Colesterol-IDL y parámetros lipídicos en diabéticos tipo 2.

IDL-cholesterol and lipidic parameters in diabetic patients type 2.

Bonneau G. A. ^(1-3); Castillo Rascón M. S. ^(1-3); Sánchez R. A. ^(2-3); Pedrozo W. R. ^(1-3) y Castro Olivera C. ⁽¹⁾

1 Hospital Público Provincial Dr. Ramón Madariaga, Posadas, Misiones.
2 Hospital Provincial de Pediatría Fernando Barreiro, Posadas, Misiones.
3 Facultad de Ciencias Exactas Químicas y Naturales, Universidad Nacional de Misiones.

Dirección Postal: Barrio Kennedy casa 62, 3300 Posadas, Misiones; teléfono: 03752-452933.

e-mail: grabonneau@yahoo.com.ar

Resumen

La diabetes mellitus ocupa el sexto lugar de las defunciones por causas definidas en la provincia de Misiones. Nos propusimos establecer si existen diferencias significativas para Colesterol Total (CT), Triglicéridos (TG), Colesterol-HDL(CHDL), Colesterol-LDL(CLDL), Colesterol-IDL(CIDL), Colesterol no-HDL y los índices CT/CHDL y TG/CHDL entre diabéticos tipo 2 y un grupo control y comparar los valores de CIDL entre ambos grupos según fenotipo de dislipidemia. Se estudiaron 70 diabéticos tipo 2 (DM 2) y 57 controles. CT, TG, CHDL y CLDL se determinaron por métodos enzimáticos colorimétricos y CIDL por método de Wikinski. Los resultados obtenidos en DM 2 vs. controles fueron: CT 214±49 vs. 205±34 mg/dl (p=0.488); TG 194±119 vs. 128±65 mg/dl (p<0.001); CHDL 43±11 vs. 50±13 mg/dl (p=0.001); CLDL 135±43 vs. 132±32 mg/dl (p=0.934); CIDL 13.8±8.7 vs. 7.2±3.5 mg/dl (p<0.001); CT/CHDL 5.26±1.54 vs. 4.40±1.33 (p=0.001); TG/CHDL 5.01±3.95 vs. 2.97±2.24 (p<0.001) y Col no-HDL 172±48 vs. 155±35 mg/dl (p=0.07); a igual patrón electroforético tanto normolipémico (p=0.043), fenotipo II (p=0.006) o fenotipo IV (p=0.001) el CIDL fue más elevado en el primer grupo. La cuantificación del CIDL mejora la valoración del riesgo aterogénico en DM 2 principalmente en los normolipémicos.

Palabras clave: Diabetes tipo 2; Lipoproteínas; Col-IDL; Riesgo aterogénico.

Abstract

Diabetes Mellitus is in the sixth death cause in the province of Misiones. Majority of patients die in relation with atherosclerosis, being dislipidemias one of the mechanism that explain this increased risk. We aimed to establish if there are significant differences for total cholesterol (TC), triglyceride (TG), HDL-cholesterol (HDLC), LDL-Cholesterol (LDLC), IDL-Cholesterol (IDLC), no-HDL Cholesterol and the index TC/HDLC and TG/HDLC between diabetic patients type 2 and a control group, as well as comparing the IDLC amount between both groups according to the dislipidemia phenotype. We studied 70 diabetic patients type 2 and 57 controls, with similar distribution in age, sex and body mass index. TC, TG, HDLC and LDLC were tested by enzymatic colorimetric methods with internal and external quality controls and the IDLC by Wikinski method. The results obtained in diabetic patients vs controls were (table N°1): TC 214 ±49 vs 205± 34 mg/dl (p=0.488); TG 194±119 vs 128±65 mg/dl (p<0.001); HDLC 43±11 vs 50±13 mg/dl(p=0.001); LDLC 135±43 vs 132± 32 mg/dl (p=0.934); IDLC 13.8± 8.7 vs 7.2±3.5 mg/dl (p<0.001) (figure N°1); TC/HDLC 5.26 ±1.54 vs 4.40± 1.33 (p=0.001); TG/HDLC 5.01±3.95 vs 2.97±2.24 (p<0.001) y no-HDL cholesterol 172±48 vs 155±35 mg/dl (p=0.07); at a same electrophoretic pattern ( normolipemic (p=0.043), phenotype II (p=0.006) or phenotype IV (p=0.001)),the IDLC was higher in the first group (figure N°2). The diabetic patients show a more atherogenic lipoprotein profile than the control group. The quantification of IDLC improvement the assessment of atherogenic risk in type 2 diabetic patients, specially normolipemics.

Key words: Diabetes type 2; Lipoproteins, IDL-Cholesterol, Atherogenic risk.

Introducción

TABLA 1.
Comparación de parámetros lipídicos y lipoproteicos entre individuos diabéticos tipo 2 y grupo control.

La diabetes mellitus (DM) es un grupo de enfermedades metabólicas caracterizada por una hiperglucemia que resulta de defectos en la secreción de insulina, su acción o de ambos mecanismos. La diabetes tipo 2 (DM2) da cuenta, aproximadamente, del 90 a 95 % de los casos con diabetes y comprende a individuos que tienen resistencia insulínica y usualmente una deficiencia de insulina más relativa que absoluta ⁽¹⁾.
La DM ocupa el sexto lugar como causa de defunción en la provincia de Misiones de acuerdo a los datos aportados por el Departamento de Estadística del Ministerio de Salud Pública Provincial, correspondientes al año 2006. Se debe señalar que la misma representa el 4.52 % de las defunciones por causas definidas. Sesenta y uno de las 223 muertes por diabetes, es decir el 27.35 %, se producen en el período de edad productiva de 15 a 64 años ⁽²⁾.
La prevalencia de DM para todos los grupos de edades se estima que se incrementará vertiginosamente en los próximos años, siendo los aumentos más marcados en países en vía de desarrollo como los de Latinoamérica ⁽³⁾.
La DM 2 es una enfermedad vascular y la mayoría de los individuos fallecen por aterosclerosis y la cardiopatía isquémica resultante, siendo el riesgo 2 a 4 veces superior al de la población general ⁽⁴⁾. Haffner y col. encuentran que los pacientes diabéticos sin historia de enfermedad cardíaca coronaria tienen el mismo riesgo para desarrollar un infarto de miocardio que los no diabéticos que ya sufrieron el evento ⁽⁵⁾. Es así que el ATP III considera a la DM como "equivalente a enfermedad coronaria" más que como un factor de riesgo aislado ⁽⁶⁾.
Las dislipidemias constituyen uno de los mecanismos fisiopatológicos que explican el riesgo, junto a la disfunción endotelial, la trombogénesis, el estrés oxidativo y la neuropatía autonómica ⁽⁷⁾.
El patrón común de dislipidemia en pacientes con DM 2 muestra niveles elevados de triglicéridos y disminuidos de colesterol-HDL (CHDL) con una concentración de colesterol-LDL (CLDL) similar a los no diabéticos. Los pacientes diabéticos tienen típicamente un predominio de partículas LDL pequeñas y densas, las cuales posiblemente incrementen la aterogenicidad por su mayor susceptibilidad a la oxidación, aunque la concentración absoluta de CLDL no esté significativamente aumentada. También pueden presentar niveles elevados de colesterol no-HDL ^(8,9).
A través de estudios por resonancia magnética nuclear se demostró que el perfil de subclases de lipoproteínas, con incremento en las VLDL de mayor tamaño, las LDL pequeñas y densas y las subclases de HDL pequeñas; predice el riesgo incrementado de enfermedad cardiovascular que no necesariamente se refleja en el perfil lipídico convencional ⁽¹⁰⁾.
El estudio del CIDL en la DM se vincula a la capacidad aterogénica de estas lipoproteínas permitiendo considerarlas un factor de riesgo adicional para la enfermedad cardiovascular ⁽¹¹⁾. Los efectos aterogénicos de las partículas ricas en triglicéridos, especialmente IDL y lipoproteínas remanentes, contribuyen a incrementar dicho riesgo independientemente de la concentración de triglicéridos ⁽¹²⁾.
La acumulación de IDL en DM 2, se produciría por aumento en la síntesis de VLDL y de su pasaje a IDL, prolongando su tiempo de permanencia en la circulación al no poder ser captadas por los receptores por su contenido de apo C ^(11,13).
Nos propusimos establecer si existen diferencias significativas para Colesterol Total (CT), Triglicéridos (TG), CHDL, CLDL, CIDL, colesterol no-HDL y los índices CT/CHDL y TG/CHDL entre un grupo de individuos diabéticos tipo 2 y un grupo control y comparar los valores de CIDL entre ambos, según el fenotipo de la dislipidemia.

Materiales y métodos

Se estudiaron 70 individuos DM 2, 31 del sexo masculino y 39 del sexo femenino, con edad promedio de 55±10 años y un Índice de Masa Corporal de 27.5±4.4 kg/m², que al momento del estudio no presentaban signos o síntomas de enfermedad hepática, tiroidea o renal y no recibían tratamiento hipolipemiante. El tiempo de evolución de la DM oscilaba entre 2 y 30 años, el 80 % estaban bajo tratamiento con hipoglucemiantes orales, el 20 % sólo recibía dieta y ninguno estaba recibiendo tratamiento con insulina.
La población control estuvo constituida por 57 individuos, 20 del sexo masculino y 37 del sexo femenino, con edad promedio de 54±10 años y un Índice de Masa Corporal de 26.8±3.8 kg/m², no presentaban glucemia en ayunas alterada ni antecedentes familiares de diabetes, sin medicación hipolipemiante y que al momento del estudio no presentaban signos o síntomas de enfermedad hepática, tiroidea, renal o mujeres embarazadas.
El peso, en kg y gramos, fue determinado con balanza, ropa liviana y sin calzado. La talla, en metros y centímetros, fue medida en posición de pie, utilizando la varilla incorporada a la balanza, sin calzados ni objetos en la cabeza, en posición de Frankfürt, con los talones juntos, los hombros relajados y ambos brazos al costado del cuerpo, al final de una inspiración profunda. Con los datos de peso y talla se calculó el Índice de Masa Corporal: peso/altura².
Se extrajo sangre por punción venosa luego de 12 horas de ayuno, procesándose las muestras en el día.
Se determinaron las concentraciones de Colesterol Total y Triglicéridos utilizando métodos enzimáticos colorimétricos de Boehringer Mannheim para colesterol y Merck para triglicéridos. El coeficiente de variación para colesterol total fue de 2.5 % y para triglicéridos 3.7 %. CHDL fue determinado por método enzimático colorimétrico de Boehringer Mannheim previa precipitación de LDL y VLDL con ácido fosfotúngstico e iones Magnesio (CV 1.24 %). Las LDL fueron separadas del suero por precipitación selectiva mediante el agregado de polímeros de alto peso molecular de laboratorios Wiener y luego de centrifugar, en el sobrenadante, se midió el Colesterol VLDL más HDL que por diferencia con el Colesterol Total se obtuvo el CLDL (CV 4.34 %). Se realizó Control de Calidad Interno con pool de sueros preparado en el Laboratorio y Control de Calidad Externo por suscripción a la Fundación Bioquímica Argentina.
El lipidograma electroforético se realizó en gel de agarosa al 0.6 % en buffer veronal -veronal sódico ⁽¹⁴⁾. Se definieron los pacientes como normolipémicos, cuando presentaron CT < 200mg/dl, CHDL≥ 40mg/dl; TG < 150mg/dl y en el Lipidograma electroforético las bandas lipoproteicas normales. Para clasificar el fenotipo de dislipoproteinemias se utilizó el criterio de Beaumont y col. ⁽¹⁵⁾
La determinación cuantitativa del CIDL se realizó según el método desarrollado por Wikinski y col., que consiste en una doble corrida electroforética, con inmovilización de las IDL y posterior extracción y cuantificación colorimétrica. Los autores sugieren un punto de corte de 12 mgr/dl ⁽¹⁶⁾.
Todos los datos fueron procesados en el programa SPSS 11.5. Para la comparación entre grupos se utilizó la prueba U de Mann-Whitney, con un nivel de significación de 0,05.

Resultados

Al comparar los parámetros lipídicos y lipoproteicos entre DM 2 y controles, los primeros presentaron niveles significativamente mas altos de TG, CIDL, los índices CT / CHDL y TG / CHDL y significativamente mas bajos de CHDL.
En la figura N° 1 se presentan las medianas y los rangos intercuartilicos de CIDL de los individuos DM 2 y el grupo control.

Figura 1. Comparación de valores de colesterol IDL entre individuos diabéticos tipo 2 y grupo control

En el grupo de individuos controles con perfil lipídico normal calculamos el p90 de colesterol IDL, obteniendo un valor de 11 mgr/dl, este punto de corte propio nos permitirá utilizarlo en trabajos posteriores.
En la figura N° 2 se presentan las medianas y los rangos intercuartílicos del CIDL de individuos DM 2 y el grupo control según fenotipo de hiperlipemia o normolipémicos, observando diferencias estadísticamente significativas para cada grupo analizado.

Figura 2. Comparación de valores de colesterol IDL entre diabéticos tipo 2 y grupo control, normolipémicos y según fenotipo de hiperlipemia.

En el grupo de DM 2, encontramos un sólo individuo con hiperlipemia fenotipo III y ninguno en el grupo control.
Utilizando el punto de corte de 12 mgr/dl para CIDL sugerido por Wikinski y colaboradores, encontramos 2 individuos DM 2 normolipémicos sobre un total de 11 con valores de CIDL aumentados y ninguno en el grupo control.

Discusión

En el presente trabajo se analizó una muestra de pacientes DM 2, en su mayoría de escasos recursos económicos y sin cobertura social. Los resultados son válidos para el grupo poblacional estudiado y no pretenden ser extrapolados a la población diabética general de la ciudad de Posadas. Sin embargo, esta franja poblacional es la que nos interesa desde el punto de vista sanitario, ya que es la más expuesta a presentar complicaciones de la enfermedad, tanto agudas como crónicas, debido fundamentalmente a la falta de accesibilidad a una educación adecuada.
Al comparar los parámetros del perfil lipídico entre el grupo de DM 2 y sus respectivos controles, encontramos que los primeros presentaron niveles disminuidos de CHDL y elevados de triglicéridos y los índices CT/CHDL y TG/CHDL respecto del grupo control.
Numerosos autores señalan que la tríada lipídica característica de pacientes con DM 2 consiste en colesterol HDL disminuido, hipertrigliceridemia y aumento de LDL pequeña y densa ^(8,9,17). Las dos primeras alteraciones podemos demostrarlas a través del perfil lipídico convencional, no así la última, para la cual se requiere de metodología de alta complejidad no accesible a nuestro laboratorio. Sin embargo, Boizel y col. demuestran que es posible estimar el tamaño de LDL a través del cociente TG/CHDL, el cual presenta una correlación inversa con el tamaño de las VLDL. Un punto de corte igual a 3.0 permite distinguir entre LDL grandes y esponjosas y las LDL pequeñas y densas ⁽¹⁸⁾. Doviasova y Frolich, encontraron que el log de TG/CHDL correlaciona muy de cerca con el tamaño de partículas de LDL ⁽¹⁹⁾. Recientemente, Actis Dato y Rebolledo sugieren que además de los resultados del perfil lipídico y del índice CT/CHDL, sería de utilidad incluir el índice TG/CHDL en el informe de laboratorio del paciente con DM, para facilitar la detección de individuos con riesgo aterogénico aumentado, principalmente aquellos que presentan valores de TG cercanos al valor de referencia y valores normales de CHDL ⁽²⁰⁾. En nuestro grupo poblacional, los valores de CLDL entre DM 2 y controles fueron muy similares. Sin embargo, los valores del índice TG/CHDL fueron significativamente superiores en el grupo de DM 2, quienes a igual concentración de CLDL, presentaron un predominio de las LDL más pequeñas y aterogénicas.
El colesterol no-HDL fue superior en el grupo DM 2 con respecto al grupo control, pero las diferencias no fueron significativas (p=0.07). Estudios longitudinales refieren que el colesterol no-HDL es un potente predictor de muerte por enfermedad cardíaca coronaria entre los individuos con DM, aún mayor que el CLDL, y que debería ser considerado en la práctica clínica para reducir el riesgo ^(21,22). Wagner y col. señalan que el colesterol no-HDL y apo B son marcadores de riesgo cardiovascular equivalente en pacientes Hipertrigliceridémicos ⁽²³⁾. También Lu y col. señalan que el colesterol no-HDL predice la extensión de la enfermedad cardiovascular en un amplio rango de concentración de triglicéridos ⁽²⁴⁾.
Al comparar los valores de CIDL entre individuos DM 2 y controles, tanto normolipémicos como hiperlipémicos con fenotipos II y IV, encontramos valores significativamente más altos de CIDL en los diabéticos para un mismo tipo de patrón lipoproteico. De esta observación se desprende que ante igual patrón electroforético, sea normo o hiperlipémico, los sujetos DM 2 presentan niveles más altos de CIDL, lo que aumenta el riesgo aterogénico. Además, es de señalar que el grupo de diabéticos con fenotipo IV, a pesar de presentar valores normales de CLDL tienen incrementados los niveles de IDL.
Schreier y col., hallan valores de CIDL similares a los del grupo diabético estudiado por nosotros, en los patrones normolipémicos y fenotipo II de hiperlipemia, pero más altos para el patrón electroforético tipo IV ⁽²⁵⁾.
También, encontramos un subgrupo de pacientes DM 2 con perfil lipídico normal, pero con valores elevados de CIDL. Este hallazgo es sumamente importante, ya que permite detectar la presencia de lipoproteínas aterogénicas en individuos que en base al perfil lipoproteico únicamente, hubieran sido considerados de bajo riesgo aterogénico.
De acuerdo al ATP III el objetivo primario del tratamiento de las dislipemias en la DM 2 es el CLDL. Sin embargo, Segres señala que en estos pacientes se deberían evaluar algunas lipoproteínas ricas en triglicéridos, como las IDL. Ésto permitiría disminuir el riesgo cardiovascular mas allá del tercio aportado por el descenso de las LDL ⁽²⁶⁾. También Krauss ⁽²⁷⁾ y Howard ⁽²⁸⁾, señalan que los niveles de IDL son predictores más potentes que los de LDL para la progresión de aterosclerosis, y sugieren que una fracción considerable del riesgo de enfermedad coronaria atribuido a las LDL se debería a las partículas IDL incluidas en la medición estándar de aquéllas.
En conclusión, los DM 2 presentaron un perfil lipoproteico más aterogénico que el grupo control. Además, los resultados obtenidos nos permiten sugerir la incorporación de la cuantificación del CIDL en la evaluación del riesgo aterogénico de estos pacientes, principalmente entre los normolipémicos, con el método desarrollado por Wikinski y col., accesible a todos los laboratorios de análisis clínicos.

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Recibido: 20-06-07
Aprobado: 18-07-07.