TSH Normal Alta: Su relación con bajo HDL-Colesterol en mujeres con resistencia a la insulina con independencia de otros posibles factores concurrentes

Rezzónico J., Rezzónico M. , Bringa J. y Pusiol E . ⁽¹⁾

⁽¹⁾ Centro Privado de Endocrinología - Av. España 1340 Piso 12 Of. 21 - Ciudad de Mendoza - Mendoza - Argentina CP 5500 Tel. +54 261 - 4381888.

Correspondencia a: Dr. Javier Bringa cjbringa@yahoo.com.ar

Resumen

Objetivo: En el hipotiroidismo tanto clínico como subclínico se han descripto alteraciones en el metabolismo lipídico, entre ellas la disminución de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C). Considerando el rango normal de TSH entre 0.4-3.0 μUI/ml y valores normales altos entre 2.0 y 3.0 μUI/ml, nosotros investigamos la hipótesis de que niveles normales altos de TSH e insulinorresistencia (IR) se encuentran relacionados con HDL-C bajo en mujeres, en ausencia de otros factores concurrentes.
Materiales y métodos: Estudiamos en un estudio transversal a 200 mujeres sanas, edad 18-50 años, eutiroideas, normotensas, con anticuerpos antiperoxidasa (ATPO) negativos, no diabéticas, premenopáusicas, IMC 18.0-25.0 Kg/m2, perímetro de cintura ≤ 88 cm; perímetro de cuello ≤ a 35 cm. Se las dividió en 4 grupos, cada uno compuesto por 50 mujeres: Grupo 1 (G1) TSH ≥ 2μU/ml, IR; grupo 2 (G2) TSH ≥ 2μU/ml, no IR; grupo 3 (G3): TSH 0,40 a 1,99 μU/ml, IR; Grupo 4 (G4) TSH 0,40 a 1,99 μU/ml, no IR. Se les midió lípidos, TSH, T4 total y libre (T4L), glucosa e insulina basal y posprandial, índices HOMA y QUICKI y volumen tiroideo (VT).
Resultados: Observamos que en el G1 el nivel de HDL-C (46,7± 8,1 mg/dl) fue significativamente menor que en los restantes grupos. (vs G2: 56,8 ± 8,6 mg/dl; vs G3: 51,2 ± 7,6 mg/dl y vs G4: 56,5 ± 9,1 mg/dl. (p<0,01). La frecuencia de pacientes con HDL-C bajo en G1 fue significativamente mayor que en los restantes grupos (vs G2: OR 1,83, IC: 1,23-2,70; vs G3: OR 1,49, IC: 1,04-2,31; vs G4: OR 1,90, IC: 1,29-2,81) . No encontramos diferencias significativas en los niveles de HDL-C entre los restantes grupos. Conclusiones:
Observamos en mujeres eutiroideas con TSH normal alta insulinorresistentes, sin otros factores concurrentes, niveles de HDL-C significativamente más bajos que en mujeres no insulinorresistentes y que en mujeres insulinorresistentes con TSH normal baja.

Abstract

It has been described abnormalities in lipid metabolism in clinical and subclinical hypothyroidism, including the reduction of high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C).
Considering the normal range for TSH between 0.4-3.0 uUI / ml and high-normal values between 2.0 and 3.0 uUI / ml, we investigated the hypothesis that in euthyroid women, high-normal TSH levels and insulin resistance (IR) are associated with low HDL-C.
We observed in euthyroid women with high-normal TSH and insulin resistance, without other factors, a significantly lower level of HDL-C than in non-insulin or insulin resistance women with low-normal TSH.

Palabras clave: HDL-C; Hiperinsulinemia; TSH normal alta.

Keywords: HDL-C; Hyperinsulinemia; High normal TSH

Introducción

La observación del vínculo entre función tiroidea y lípidos es muy antigua. Se estableció primero la asociación entre hipercolesterolemia, hipertensión arterial y mixedema y más tarde otros investigadores identificaron factores de riesgo de arteriosclerosis y de infarto de miocardio en el hipotiroidismo clínico⁽¹⁾. También en el hipotiroidismo subclínico (HSC) se identificaron anormalidades lipídicas⁽²⁾, entre ellas un nivel LDL-C más elevado o su normalización bajo tratamiento ^(3-4), un nivel de HDL-C más bajo⁽³⁾, siendo más significativo en mujeres⁽⁵⁾ y en sujetos con triglicéridos más elevados⁽⁶⁾. Sin embargo, la asociación entre hipotiroidismo subclínico y trastornos cuantitativos en lípidos permanece controvertida⁽⁶⁾.
Niveles elevados de TSH están asociados con riesgo cardiovascular incrementado. Sin embargo, la mayoría de los eventos cardiovasculares ocurren en sujetos con función tiroidea normal, aunque se debe tener en cuenta que en el continuum del estado eutiroideo al hipotiroideo, la distinción entre el nivel de TSH normal y elevado es discutido ^(7-11). Las hormonas tiroideas actuarían estimulando la síntesis y la actividad de receptores LDL hepáticos y periféricos y la síntesis de HDL-C ⁽¹²⁾ y en el hipotiroidismo se han reportado niveles incrementados de lipoproteína (a) ⁽¹⁾. Se han descrito también una asociación linear entre TSH, LDL C, colesterol total (CT), HDL-C y TG en individuos con niveles de TSH dentro de un rango normal, en hombres, y en mujeres posmenopáusicas ⁽¹³⁾, no hallándose en ese trabajo una relación entre TSH y HDL-C en mujeres premenopáusicas.
La sensibilidad de los lípidos a la TSH es modificada por la resistencia a la insulina^(12,15) Fernández Real ⁽¹⁶⁾ interpreta que hay una interrelación entre insulinosensibilidad y resistencia periférica a la acción de hormonas tiroideas.
Existen otros factores además de los mencionados que influyen sobre el HDL-C. Por ejemplo, se refieren alteraciones lipídicas en eutiroideos obesos ⁽¹⁷⁾; se ha descripto una correlación positiva del HDL-C con la T4L que sin embargo no parece influenciada por la IR ⁽¹⁸⁾; hay una alta proporción de HDL-C bajo en diabéticos de tipo 2 ⁽¹⁹⁾. También se ha relacionado el HDL-C bajo con el sobrepeso y la hipertensión arterial ⁽²⁰⁾. La existencia de ATPO positivos parece tener alguna intervención en los niveles de colesterol ⁽¹⁴⁾. Los triglicéridos elevados pueden ser también una causa de HDL-C bajo⁽²¹⁾.
El objetivo del presente estudio es investigar si el nivel de TSH en mujeres sanas eutiroideas con resistencia a la insulina se asocia con alteraciones del HDL-C con independencia de otros posibles factores concurrentes.

Materiales y métodos:

Se evaluaron 200 mujeres eutiroideas, edad 18-50 años, premenopáusicas, normotensas, no fumadoras, IMC < 25.1, una circunferencia de cuello < de 35 cm ⁽²²⁾ y una circunferencia abdominal < de 88 cm ⁽²³⁾. Se excluyó de este trabajo a mujeres con exceso de grasa abdominal o visceral, no excluidas de un similar trabajo anterior presentado por nuestro grupo ⁽²⁴⁾; con ATPO normales, normotrigliceridémicas (TG ≤ 150 mg/dl), con valores de TSH 0,40-1,99 μU/ml (normal baja) (14,25) y ≥ 2.0 y ≤ de 3.0 μU/ml (normal alta), tomando este último como límite de eutiroidismo de acuerdo con la Asociación Americana de Endocrinólogos Clínicos. ^(25,26). Se las dividió en grupos: Grupo 1 (G1): mujeres con TSH normal alta con resistencia a la insulina (HOMA ≥ 2.5 ⁽²⁷⁾ o insulina posprandial >60 mU/ml ⁽²⁸⁾; Grupo 2 (G2): mujeres con TSH normal alta sin resistencia a la insulina; Grupo 3 (G3): mujeres con TSH normal baja con resistencia a la insulina y Grupo 4 (G4): mujeres con TSH normal baja sin resistencia a la insulina. Se determinaron valores séricos en ayunas entre 8 y 8,30 hs de glucemia basal, glucemia posprandial, insulina basal, insulina posprandial, HDL-C, LDL-C, colesterol total, triglicéridos, ATPO, T4L y TSH. Se tomaron parámetros de edad, parámetros antropométricos: peso corporal, talla, IMC, circunferencia abdominal a nivel del ombligo, circunferencia de cuello a nivel de la parte superior de la membrana cricotiroidea.
Se dosaron las glucemias e insulinemias basales y 2 horas (hs) posprandiales después de una comida mixta estándar, de acuerdo con autores que la juzgan superior a la carga de glucosa tradicional ⁽²⁹⁾. Se extrajo la sangre, se ingirió un desayuno estándar, se completó la ingesta del mismo en 15-20 minutos, se tomó la nueva muestra exactamente 2 hs después. Durante las 2 hs de espera no se ingirió nada y se guardó reposo absoluto. El desayuno incluía proteínas, hidratos de carbono y grasas. En él estaba incluida la ingesta de leche (300 ml). La comida anterior se ingirió 12 hs antes.
El HOMA fue calculado mediante el producto de glucemia en ayunas (mg/dl) por insulinemia en ayunas (μUI/ml) dividido por 405, número obtenido de multiplicar 22.5 por 18 (corrección a mg/dl de mMol/l)^(30,31). El índice de QUICKI fue calculado como la inversa del logaritmo de la concentración de glucosa (mg/dl más la concentración de insulina (μU/ml) ⁽³²⁾. Se consideró HDL-C bajo al menor de 50 mg/dl ⁽²⁰⁾. El Volumen tiroideo se determinó mediante ecografía con transductor linear de 7.5 MHz mediante la fórmula del cálculo de volumen de los elipsoides: 0.479 x longitud x ancho x espesor para cada lóbulo.

Laboratorio:

Las técnicas que se utilizaron fueron las siguientes:
Técnicas de determinación de insulina plasmática, glucemia, TSH, T4 libre, T4 total, colesterol y triglicéridos según los métodos descriptos en un trabajo nuestro anterior ⁽³³⁾. Técnicas de quimioluminiscencia para HDL-C, LDL-C y anticuerpos antiperoxidasa.
La determinación de insulina se realizó por un método inmunométrico (IMMULITE ® INSULINA, Diagnostic Products Corporations, Los Angeles, USA).
La determinación de glucemia se realizó por el método GOD/PAP automatizado (SEA-PAK Plus, Bayer Corporation).
La determinación de triglicéridos se realizó por el método GOD/PAP automatizado (SEA-PAK ®Plus, Bayer Corporation).
La determinación de colesterol se realizó por el método Oxidasa/Peroxidasa automatizado (BioSystems, BioSystems S.A., Costa Brava 30, Barcelona, España).

Aplicación estadística:

Todos los resultados están expresados como media ± DS. El nivel de significancia fue establecido en p <0.05.
Para analizar y confrontar los resultados se emplearon las siguientes pruebas estadísticas: Análisis de varianza de una vía (one way ANOVA), con prueba de Tukey HSD para comparación de medias de más de dos grupos y Odds Ratio con 95% de intervalo de confianza (IC) para comparar la significancia de riesgo de niveles de HDL-C por debajo de valores normales.

Resultados:
Se evaluaron 4 grupos de mujeres de edad, peso, IMC, grasa abdominal y grasa visceral y tensión arterial sistólica y diastólica similares, sin ninguna diferencia significativa entre cualquiera de los grupos. (Tabla 1)

Tabla 1: Comparación de los distintos grupos de edad, IMC, circunferencia de cuello, circunferencia de cintura y tensión arterial distintos parámetros antropométricos en mujeres resistentes a la insulina con TSH normal alta (G1), con mujeres no resistentes a la insulina con TSH normal alta (G2), con mujeres resistentes a la insulina con TSH normal baja (G3), y con mujeres no resistentes a la insulina con TSH normal baja (G4).

En mujeres premenopáusicas normotrigliceridémicas, delgadas, no diabéticas, se observa que el grupo de IR con TSH normal alta (≥2.0 μU/ml) (G1) presenta un valor promedio HDL-C significativamente menor que el grupo no IR con TSH normal alta (G2) (p<0,01), que el grupo similar de IR con TSH normal baja (G3) (p<0,05) y que el grupo con TSH normal baja no IR (G4) (p<0,01). (Tabla 2)

Tabla 2: Comparación de valores de HOMA, QUICKI; colesterol total, HDL-C, LDL-C y bajo HDL-C (promedio y porcentaje) en mujeres resistentes a la insulina con TSH normal alta (G1), con mujeres no resistentes a la insulina con TSH normal alta (G2), con mujeres resistentes a la insulina con TSH normal baja (G3) y con mujeres no resistentes a la insulina con TSH normal baja (G4).

Además, se observa que el grupo G1 presenta una frecuencia de HDL-C bajo (menor a 50 mg/dl) significativamente mayor que G2 (OR 1,83 IC 1,23-2,70); que G3: G1 vs G3: (OR 1,49 (IC 1,04-2,31) y que G4: G1 vs G4 (OR 1,90 (IC 1,29-2,81). (Tabla 2)
No se observaron diferencias significativas en los niveles de HDL-C entre mujeres no IR con TSH normal alta o normal baja. (Tabla 2)
Los niveles de LDL-C del G1 fueron significativamente más elevados que los del G2 (p<0.05) y que el G4 (p<0.01). Si bien se observaron valores más elevados que en el G3, la diferencia no fue significativa (p>0.05).
En los niveles de colesterol total y TG no hubo diferencias significativas entre ningún grupo (ANOVA). Debemos aclarar que se excluyeron del presente trabajo a las mujeres hipertriglicerdémicas, más frecuentes en la resistencia a la insulina.
Los niveles de TSH no fueron significativamente diferentes entre los grupos G1 y G2, ni entre los grupos G3 y G4. (p>0,05), (Tabla 3) Los niveles de insulinemia basal, insulinemia posprandial , HOMA y QUICKI no fueron significativamente diferentes entre los grupos G1 y G3 y los grupos G2 y G4. (Tabla 2). En otras comparaciones observamos las diferencias significativas esperables según los criterios de inclusión de cada grupo.

Tabla 3: Comparación de valores de TSH, T4, T4 libre, índices de T4 libre*TSH y volumen tiroideo en mujeres resistentes a la insulina con TSH normal alta (G1), con mujeres no resistentes a la insulina con TSH normal alta (G2), con mujeres resistentes a la insulina con TSH normal baja (G3) y con mujeres no resistentes a la insulina con TSH normal baja (G4).

Los niveles de T4 total no mostraron diferencias significativas entre los 4 grupos. Los niveles de T4 libre no mostraron diferencias significativas entre los 4 grupos, si bien se observaron niveles más elevados en los grupos con TSH normal baja (G3 y G4). Las diferencias de los niveles de T4 libre entre los grupos G1 vs G2 y G3 vs G4 las estimamos borderline (p<0,10). En el grupo estudiado no observamos diferencias significativas en el producto T4libre*TSH entre los grupos G1 y G2 ni entre los grupos G3 y G4. (Tabla3)
El volumen tiroideo (VT) observado en el G1 fue significativamente mayor que el observado en el G2 (p<0,001), que en el G3 (p<0,05) y que en el G4 (p<0,001). El VT observado en el G2 fue significativamente mayor que el observado en el G3 (p<0.05) y en el G4 (p<0.05). No se observaron diferencias significativas entre los grupos G3 y G4.
La glucemia basal fue significativamente más elevada en el grupo G1 vs G2 (p<0.05) y en el grupo G3 vs G4 (p<0,05), no observándose diferencias significativas entre los grupos G1 y G3 y entre los grupos G2 y G4. (Tabla 4)

Tabla 4: Comparación de valores de glucemia e insulinemias en ayunas y posprandiales en mujeres resistentes a la insulina con TSH normal alta (G1), con mujeres no resistentes a la insulina con TSH normal alta (G2), con mujeres resistentes a la insulina con TSH normal baja (G3) y con mujeres no resistentes a la insulina con TSH normal baja.

La glucemia posprandial fue significativamente más elevada en el grupo G1 vs G2 (p<0.01) y en el grupo G3 vs G4 (p<0,01), no observándose diferencias significativas entre los grupos G1 y G3 y entre los grupos G2 y G4. (Tabla 4).
Observamos una correlación significativa (r-0,50) entre HDL-C e insulina en mujeres con TSH normal alta. En mujeres con TSH normal baja la correlación fue mucho menor (r=-0,06)

Discusión:

Como hemos señalado en la Introducción diferentes trabajos han vinculado al hipotiroidismo clínico y subclínico con distintas alteraciones lipídicas, con un riesgo aumentado de enfermedad coronaria ^(2,3). Sin embargo, la mayoría de los eventos cardiovasculares se producen en individuos con función tiroidea normal ⁽¹²⁾.
La IR está probablemente relacionada con un aumento de ácidos grasos libres y con una alteración de la señal de insulina que actuaría sobre transportadores de glucosa como el GLUT4. La insulina varía marcadamente su acción comparando entre distintos tejidos. El descenso de HDL-C observado en la insulinorresistencia estaría vinculado a un incremento de la CETP que transfiere colesteril ésteres desde HDL-C hasta proteínas ricas en TG. En IR con TSH normal alta se ha descripto niveles aumentados de LDL-C, atribuido a diferencias en el clearance de LDL-C entre individuos con TSH normal alta e individuos con TSH normal baja ⁽¹²⁾. La hipertrigliceridemia es un factor muy importante en el descenso de HDL-C principalmente en insulinorresistentes ⁽²¹⁾. En individuos con triglicéridos normales, obesos y no obesos, la acción de la insulina "per se" sobre un descenso de HDL-C es controvertida⁽³⁴⁾, aunque se ha descripto en individuos normotrigliceridémicos HDL-C bajo ⁽³⁵⁾.
El HDL-C bajo es un factor de riesgo de enfermedad coronaria y de muerte por causa cardiovascular ^(36,37); aumenta marcadamente el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular en mujeres diabéticas ⁽¹⁵⁾ encontrándose vinculado también con una mayor incidencia de cáncer de mama ^(38,39).
Los estudios realizados habitualmente entre la relación de lípidos e IR no han tomado en cuenta en general el estado tiroideo y sólo algunos contemplan esa relación en función de una TSH normal alta en eutiroideos ^(12,15), pero ninguno de los cuales hasta el momento refirió una relación de TSH normal alta con bajo HDL-C en un grupo de mujeres similar al evaluado en este trabajo. Nosotros encontramos valores significativamente más bajos de HDL-C y un porcentaje mayor de pacientes con HDL-C menor a 50 mg/100ml en pacientes insulinorresistentes con TSH normal-alto, en un grupo que excluyó a mujeres con sobrepeso y obesas, diabéticas, fumadoras, hipertensas, hipertrigliceridémicas, posmenopáusicas, hipotiroideas subclínicas y con anticuerpos antiperoxidasa positivos, por lo que consideramos que en el presente estudio los valores descendidos de HDL-C son en apariencia independientes de otros factores.
En nuestro trabajo no encontramos HDL-C significativamente descendido en IR con TSH normal bajo, en coincidencia con otros autores ⁽¹⁵⁾.
De acuerdo a los resultados observados en este estudio no encontramos diferencia entre el producto de FT4*TSH entre insulinorresistentes y no insulinorresistentes, tanto con TSH normal alta como con TSH normal baja, lo que nos permite presumir que la insulinorresistencia y la resistencia a las hormonas tiroideas no se encuentran vinculadas en forma significativa en el grupo estudiado.
En el presente trabajo en mujeres no insulinor-resistentes con TSH normal alta no encontramos un descenso significativo del HDL-C. Otros estudios describen resultados similares, referidos por Biondi ⁽⁶⁾.
La TSH estimula la producción de IL-6 en cultivos de adipocitos, en especial abdominales ⁽⁴⁰⁾ en la presencia de insulina, tal vez debería evaluarse adecuadamente la relación entre niveles de TSH, insulina, citoquinas y bajo HDL-C. Además las hormonas tiroideas también pueden influenciar el metabolismo de hidratos de carbono en el músculo esquelético y en el tejido adiposo vía la regulación transcripcional positiva del específico GLUT4 ⁽⁴¹⁾, cuya alteración se relaciona con la IR. La relación observada entre IR y glucemia basal y posprandial puede depender de la síntesis o biodisponibilidad reducida de óxido nítrico.
Nosotros, junto con los Dres. Hugo Nieponiszcze y Fabián Pitoia, hemos descripto que la hiperinsulinemia produce un incremento de la proliferación tiroidea, con una manifestación clínica manifestada por un aumento del volumen tiroideo y de la formación de nódulos ⁽⁴²⁾. Otros estudios sugieren que la insulina es un factor necesario para que la TSH actúe sobre el crecimiento tiroideo ⁽⁴³⁾. Estos resultados coinciden con los obtenidos de datos recabados para el trabajo mencionado⁽⁴²⁾: el volumen tiroideo es mayor en el grupo IR con TSH normal alta, independientemente del peso corporal y el IMC.
Otros trabajos, donde han intervenido los Dres. Pisarev M. y Juvenal G., han sugerido una interacción TSH- insulina que, según sus niveles séricos, podrían ejercer efectos sinérgicos en ciertos tejidos vinculados con células tiroideas. Estos efectos dependerían tanto del aumento de TSH como del aumento de insulina ⁽⁴⁴⁾. Sin embargo, esos efectos no son semejantes. El efecto del aumento de insulina es imitado por el IGF1 (activador de AKT y con efecto mitogénico y sobre el crecimiento celular) y el efecto del aumento de TSH es imitado por la forskolina (que activa la adenil ciclasa y el AMPc). ⁽⁴⁴⁾
Se han descripto efectos extratiroideos de la TSH ^(45,46). Entre ellos una acción directa de TSH sobre el fibrinógeno en tiroidectomizados. El fibrinógeno puede producir un descenso del HDL-C ^(47-49).
En el presente estudio encontramos que la insulina y el HDL-C correlacionan significativamente entre sí sólo en mujeres IR con TSH normal alto; en las demás circunstancias no correlacionan en forma significativa. Otros autores las mencionan como variables independientes⁽⁵⁰⁾. No observamos una correlación significativa entre insulina y TSH, coincidiendo con otros autores^(51,52) Recientes trabajos encuentran que un T4 libre normal bajo correlaciona débil pero significativamente (-0,10) con HDL-C bajo⁽⁵³⁾. Una relación causal entre ambos, sin embargo, no es relevante.
La importancia de este y otros estudios es que muestran que niveles de TSH dentro de lo normal pueden estar implicados en trastornos metabólicos.
A nuestro entender, al tomar la determinación de tratar y establecer la dosis de levotiroxina, es fundamental tener en cuenta el estado cardiovascular y los niveles de tolerancia a la misma de cada paciente, estableciendo la relación beneficio/riesgo personalizada y modificando la decisión inicial según un "score"clínico de tolerancia al tratamiento previamente descrito por nosotros ⁽⁵⁴⁾.

Conclusiones:

En el presente estudio observamos en mujeres IR con TSH normal alta niveles de HDL-C más bajos que en mujeres insulinosensibles y mujeres IR con TSH normal baja. En nuestro estudio sólo incorporamos a mujeres sanas con anticuerpos antiperoxidasa negativos, premenopáusicas, delgadas, no fumadoras, sin aumento de grasa abdominal y normotrigliceridémicas. Por lo tanto, el resultado obtenido puede decirse que es independiente de causas secundarias. Deberá establecerse en cuanto influyen en el resultado obtenido los niveles de T4 libre y de TSH sérica y el efecto sinérgico observado entre insulina y TSH.

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