Desnutrición y amenorrea hipotalámica funcional. neuropéptidos periféricos (Leptina, Adiponectina, Ghrelina) y su relación con la homeostasis metabólica

Fiszlejder León

Ex Coordinador del sector Neuroendocrinología. Servicio de Endocrinología. Hospital Municipal Carlos G. Durand. Buenos Aires. Argentina.

Dirección Postal: Camacuá 144 11º A. 1406 CABA
Correspondencia a: Dr. León Fiszlejder

Resumen

Habitualmente, la amenorrea funcional hipotalámica (AHF) se presenta asociada a dietas cuali-cuantitativas inadecuadas que afectan el balance energético, modifican el esquema corporal y originan reacciones hormonales destinadas a preservar la homeostasis metabólica. En este proceso adaptativo interviene un "circuito central" constituido por hormonas hipotalámicas interrelacionado con el "circuito periférico" provenientes del tejido adiposo (leptina, adiponectina, entre otras citokinas) y el tracto gastrointestinal superior que sintetiza el Ghrelin, un neuropéptido orexígeno. La leptina, una adipokina anorexígena, actúa en el hipotálamo para estimular la síntesis de MSHa (anorexígeno) e inhibir al NPY y al Ag-RP(Agouiti-relatedpeptide) ambos de acción orexígena. El NPY estimula al CRH y ambos inhiben en el hipotálamo al Gn-RH. El descenso de la leptina en la AHF desenfrena la actividad hormonal del sistema NPY-CRH, bloqueando así, la pulsatilidad del Gn-RH, aspecto clave en la fisiopatología de la AHF.
La insulina regula la síntesis de ácidos grasos e inhibe su liberación del tejido adiposo. Las alteraciones de la secreción de insulina en las mujeres amenorreicas y desnutridas, induce la lipólisis y el consiguiente aumento de la disponibilidad de los ácidos grasos para su utilización como material energético. La insulina y las catecolaminas regulan la secreción de leptina y las concentraciones de los ácidos grasos libres. La restricción dietética induce una reducción de los niveles de leptina, inhibe la secreción de insulina y produce la liberación de glucagón y aumenta la norepinefrina ambas también implicadas en la regulación y disponibilidad periférica de los carbohidratos. A su vez, la lipólisis y la consiguiente liberación de ácidos grasos y la eventual presencia de cetonuria indica que estas pacientes amenorreicas cursan con acidosis metabólica. Adicionalmente, la adiponectina, una adipokina elevada en la AHF, promueve la oxidación de los ácidos grasos libres en el músculo esquelético, produce una reducción de triglicéridos en esos tejidos, inhibe directamente la captación y oxidación de los ácidos grasos libres en el hígado, disminuyendo también los triglicéridos en esta víscera. Estas acciones inducen el aumento de la sensibilidad a la insulina, una de las características en la patología de estas pacientes. Además, esta citokina disminuye la liberación de glucosa desde el hígado y músculo esquelético y estimula directamente la captación de glucosa en estos tejidos, mediante la activación de la AMP proteinkinasa. En consecuencia, la elevación de la adiponectina jugaría un rol de colaboración en el mantenimiento de la homeostasis metabólica-energética en condiciones de mal nutrición, como la que impera en la anorexia nerviosa y en otras causas de AHF. La osteosporosis, la inmunodepresión, el aumento del riesgo cardiovascular y la AHF pueden ser interpretados como efectos que derivan de procesos de adaptación que llevan a cabo hormonas hipotalámicas y neuropétidos periféricos. La amenorrea podría ser considerada un efecto protector.
El autor declara no poseer conflicto de interés.

Abstract

Functional hypothalamic amenorrhea (FHA) is usually associated with an inadequate qualitative and quantitative diet which influences the energetic balance, modifies the body composition and produces hormonal reactions in order to keep metabolic homeostasis.
This adaptive process is regulated by a "central circuit" (hypothalamic hormones), a "peripheral circuit" originated by adipocyte tissue (leptin, adiponectin, among other cytokines) and the superior gastrointestinal tract through a neuropetide: ghrelin. Leptin acts in the hypothalamus stimulating the synthesis of MSH and inhibits the NPY and the AgRP (Agouti-related-peptide) both with orexigen action. NPY stimulates CRH and both inhibit GnRH in the hypothalamus. Low levels of leptin in FHA increases NPY-CRH system blocking Gn-RH pulsatility, a key process in FHA physiopathology.
Insulin regulates fatty acids synthesis and inhibits its release from adipocyte tissue. An alteration in insulin secretion in amenorrheic undernou rished women induces lipolisis and increases the availability of fatty acids for its utilization as energetic compounds.
Insulin and catecholamines regulate the secretion of leptin and free fatty acids levels. Caloric restriction induces the reduction of leptin levels, inhibits insulin secretion, produces glucagon release and increases norepinephrine serum levels. Both implicated in the regulation and availability of peripheral carbohydrates. Lipolysis and release of fatty acids with the eventual presence of ketonuria, indicates that these amenorrheic patients present metabolic acidosis. Additionally, adiponectin promotes the oxidation of free fatty acids in skeletal muscle, produces a reduction of triglycerides in these tissues, and inhibits directly the uptake and oxidation of free fatty acids in the liver, decreasing the concentration of triglycerides. These actions also increase the insulin sensibility, characteristic in this pathology.
Adiponectin reduces the release of glucose from the liver and skeletal muscle and stimulates glucose uptake in these tissues, through the activation of cAMP protein-kinase. In consequence, the increase of adiponectin plays an important role of cooperation in maintaining metabolic-energetic homeostasis in undernourished conditions, as it is observed in anorexia nervosa and other causes of FHA. Osteoporosis, immunodepression, increased cardiovascular risk and the FHA can be interpreted as an adaptation process by hypothalamic hormones and peripheral neuropeptides. Amenorrhea may be considered as a protective effect.
No competing finantial interests exist.

Palabras clave: Amenorrea funcional; Hipergrelina; Balance metabólico energético; Insulina.

Key words: Functional amenorrhea; Hypergrelin; Energetic metabolic disbalance; Insulin.

Introducción

En una publicación reciente ⁽¹⁾ hemos efectuado una revisión de los aspectos más salientes de la etiopatogenia de la amenorrea hopotalámica funcional (AHF). En ese trabajo destacamos que ésta es una patología compleja provocada por el estrés psicológico y/o físico, el síndrome depresivo, anorexia nerviosa, bulimia o en la sobre-actividad física, situaciones posibles de observar con mayor frecuencia en atletas competitivas y en bailarinas de danzas clásicas, entre otras causas. Habitualmente esta patología se presenta asociada a dietas cualicuantitativas inadecuadas, que originan alteraciones en el balance energético (consumo/gasto calórico) y modificaciones en la composición corporal. Generalmente estos factores se presentan combinados e inducen reacciones hormonales tendientes a preservar la homeostasis metabólica.
Los protagonistas principales de este proceso adaptativo son, por un lado, un "circuito superior" constituido esencialmente en el sistema nervioso central por el hipotálamo e interrelacionado, a su vez, con otro "circuito periférico" integrado por neuropéptidos provenientes del tejido adiposo, tracto gastrointestinal superior, páncreas e hígado. El "circuito central" presenta una constelación de alteraciones que incluyen la hipofunción de los ejes hipotálamo-hipófiso-somatotrófico, prolactínico, tiroideo y gonadal, ampliación de la secreción nocturna de melatonina e hiperactividad del sector hipotálamo-hipófiso-adrenal ^(2,3).
En este nivel la leptina, una adipokina con efecto anorexígeno, induce la disminución del apetito mediante la estimulación de neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo que sintetizan neuropéptidos de efectos anorexígenos, tales como el alfa MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) y mediante la inhibición de neuronas que coexpresan péptidos orexígenos: Neuropéptido Y (NPY) y el Agouti Related Peptide (Ag RP).
Por otro lado, las interacciones funcionales de los ejes CRH-ACTH-sistema opioide-dopamina y la consiguiente inhibición de la secreción pulsátil del Gn- RH, constituye un mecanismo fisiopatológico crucial en la fisiopatología de la disfunción gonadal ^(1-3).
El estudio integral de la fisiopatología de la AHF requiere la consideración de la actividad hormonal del "circuito periférico", el cual se interrelaciona funcionalmente con el hipotálamo y está constituido por la masa grasa, que aporta una serie de péptidos considerados como citokinas, destacándose, entre ellas, la leptina (que presenta efectos anorexígenos), la adiponectina (adipokina orexígena) la resistina, el Transforming Natural Factor alfa (TNFa), entre otras citokinas. Este "circuito" también lo integra el Ghrelin, un neuropétido GH secretagogo y con propiedades orexígenas proveniente principalmente del tracto gastrointestinal superior y finalmente el IGF-I sintetizado en el hígado. El tejido adiposo no es entonces, como antes se suponía, un simple e inerte depósito de grasa, sino que constituye un importante órgano endocrino regulador del metabolismo corporal y otras funciones relacionadas con las respuestas inflamatorias e inmunes ^(4-7). Los neuropéptidos anteriormente mencionados no sólo "informan", indirectamente, al sistema nervioso central del estado de la composición corporal (relación masa grasa/masa magra), sino que regulan, además, las respuestas hipotálamo-hipofisarias, quienes, a su vez, adecuan convenientemente su funcionamiento para mantener el equilibrio metabólicohomeostático ^(1-3).
En relación a ello, la secreción de leptina está vinculada con la conducta nutritiva, adaptándose a los requerimientos energéticos del organismo ⁽⁸⁾. La producción de esta citokina es mayor en la grasa abdominal ⁽⁹⁾. Generalmente existe una correlación directa y significativa entre las concentraciones séricas de esta hormona y la masa grasa corporal. Se ha sugerido que la distribución regional de este compartimento condiciona la densidad de los receptores de leptina (r-OB) y el índice de leptina libre ^(10,34).
No obstante, en los períodos iniciales de las dietas restritivas o durante el ayuno, se puede observar un descenso de los niveles séricos de leptina que no se acompañan con una reducción significativa de la masa grasa corporal. Estas observaciones sugieren que además del volumen de esta masa, intervendrían otros factores, entre ellos, la GH ^{(11,12,14-16)}, insulina ^(16,17), cortisol ^(18,19), IGF-I ⁽²⁰⁾ y el Ghrelin ⁽²¹⁾ que podrían jugar también un rol en la síntesis y regulación de la secreción de la leptina.
La administración de esta citokina induce una reducción del peso corporal y de la masa grasa mediante la disminución del apetito ⁽²²⁾. Por otro lado, además de sus acciones sobre los metabolismos glucídico, lipídico y proteico, la leptina ejerce una destacada influencia sobre otros procesos fisiológicos, entre ellos, la fertilidad y la función inmunológica normal ^(23,24).
Esta última se encuentra disminuida en estados de significativa deprivación nutricional, una situación que está frecuentemente asociada con niveles bajos de leptina en el humano ⁽⁷⁷⁾. Se ha observado que las ratas ob/ob que son resistentes a la leptina, presentan una reducción de la función de los linfocitos T ⁽⁷⁷⁾ y se ha documentado que la leptina promueve la respuesta inmune de las células T "in vitro" ⁽⁷⁷⁾. Además, la adiponectina (una adipokina, cuyos niveles séricos están aumentados en la AHF), bloquea la linfopoiesis, suprime la función de los macrófagos e interfiere la actividad del TNFalfa, contribuyendo así a establecer un estado de inmunosupresión que padecen generalmente las pacientes desnutridas, entre ellas, las jóvenes con anorexia nerviosa ⁽⁷⁸⁾. Probablemente la inmunosupresión de estas enfermas puede ser revertida, o al menos mejorada, por la administración de leptina ⁽²⁴⁾. Estas consideraciones asumen una particular relevancia en la anorexia nerviosa o en otras patologías que cursan un importante grado de desnutrición y su consiguiente susceptibilidad a las infecciones ⁽²⁶⁾. Asimismo, la leptina estimula la hematopoyesis "in vitro" ⁽²⁵⁾.
Por otro lado, la leptina interviene en el sistema nervioso central regulando la secreción hormonal de los ejes hipotálamo-hipófiso-adrenal, somatotrófico, prolatínico, tiroideo y y gonadotrófico ^(1,27-30). El ghrelin, proveniente del tracto gastrointestinal, además de ser un neuropéptido GH-secretagogo y poseer propiedades orexígenas, se correlaciona inversamente con los niveles séricos de leptina en mujeres delgadas y particularmente en pacientes con anorexia nerviosa ⁽²¹⁾.
El funcionamiento del eje adrenal y la secreción de la leptina están también inversamente relacionados ⁽³⁰⁾. La administración de glucocorticoides genera una disminución dosis dependiente de la expresión del RNAm de leptina ⁽³¹⁾ y el agregado de leptina en cultivos de células adrenales bloquea la secreción del cortisol post-estímulo de ACTH ⁽³²⁾ Por otro lado, se ha observado en controles normales cierto sincronismo entre la secreción de la leptina y la pulsatilidad del cortisol. Esta interrelación hormonal es independiente de las eventuales modificaciones de la masa grasa inducidas por cambios dietéticos ⁽³³⁾.
La correlación inversa entre leptina y el funcionamiento hormonal del eje hipotálamo-hipófiso- adrenal, es uno de los aspectos más importantes de la fisiopatología de la AHF. El descenso de leptina, característico en esta patología, facilita la activación del "circuito" CRH-ACTH-cortisol el cual, a su vez, inhibe la actividad pulsátil del Gn-RH, provocando así diversas alteraciones del ciclo menstrual, que pueden evolucionar finalmente hacia la amenorrea ^(2,3).
Adicionalmente, se han mencionado otros factores relacionados con la AHF. Experiencias en animales y en humanos demuestran que la glándula pineal juega un rol modulador de la función gonadal. Se ha observado que en la AHF la secreción de la melatonina puede estar elevada, principalmente durante el sueño nocturno. Además, de sus acciones en ciertas áreas del sistema nervioso central relacionadas con el sueño y algunos aspectos psíquicos conductuales, esta hormona también puede inhibir a nivel hipotalámico la pulsatilidad del Gn-RH ^(2,3,79).
Se ha postulado que la leptina desempeña un rol relativamente importante en la iniciación de la pubertad. Aparentemente, cierto volumen de grasa corporal y permisivos niveles séricos de leptina serían necesarios para el comienzo de desarrollo puberal, o bien para la recuperación de la función gonadal en pacientes con deprivación nutricional ^(36-38). Se ha observado un 50% de incremento de las concentraciones de leptina precisamente antes del comienzo de la pubertad ⁽³⁹⁾. La recuperación del peso corporal en las pacientes que cursan con AHF está asociado con la disminución de la densidad de los OB-R (receptores de leptina) y un aumento de su secreción. Este incremento de la leptina libre sugiere que ello es un importante factor determinante de la reanudación del ciclo menstrual ⁽³⁴⁾. No obstante, no se ha logrado aún precisar el "cut-off value" (nivel de corte) de las concentraciones de leptina capaces de predecir la recuperación de los ciclos menstruales en estas pacientes amenorreicas ⁽⁴⁰⁾.

Alteraciones del Balance Nutritivo - Energético: Respuestas Metabólicas y Hormonales en la AHF

El estrés y el disbalance entre el consumo calórico y gasto energético son los principales factores etiopatogénicos inductores de las reacciones hormonales y metabólicas homeostáticas en respuesta a los requerimientos energéticos en las mujeres con AHF ⁽¹⁾. Con respecto a ello, se podría considerar a este comportamiento metabólico y hormonal durante ejercicios físicos intensos, como un modelo clínico experimental ilustrativo.
En las etapas iniciales de la actividad física, los requerimientos energéticos son satisfechos por la producción de lactato (metabolismo anaeróbico). Este inicial déficit relativo de oxígeno provoca un rápido "shift" del metabolismo anaeróbico hacia uno aeróbico. La glucosa plasmática que proviene de la glucógenolisis producida en el hígado y músculo esquelético constituye, en esta etapa, la principal fuente de energía. Al prolongarse la actividad física, el organismo recurre a otros mecanismos: los niveles plamáticos de glucosa son mantenidos por medio de la neoglucogénesis que se lleva a cabo en el hígado, utilizando como sustrato a la alanina, un aminoácido proveniente del tejido muscular. Cuando la actividad física continúa extendiéndose, la contribución de los ácidos grasos como metabolito energético es progresivamente más importante. Más del 50% de este fluido metabólico es aportado por los triglicéridos y los ácidos grasos libres derivados de la lipólisis y por los NEFA, sintetizados en el hígado. Como una forma de ahorro, la metabolización de proteínas es un evento relativamente tardío. En esta etapa, los aminoácidos provienen de la proteólisis a nivel muscular. No obstante, la contribución de los aminoácidos al "pool" de metabolitos energéticos es menos importante (equivale sólo al 5-10%) ^(2,3).
La magnitud de esta secuencia de eventos en respuesta a los requerimientos de consumo energético depende de una serie de factores, entre ellos, la composición corporal y dietética, intensidad y tiempo en que se prolonga la actividad física. Generalmente estos factores se conjugan para inducir una serie de cambios hormonales, que bien pueden ser considerados como respuestas de adaptación. Entre estos cambios se deben destacar la presencia de hipotiroidismo secundario (T4 total y T3 y T4 libres bajas con TSH normal) ⁽³⁾, hiperfunción del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, anteriormente mencionada ⁽⁴¹⁾ y el aumento del niveles IGF-binding-protein 1 con la consiguiente reducción de la biodisponibilidad de IGF libre ^(2,3,).
Se ha interpretado que estas variaciones hormonales podrían representar mecanismos tendientes a regular la disponibilidad de los nutrientes metabólicos. Con respecto a ello, las interrelaciones de la insulina con los péptidos periféricos es relevante. Esta hormona es esencialmente una promotora del almacenamiento de material energético en el humano.
La insulina regula en el tejido adiposo la expresión de las proteínas transportadoras de glucosa, la Acetyl-Coenzima A, la síntesis de ácidos grasos y la Lipoproteína lipasa ⁽⁴²⁾. La hipersecreción de insulina precede al desarrollo de la obesidad en los niños y adultos ⁽⁴³⁾. Estos aspectos son compatibles con el reconocido efecto inhibidor que ejerce la insulina sobre la liberación de ácidos grasos, comportándose así como una hormona lipogénica.
En cambio, las alteraciones en la secreción de insulina observadas en las mujeres amenorreicas y desnutridas estarían destinadas a favorecer la lipólisis y el consiguiente aumento de la disponibilidad de ácidos grasos para su metabolización y su utilización como material energético.
Se ha observado una correlación positiva entre ácidos grasos libres circulantes y masa grasa intraabdominal ⁽⁴⁴⁾. Sin embargo, la correlación de las concentraciones de la insulina con los niveles de ácidos grasos libres y el porcentaje de grasa troncal, es débil. En cambio, se ha demostrado que la correlación de las concentraciones de la leptina con la masa grasa es significativamente positiva ⁽⁴⁵⁾. Por otro lado, otros factores son también considerados como importantes moduladores del metabolismo lipídico y la actividad de la leptina.
En relación a ello, la insulina y las catecolaminas son también destacados reguladores de la síntesis de leptina, así como de las concentraciones de ácidos grasos libres. Se ha encontrado cierta correlación positiva entre los niveles de insulina y la leptina libre ⁽⁴⁶⁾. No obstante, dicha correlación no es estricta. Si bien las condiciones de desnutrición subyacente, frecuentemente observadas en la AHF, pueden ser los principales responsables de la disminución de los niveles de leptina e insulina, la administración de leptina no previene el descenso de insulina inducido por el ayuno ⁽⁴⁷⁾, sugiriendo entonces la existencia de otros factores concurrentes a investigar en esta patología.
La restricción dietética con una moderada o importante alteración en el balance del consumo calórico/gasto energético, ha sido investigada extensamente en mujeres con AHF, observándose que este disbalance produce un desvío metabólico dirigido hacia un incremento de la disponibilidad de ácidos grasos como fluido metabólico.
De acuerdo a ello, el ayuno prolongado o dietas restrictivas severas, originan un "shift" metabólico inducido por la inhibición de la secreción de insulina y el aumento de la liberación de glucagón y norepinefrina, también implicadas en la regulación de los carbohidratos, configurando así una combinación de acciones hormonales destinadas a regular la utilización periférica de la glucosa. Asimismo, la lipólisis y la consiguiente liberación de ácidos grasos, constituye otro aporte de metabolitos energéticos ⁽⁴⁷⁾. En estas instancias, se puede observar la presencia de cuerpos cetónicos en la orina. Surge entonces que en este estadio de la enfermedad, estas pacientes pueden presentar un estado de acidosis metabólica ⁽⁴⁷⁾.
El compartimiento adiposo, lejos de ser considerado un tejido inerte como antiguamente se creía, es un complejo órgano endocrino que secreta, además de leptina, otras citokinas. Entre ellas, la adiponectina en respuesta a estímulos específicos y cambios metabólicos del organismo.
La adiponectina es un péptido compuesto por 244 aminoácidos. Si bien originalmente fue descripta como un producto secretado exclusivamente por los adipocitos ^(47-49), recientes investigaciones en animales revelan que el RNAm de esta citokina también se expresa en el tejido muscular ⁽⁵⁰⁾.
Se ha observado que las dietas restrictivas prolongadas inducen un marcado incremento del RNAm de adiponectina en el músculo esquelético del ratón ⁽⁵¹⁾. En función de ello, se podría inferir que en los desnutridos, que habitualmente cursan con una importante reducción de su masa grasa, los niveles elevados de adiponectina también pueden ser aportados por el tejido muscular. Esta adipokina presenta tres formas moleculares y circula como un trímero (adiponectina de bajo peso molecular), hexámero (PM intermedio) y como un multímero de 12 a 18 subunidades (adiponectina de PM alto). Esta última es la forma biológicamente más activa. La relación adiponectina con PM alto/adiponectina total, está significativamente relacionada con el aumento de la sensibilidad a la insulina, uno de los aspectos importantes de la patolología de las pacientes con AHF y desnutrición ^(52-55). Por otro lado, la leptina (anorexígena) y la adiponectina (orexígena) presentan un comportamiento diferente en las primeras etapas del proceso digestivo de las pacientes amenorreicas sometidas a dietas restrictivas. Se ha comprobado que en condiciones normales los niveles de leptina pueden aumentar un 40% postingestión aguda de glucosa o sucrosa y triplicar sus valores basales durante una sobrecarga alimenticia prolongada ⁽⁵⁶⁾. En cambio, el ayuno o las dietas restrictivas prolongadas en normales y en obesos, están asociadas a un descenso significativo de concentraciones séricas de leptina ^(57,58).
La adiponectina presenta un comportamiento particularmente diferente. Dietas hipocalóricas realizadas durante 48 h o 4 días, no modifican sustancialmente los niveles basales o posprandiales de adiponectina ^(59,60). Es decir, no se produce el descenso que normalmente se observa en sus niveles durante el consumo de dietas adecuadas ⁽⁶¹⁾.
La administración de insulina reduce las concentraciones del RNA de la adiponectina en los adipocitos, en forma dosis dependiente ⁽⁶²⁾ mientras que esta adipokina aumenta la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la oxidación de la grasa, reducción de los ácidos libres circulantes y de los triglicéridos intracelulares del músculo e hígado ⁽⁶³⁾. Asimismo, los niveles de adiponectina presentan una relación inversa con el grado de resistencia a la insulina ⁽⁶⁴⁾. Los niveles posprandiales de insulina descienden significativamente. Sin embargo, las dietas hipocalóricas de corta duración, no modifican los niveles posprandiales de adiponectina ⁽⁶⁵⁾.
En cambio, dietas hipocalóricas prolongadas inducen una reducción del BMI, acompañada por un importante incremento de las concentraciones de esta citokina y aumento de la sensibilidad a la insulina ⁽⁶⁵⁾.
Investigaciones en adultos delgados demuestran que los niveles de adiponectina son en un 20% suprimidos durante 5 h de un "clamp" hiperinsulínico- euglucémico ⁽⁶⁵⁾. Ello sugiere que probablemente se requiere un estado de hiper o hipoinsulinismo prolongado para modificar significativamente los niveles de esta adipokina. De acuerdo con ello, se puede observar que el hiperinsulinismo prolongado de los obesos se asocia a concentraciones más bajas de adiponectina, mientras que la reducción del peso corporal resulta en un incremento de sus niveles séricos ⁽⁶⁶⁾.
Es probable que, independientemente de la insulina, otros factores tales como el sistema autónomo también podrían actuar en estas circunstancias. Se ha observado que en la anorexia nerviosa, la que habituamente cursa con un aumento del tono vagal y estimulación beta adrenérgica posprandial, se encuentra facilitada la secreción de adiponectina ⁽⁶⁷⁾. Esta hiperadiponectinemia puede contribuir al aumento de la sensibilidad a la insulina en la anorexia nerviosa o en otras pacientes con AHF y disbalance dietético ^(68-70).
Los mecanismos de este aumento en la sensibilidad a la insulina no están completamente dilucidados. Se ha postulado que la adiponectina podría dismininuir los niveles de ácidos grasos libres mediante su oxidación en el músculo esquelético y en el hígado. Ello produce una disminución del contenido de triglicéridos en los mismos. Estas acciones inducen un importante aumento de la sensibilidad a la insulina y diminución de la liberación glucosa desde esos órganos ^(71,72). Adicionalmente, la adiponectina también estimula directamente la captación de la glucosa en los tejidos muscular y adiposo por medio de la estimulación de la actividad de la AMP proteinkinasa ⁽⁷³⁾. En función de ello, se ha postulado que la elevación de los niveles de adiponectina podrían desempeñar un rol protector al colaborar en el mantenimiento de la homeostasis metabólica-energética durante condiciones extremas de mal nutrición, tal como se observa en la anorexia nerviosa ⁽⁷⁴⁾.
Por otro lado, la adiponectina ejerce otros efectos importantes: se le han descripto propiedades antiinflamatorias, de inhibición de la actividad mielocítica, fagocítica y de la producción del TNAalfa (Transforming Natural Factor alfa) en los macrófogos ⁽⁷⁵⁾.
En virtud de su influencia sobre la sensibilidad a la insulina y sus propiedades antiinflamatorias, bien puede atibuírsele a esta adipokina un rol anti aterogénico. Lauchas con "knock out" del gen de adiponectina exhiben niveles altos de TNAa, resistencia a la insulina y una susceptibilidad mayor a la ateroesclerosis ⁽⁷⁶⁾.
Los neuropéptidos periféricos y otros factores se modifican de acuerdo a la relación gasto/consumo energético imperante en el organismo. Este balance energético es habitualmente negativo en las pacientes con AHF. La pérdida del peso corporal y principalmente la reducción de la masa grasa, originan un descenso de la actividad insulínica y de los niveles de leptina y modificaciones en el metabolismo oxidativo de los lípidos. El descenso de esa citokina anorexígena conjuntamente con los ascensos de péptidos orexígenos (adiponectina y ghrelin) y su asociación a respuestas de la insulina insuficientes, configuran en consecuencia, un complejo proceso de adaptación para conservar la homeostasis metabólica, tendiente a brindar carbohidratos, ácidos grasos y aminoácidos para ser utilizados como nutrientes en órganos vitales.
Por otro lado, el descenso de la leptina y probablemente el ascenso del ghrelin, favorecen la activación en el hipotálamo del CRH-sistema opioide y dopaminérgico y ello a su vez, inhibe la actividad pulsátil del Gn-RH.
La interrupción de la función reproductiva podría ser interpretada como un "mecanismo de protección" el cual evitaría la exposición a un eventual embarazo de alto riesgo en estas mujeres inmunodeprimidas y psíquicamente vulnerables. La hiperactividad del ghrelin y su relación con el eje somatotrófico e insulina y con otros aspectos importantes en la patología de la AHF, conforman una temática amplia que ameritan ser considerada en otra publicación.

Conclusiones

El disbalance entre el consumo/gasto energético presente en la AHF, desencadena la secreción de hormonas del hipotálamo y de neuropéptidos periféricos destinadas a mantener un equilibrio funcional homeostático frente a la desnutrición de estas pacientes. La osteosporosis, la inmunosupresión, el aumento del riesgo cardiovascular y la amenorrea terciaria, pueden ser interpretados como efectos secundarios a las reacciones de adaptación de hormonas centrales y periféricas. La amenorrea terciaria de estas pacientes desnutridas podría ser también interpretada como un efecto de protección natural.

Agradecimiento por su gentil colaboración Sra. Nora Klass

Bibliografía

1 Fiszlejder L. Etipatogenia de la amenorrea hipotalámica funcional. Interacción de las respuestas hormonales del sistema nervioso central y neuropéptidos periféricos. Rev. Argent. Endocrin. Metab. 45:75-88, 2008        [ Links ]

2 Yen S.S.C. The human menstrual cycle. Neuroendorine Regulation. En Yen S.S.C., Yaffe R.B. (eds). Reproductive Endocrinology. Philadelphia W.B. Saunders pag. 273-308, 1991        [ Links ]

3 Yen S.S.C. Female hypogonadotropic hypogonadism. Hypothalamic amenorrhea syndrome. Endocrinol. Metabol. Clin. N.A. 22:29-58, 1993        [ Links ]

4 Ahima R., Flier J. Adipose tissue as an endocrine organ. Trends Endocrinol. Metab. 11:327-332, 2000        [ Links ]

5 Rajala M., Scherer P. Minireview: the adipocyte at the cross roads of energy homeostasis, inflammation and atherosclerosis. Endocrinology 144:3765-3773, 2003        [ Links ]

6 Lyon C., Law R. Minireview: adiposity inflammation and atherogenesis. Endocrinology 144:2195-2000, 2003        [ Links ]

7 Rizzo M., Paolisso G., Grella R. y col. Is dermolipectomy effective in inproving insulin action and lowering inflammatory markers in obese women. Clin. Endocrinol. 63:253-258, 2005        [ Links ]

8 Filer J. What`s in a name?. In search of leptin physiologic role. J. Clin. Endocrinol. Metab 83:1407-1413, 1998        [ Links ]

9 Ferron F., Considine R., Peino I. y col. Serum leptin concentrations in patients with anorexia nervosa, bulimia nervosa and non-specific eating disordes correlate with the body mass index but are independient of the resprctive disease. Clin. Endol. 46:289-293, 1997        [ Links ]

10 Misra M., Miller K., Bjonson J., Hackman A. y col. Alterations in growth hormone secretory dynamics in adolescent girls with anorexia nervosa and effects on bone metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metb. 88:5615-5623, 2003        [ Links ]

11 Koutkia P., Canavan B., Johnson M. y col. Charectization of leptin pulse dynamics and relationship to fat mass, growth hormone, cortisol and insulin. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 258:E372-E379, 2003        [ Links ]

12 Fors H., Matsuoka H., Bosaeus I. y col. Serum leptin levels correlate with growth hormone secretion and body fat in chidren. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84:3586-3590, 1999        [ Links ]

13 Gregoire Nyomba B., Johnson M., Berard I. y col. Relationship between serum leptin and the serum-like growth factor I system in humans. Metabolism 840-844, 1999        [ Links ]

14 Lisset C., Clayton P. The acute leptin response to GH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:4412-4415, 2001        [ Links ]

15 Matsuoka H., Fors H., Bosaeus I. y col. Changes in body composition and leptin levels during growth hormone (GH) treatment in short children with various GH secretory capacities. Eur. J. Endocrinol. 140:35-42, 1999        [ Links ]

16 Herpertz S., Albers N., Warner R. y col. Longitudinal changes of circadian leptin, insulin and cortisol plasma levels and their correlation during refeeding in patiens with anorexia nervosa. Eur. J. Endocrinol. 142:373-379, 2000        [ Links ]

17 Kolaczynski J., Nyce M., Considine R. y col. Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans. Diabetes 45:699-701, 1996        [ Links ]

18 Eliman A., Marcus C. Meal timing fasting and glucocorticoids interplay in serum leptin concentrations and diurnal profile. Eur. J. Endocrinol. 147:181-188, 2002        [ Links ]

19 EIman A., Knutson U., Bronnegard M. y col. Variations in glucorticoid levels withing physiological range affect plasma leptin levels. Eur. J. Endocrinol. 139:615-620, 1998        [ Links ]

20 Yomba G., Johnson M., Berard L. y col. Relationship between serum leptin and the insulin-like growth-factor I system in humans. Metabolism 48:840-844, 1999        [ Links ]

21 Tole V., Kadem M., Bluet-Pajot M. y col. Balance in ghrelin and leptin plasma levels in anorexia nervosa and constitutionally thin woman. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:108-116, 2003        [ Links ]

22 Pelleymounter M., Cullen M., Baker M. y col. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science 269:540-543, 1995.        [ Links ]

23 Leptin: a multifunctional hormone. Cell. Res. 10:81-92, 2000.        [ Links ]

24 Farooqi I., Matarese G. y col. Benefitial effects of leptin on obesity, T cell hyporesponsivenes and neuroendocrine/metabolic dysfunction of human congenital leptin deficiency. J. Clin. Invest. 110:1093-1103, 2002        [ Links ]

25 Bennett B., Solar G., Yuan J. y col. A rol of leptin and its cognate receptor in hematopoiesis. Curr. Biol. 6:1170-1180, 1996.        [ Links ]

26 Lord G.M., Matarese G., Howard J. y col. Leptin modulates the T-cell inmuno response and reverses starvation induced immune suppression Nature 394:891-897, 1998        [ Links ]

27 Popovic V., Damjanovic S., Dieguez C. y col. Leptin and the pituitary. Pituitary 4:7-14, 2001        [ Links ]

28 Barash I., Cheung C., Weigle D. y col. Leptin is an metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology 137: 3144-3147, 1996        [ Links ]

29 Licinio J., Negrao A., Mantzoros C. y col. Sinchronicity of frequently sampled 24 hours concentrations of circulating leptin, lutenizing hormone and estradiol in healthy women. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:2541-2546, 1998        [ Links ]

30 Licinio J., Mantzoros C., Negrao A. y col. Human leptin levels are pulsatile and inversely related to pituitary adrenal function. Nat. Med. 3:575-579, 1998        [ Links ]

31 De Vos P., Saladin R., Auverx J., Staels B. Induction of ob gene expression by corticoesteroids is accompanied by body weight loss and reduced food intake. J. Biol. Chem. 270:1558-1561, 1995        [ Links ]

32 Glasow A., Haidan A., Hilbers U. y col. Expression of Ob receptor in normal human adrenal differential regulation of adrenocortical and adrenomedullary function by leptin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83:4459-4466, 1998        [ Links ]

33 Koutkia P., Canavan B., Johnson M. y col. Characterization of leptin pulse dynamics and relationships to fat mass, growth hormone, cortisol and insulin. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285:E372-E379, 2003        [ Links ]

34 Misra M., Miller K., Almaza C. y col. Hormonal and body composition predictors of soluble leptin receptor, leptin and free leptin index in adolescent girls with anorexia nervosa and controls and relation to insulin sensitivity. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:3486-3495, 2004        [ Links ]

35 Yen S.S.C. Chronic anovulation due to CNSHypothalamic- Pituitary dysfunction. En Reproductive Endocrinology, Yen S.S.C. y Jaffe R.B. Saunders W.B. pp 631-688, 1991        [ Links ]

36 Ahima R., Dushay J., Filer S. y col. Leptin accelerate the onset of puberty in normal female mice. Science 99:391-395, 1997        [ Links ]

37 Cheung C., Thontom J., Kuijper J. y col. Leptin is the metabolic gater for the onset of puberty in female rat. Endocrinology 138:853-858, 1997        [ Links ]

38 Laughlin G., Yen S.S.C. Hypoleptinemia in women athletes: absence of a diurnal rhythm with amenorrhea. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82: 318-321, 1997        [ Links ]

39 Mantzoros C., Filer J., Rogol A. A longitudinal assessement of hormonal and physical alteration during puberty. V. Rising leptin levels may signal the onset of puberty. J. Clin. Endocrinol. Metab. 82:1066-1070, 1997        [ Links ]

40 Wabitsch M., Ballauff A., Holl R. y col. Serum leptin, gonadotropin and testosterone concentrations in patients with anorexia nervosa during weight gain. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:2982-2988, 2001        [ Links ]

41 Loucks A., Mortola J., Girton L. y col. Alterations in the hypothalamic-pituitaryovarian and the hypothalamic-pituitary- adrenal axes in athletic women. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 68:402-411, 1989        [ Links ]

42 Ramsay T. Fat cells. Endoc. Metab. Clin. North. Am. 25:847-870, 1996.         [ Links ]

43 Sigal R., El-Hashimy M., Martin B. y col. Acute post challenge hyperinsulinemia predicts weight gain: a prospective study. Diabetes 46:1025-1029, 1997        [ Links ]

44 Hellmer J., Marcus C., Sonnnfeld T. y col. Mechanisms of differences in lipolysis between human subcutaneous and omental fat cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 75:15-20, 1992        [ Links ]

45 Sivitz W., Wayson S., Bayless M. y col. Leptin and body fat in type 2 diabetes and monodrug therapy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:1543-1553, 2003        [ Links ]

46 Chan J., Bluher S., Yiannkouris N. y col. Regulation of circulating soluble leptin receptor levels by gender adiposity, sex steroids and leptin: observational and interventional studies in humans. Diabetes 51:2105-2112, 2002        [ Links ]

47 Chan J., Heist K., De Paoli A. y col. The rol of falling leptin levels in the endocrine and metabolic adaptation to shot term starvation. J. Clin. Invest. 111:1409-1421, 2003        [ Links ]

48 Saudek C., Felig P. The metabolic events of starvation. Amer. J. Med. 60:117-126, 1976        [ Links ]

49 Scherer P., Williams S., Fogliano M. y col. A novel serum protein to C1q produced exclusively in adipocytes. J. Biol Chem. 270:26746-26749, 1995        [ Links ]

49 Maeda K., Obuko K., Shimomura I. y col. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like-factor apMI (Adipose Most abundant Gene transcript 1). Biochem. Biophys. Res. Commun. 221:286-289, 1996        [ Links ]

50 Delainge A., Jonas J., Bauche I. y col. Induction of adiponectin in skeletal muscle of inflammatory of cytokines "in vivo" and "in vitro" studies. Endocrinology 145:5889-5597, 2004        [ Links ]

51 Dolezalova R., Lacinova Z., Dolinkova M. y col. Changes of endocrine function of adipose tissue in anorexia nervosa: comparison of circulating levels versus subcutaneous mRNA expression. Clin Endocrinol (Oxf) 112:674-678, 2007        [ Links ]

52 Scherer P.E. Adipose tissue from lipid storage compartment to endocrine organs. Diabetes 55:1537-1545, 2006        [ Links ]

53 Yang W., Lee W., Funahashi T. y col. Weight reduction increases plasma levels of adipose derived anti-inflamatory protein adiponectin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86:3815-3819, 2001        [ Links ]

54 Hara K., Horikoshi M., Yamauchi T. y col. Measurement of the high molecular weigth form adiponectin in plasma is useful for prediction of insulin resistance and metabolic syndrome. Diabetes Care 29:1357-1362, 2006        [ Links ]

55 Moses D., Stein D., Pariente C. y col. Modulation of adiponectin and leptin during refeeding of female anorexia nervosa patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92:1843-1847, 2007        [ Links ]

56 Kolaczinski J., Ohannesian J., Considine R. y col. Response of leptin to short term and prolonged overfeeding in humans. J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 81:4162-4165, 1996        [ Links ]

57 Dubuc G., Stephen D., Sterm J. y col. Changes of serum leptin and endocrine metabolic parameters after 7 days of energy restriction in men and woman. Metabolism 47:429-434, 1998        [ Links ]

58 Scholtz G., Englaro P., Thiele I. y col. Disociation of leptin concentration and body fat content during long term dietary intervention in obese individuals. Horm. Metab. Res. 28:718-723, 1996        [ Links ]

59 Saudek C., Felig P. The metabolic events of starvation. Am. J. Med. 60:117-126, 1976        [ Links ]

60 Imbeault P., Pomeleau M., Harpert M. y col. Unchanged fasting and pospandrial adiponectin levels following a 4-day caloric restriction in young healthy men. Clin. Endocrinol. 60:429- 433, 2004.        [ Links ]

61 Peake P., Krikeltos A., Denyer G. y col. The post pandrial response of adiponectin to high fat meal in normal and insulin resistant subjects. Internat. J. Obes. 27:657-662, 2003        [ Links ]

62 Fashauer M., Klein J., Neumman S. y col. Hormonal regulation of adiponectin gene expression in 3T3-LI adipocytes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 290:1084-1089, 2002        [ Links ]

63 Diez J., Iglesias P. The rol of the novel adipocyte derived hormone adiponectin in human disease. Eur. J. Endocronol. 148: 293-300, 2003        [ Links ]

64 Fernandez-Real J., Lopez- Bermejo A., Casamitjana R. y col. Novel interactions of adiponectin with the endocrine system and inflammatory parameters. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2714-2718, 2003        [ Links ]

65 Yang W., Lee W., Funahashi T. y col. Weight reduction increases plasma levels of an adiposederived anti-inflamatory protein, adiponectin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 3815-3819, 2001        [ Links ]

66 Petretta M., Bonaduce E., Scalfi L. y col. Heart rate variability as a measure of autonomic nervous system function in anorexia nervosa. Clin. Cardiol. 20:219-224, 2007        [ Links ]

67 Delporte M., Funahashi T. Pre-and post-translational negative effects beta-adreno receptor agonist on adiponectin secretion "in vitro" and "in vivo" studies. Biochem. J. 367:677-685, 2002        [ Links ]

68 Pannacciulli N., Vettor R., Milan G. y col. Anorexia nervosa is characterized by increased adiponectin plasma levels and reduced nonoxidative glucose metabolism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 88:1748-1742, 2003.        [ Links ]

69 Iwahashi H., Funahashi T., Kurokawa N. y col. Plasma adiponectin levels in woman with anorexia nervosa. Horm. Metab. Res. 35:537-540, 2003        [ Links ]

70 Tagani T., Satoh N., Usui T. y col. Adiponectin in anorexia and bulimia nervosa. J. Clin. Endocrinol. Metab. 89:1833-1839, 2004        [ Links ]

71 Fruebis J., Tsao T., Javorschi S., Ebbets-Reed D. y col. Proteolytic cleavage product of 30- kDa adipocyte complement related-protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98:2005-2010, 2001        [ Links ]

72 Boden G., Shulman G. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes defining their in the development of insulin resistance and beta cells dysfunction. Eur. J. Clin. Invest. 32 (Supp 3) 14-23, 2002        [ Links ]

73 Wu K., Motoshima H., Mahaded K. y col. Involvement of AMP-activated protein kinase in glucose uptake stimulated by the globular domain of adiponectin in primary rat adipocyte. Diabetes 52:1355-1363, 2003.        [ Links ]

74 Modan Moses D., Stein D., Pariente C. y col. Modularion of adiponectin and leptin during refeeding of female anorexia nervosa patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 92:1843-1847, 2007        [ Links ]

75 Yokota T., Oritani K., Takahashi I. y col. Adiponectin is new member of de family of soluble defense collagens negatively regulates the growth of myelomocytic progenitors and function of macrophages. Blood 96:1723- 1732, 2002.        [ Links ]

76 Kubota N., Terabuchi Y., Yamauchi T. y col. Disruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation. J. Biol. Chem. 277:2563-2566, 2002.        [ Links ]

77 Ozata M., Gaglatan Ozdemir I., Licinio J. Human leptin deficiency caused by a missense mutation: multiple endocrine defects, decreased sympathetic tine and immune system dysfunction indicate new targets for leptin action, greater central than peripheral resistance to the effects of leptin and spontaneous correction of leptin-mediated defects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84:3686-3695, 1999        [ Links ]

78 Novoa E., Samartin S., Gomez S. y col. The adaptative response of immune system to the particular malnutrition of eating disorders. Eur. J. Clin. Nutr. 56 (Suppl 3.) S34-S37, 2002        [ Links ]

79 Fideleff H., Aparicio N., Guitelman A. y col. Effect of melatonin on the basal and stimulated gonadotropina levels in normal men and posmenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 42:1014-1020, 1976         [ Links ]