito y efectuar el asesoramiento genético a las familias afectadas ⁽¹³⁾.
También ha contribuido a conocer la heterogeneidad clínica en presencia de una misma mutación ⁽¹⁴⁾. El HH puede ser recesivo ligado al X (KS1), autosómico dominante (alteración en el gen del FGFR1 (KS2) y autosómico recesivo (mutación en el gen del GnRHR). Sin embargo, recientemente se han descripto nuevos genes involucrados que han ampliado el conocimiento del HH ^(13,15,16).

6.1. Genes involucrados en el desarrollo y la función del eje HHG cuya mutación en humanos se encuentran asociadas a HH:
Kal-1
FGF - R-1
Prokinectin 2 (Prok-2)
Prokinectin Receptor 2
LHRH factor (NELF)
FGFR1
GnRHR
GPR 54
FGF8
Leptina
Receptor de LeptinaEs importante recordar que aproximadamente un tercio de los casos de HH son familiares, mientras que el resto son esporádicos.
También debemos considerar el hecho que la ausencia de una mutación en pacientes con HH, no descarta que el cuadro sea secundario a otras alteraciones génicas aún no descriptas.
En los HH asociados a otras anomalías endócrinas congénitas o malformaciones, el estudio de genes como: PROP1, LHX3, LHX4, HESX1, SOX3, SOX2, DAX-1, etc., pueden contribuir a definir el diagnóstico, el fenotipo, la terapéutica y el asesoramiento genético pertinente.

6.2. Hipogonadismo Hipergonadotrófico congénito
El hallazgo de una mutación en los genes que codifican para el receptor de LH Y FSH contribuyen al diagnóstico. En los casos en los cuales además se asocia una anomalía de la diferenciación sexual el estudio de otros genes involucrados tales como SRY, SOX9, DYZ1, TSPY permitirian caracterizar el diagnóstico de origen desconocido.
Finalmente la genética molecular ha abierto un nuevo capítulo en el conocimiento de la fisiología del eje hipotalamo hipofofiso gonadal. Sin embargo la heterogeneidad clínica asociada a diferentes mutaciones génicas, sugiere que la modificación de otros genes relacionados y/o factores epigenéticos pueden estar vinculados a la variabilidad observada.

Referencias

1. Argente J. Diagnosis of late puberty. Horm Res. 51 Suppl 3:95-100, 1999.        [ Links ]

2. Pozo J, Argente J. Ascertainment and Treatment of Delayed Puberty. Hormone Research 60:35-48, 2003.        [ Links ]

3. Busiah K, Belien V, Dallot N y col. Diagnostic des retards pubertaires. Arch de Pediatrie 2007, doi:10.1016/j.arcped 2007.05.012.        [ Links ]

4. Grumbach M. A Window of Opportunity: The Diagnosis of Gonadotropin deficiency in the Male Infant. J of Clin Endocrinol Metab 90:3122-3127, 2005.        [ Links ]

5. Rivarola M, Menilaharzu H, Warman M y col. Endocrine disorders in 66 supraselar and pinela tumors of patients with prepubertal and pubertal ages. Horm res 37:1-6, 1992.        [ Links ]

6. Wennink J, Delemarre-van de Waal H, Schoemaker R y col. Luteinizing hormone and follicle stimulating hormone secretion patterns in girls throughout puberty measured using highly sensitive immunoradioactive assays. Clin Endocrinol 33: 333-344, 1990.        [ Links ]

7. Sequera A, Fideleff H, Boquete H y col. Basal ultrasensitive LH assay: A useful tool in the early diagnosis of male pubertal delay?. J Ped Endocrinol & Metab 15:589-596, 2002.        [ Links ]

8. Delemarre-van de Waal H. Application of gonadotropin releasing hormone in hypogonadotropic hypogonadism-diagnostic and therapeutic aspects. Eur J Endocrinol 151:U89-U94, 2004.        [ Links ]

9. Brown D, Stirling H, Butler G y col. Differentiation of normal male prepuberty and hypogonadotrpphic hypogonadism using an ultrasensitive luteinizing hormona assay. Horm Res 46: 83-87, 1996.        [ Links ]

10.Wilson D, Horman P, Miles H y col. Evaluation of the buserelin stimulation test in diagnosing gonadotropin deficiency in males with delayed puberty. J Ped 148:89-94, 2006.        [ Links ]

11.Young J, Rey R, Couzinet B y col. Antimullerian Hormone in Patients with Hypogonadotropic Hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 84: 2696-2699, 1999.        [ Links ]

12. Rey R, Bergada I, Ropelato M y col. Management of a boy with hypogonadism. In: Progress in Paediatric Urology. Editorial: Penwel Publishers PLC. London. Vol 8:27-43.        [ Links ]

13. Bhagavath B, Layman LC. The genetics of Hypogonadotropic Hypogonadism. Semin Reprod Med 25:272-286, 2007.        [ Links ]

14. Pitteloud N, Quinton R, Pearce S y col. Digenic mutations account for variable phenotypes in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Invest 117: 457-463, 2007.        [ Links ]

15. Seminara S y col. The GPR54 gene as a regulator of puberty. N Engl J Med 349:1614-1627, 2003.        [ Links ]

16. Iovane A, Aumas C, de Roux N. New insights in the genetics of isolated hypogonadotropic hypogonadism Eur J Endocrinol 151 U83-U88.        [ Links ]