El litio y su influencia en la función tiroidea

Lithium and the influence in thyroid function

Calé J, Lutfi RJ

Servicio de Endocrinología. Complejo Médico (PFA) ¨Churruca Visca¨
Dirección Postal: Complejo Médico (PFA) Churruca Visca: Uspallata 3400 Capital Federal 4909-4140 La Pampa 1968 2º piso 1428 CABA 4787-6992
Correspondencia a: julietacale@fibertel.com.ar

Resumen

El Litio, utilizado como tratamiento de primera línea en la enfermedad maníaco depresiva, genera cambios en la fisiología tiroidea. En los últimos trabajos entre los años 1999 y 2007, se ha encontrado una alta prevalencia de hipofunción tiroidea en pacientes bipolares principalmente en el sexo femenino y a mayor edad. Aparentemente su aparición no se correlaciona con la duración del tratamiento ni con la Litemia. Dada la escasa literatura existente acerca de este tema, el objetivo de esta revisión es actualizar los datos últimamente publicados.
Los autores declaran no tener conflicto de interés.

Abstract

Lithium, used as a first line treatment in maniac depression disease, affects the thyroid gland function. In the last papers published between 1999 and 2007, it has been found a high prevalence of hypothyroidism in bipolar patients, especially in females and when starting lithium at a later age. The duration of treatment and Lithemia seams to have no correlation with the begining of hypothyroidism. Because of the poor literature written about this issue, the aim of this review is to update the last papers published.
No competing finantial interests exist.

Palabras clave: Bipolar; Litio; Hipotiroidismo

Key Words: Bipolar patients; Lithium; Hypothyroid

Introducción

El eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo es especialmente sensible a la interacción de fármacos y compuestos naturales con alto contenido de yodo como algas y preparados homeopáticos utilizados para el tratamiento de enfermedades que no tienen relación con la tiroides.
Es importante conocer estas situaciones dado que son muy frecuentes en la práctica diaria y evitar de esta manera fracasos terapéuticos, falsos diagnósticos y tratamientos innecesarios.
Hacia el final de la década del 40, John Cade, un médico australiano, utilizó el Litio (Li) en animales para disminuir la nefrotoxicidad del ácido úrico. Observó que la sal de Litio tenía un efecto tranquilizador, por lo que decidió experimentarla clínicamente como un sedante.¹ Así el Litio, fue el primer fármaco utilizado como tratamiento eficaz en la enfermedad maníaco depresiva, tanto para la manía aguda como para reducir la frecuencia y severidad de la depresión y la manía recurrente.
Desde aquel entonces hasta la actualidad se han incorporado diferentes agentes para el tratamiento de los desórdenes bipolares, aunque solamente el Litio y el Valproato de sodio son aprobados como fármacos estabilizadores del humor por la FDA. ²
Se ha publicado en la literatura una alta prevalencia de hipotiroidismo (20-30%) en pacientes medicados con Litio. Cuando ocurre usualmente es subclínico y es más frecuentemente hallado en mujeres durante los primeros 2 años de tratamiento.^3,4 Pero los estudios en los cuales se basan estas publicaciones incluyen un pequeño número de pacientes, períodos de observación limitados y pacientes polimedicados. Con el fin de actualizar estos datos he realizado una revisión de los estudios más trascendentes y últimamente publicados.

Mecanismo de Acción

Está poco claro cuál es el mecanismo de acción por el cual el Litio ejerce sus efectos psicofarmacológicos. Lo más importante parece ser la afectación de algunos segundos mensajeros intracelulares con acciones a nivel cerebral.
Como se ilustra en la Figura 1, las membranas plasmáticas contienen fosfatidilinositol difosfato (PIP2). Este compuesto se forma por unión del ácido fosfatídico con inositol (I), mediante un ciclo complejo que ocurre en la membrana. A través de la acción de una enzima llamadas fosfolipasa C, este compuesto (PIP2) genera segundos mensajeros. Uno de ellos, el inositol trifosfato (IP3), ejerce efectos intracelulares importantes tal como la liberación de neurotransmisores, fosforilación de proteínas y regulación de la expresión génica de ciertas proteínas cerebrales. El IP3 cuando termina su acción se hidroliza y defosforila sucesivamente a inositol bifosfato, monofosfato y finalmente a través de la enzima inositol monofosfatasa (IMPasa) a inositol que atraviesa la barrera hematoencefálica para iniciar nuevamente el ciclo descripto.

Fig.1: Efecto del Litio sobre la síntesis de los fosfoinosítidos.²
Referencias: L-R: complejo ligando receptor, Gq: Proteína G activadora de la Fosfolipasa C (FLC), PIP2: fosfatidilinositol difosfato. IP3: inositol trifosfato, IP2: inositol difosfato, IP: inositol monofosfato, I: inositol, DAG: diacil glicerol.

El Li inhibe a esta última enzima de forma no competitiva interfiriendo con el "turnover" normal del PIP2 en el sistema nervioso central. De esta manera interfiere con las respuestas celulares, impidiendo la regeneración de IP3 al no reponer el inositol indispensable para su síntesis.
El efecto terap éutico del Li ocurre sólo con el tratamiento crónico (y persiste un tiempo luego de su discontinuación). De todas formas, su acción farmacológica no puede atribuirse exclusivamente a una reducción en el nivel de inositol y esta teoría no resulta un modelo explicativo suficiente en la eficacia a largo plazo sino que podría iniciar una cascada de cambios distales al sitio del receptor (segundos mensajeros) y regulación de la expresión génica en el sistema nervioso central.
Existen evidencias que sugieren que el Li provocar ía una modificación funcional de las proteínas Gq Gi mediante la estabilización de su conformación inactiva y que existiría una competencia por el sitio de unión del Magnesio y del Guanilato Trifosfato (GTP).^5,6
También inhibe otra enzima, la Adenilato ciclasa (AC), lo cual se relaciona al menos con la producción de algunos de los efectos adversos como hipotiroidismo, por la inhibición de la adenilato ciclasa (AC) ^2,7 sensible a la TSH y diabetes insípida nefrogénica por la inhibición de la respuesta AC renal a la hormona antidiurética (ADH).²
El Li empleado en el tratamiento de la enfermedad bipolar interfiere en la fisiología tiroidea, reflejando sus propiedades antitiroideas.^4,8,9,10 Actúa principalmente inhibiendo la liberación de hormona tiroidea lo cual puede ocasionar hipotiroidismo y bocio.^3,4,9,10 También interviene en otros aspectos tiroideos que se detallan en la Tabla Nº 1.

Tabla I : Efectos de la terapia con Litio en la Glándula Tiroides

Litio y disfunción tiroidea
Hipotiroidismo

Los pacientes bipolares se dividen en tipo I y II según predomine la manía o la depresión mayor.¹⁴ Se ha descripto una alta prevalencia de hipofunción tiroidea en estos pacientes. La variante rápida cíclica afecta al 10 a 15% de todos los enfermos bipolares que sufren de cuatro o más episodios de enfermedad durante los 12 meses previos. Se ha vinculado a este subtipo bipolar a una deficiencia central latente de hormona tiroidea que se manifiesta o desenmascara con el tratamiento con Litio, aunque la evidencia es limitada y contradictoria. ¹³ Se cuestiona si este trastorno contribuye a sus rápidos cambios de humor o son producto de los efectos antitiroideos del Litio y otros psicofármacos.
Existe un debate sobre si los pacientes bipolares o el bipolar grave como los denominados rápido cíclicos, tienen mayor predisposición a anormalidades del eje tiroideo. ^15,16
Por otro lado el tratamiento de la fase depresiva del desorden bipolar representa un desafío clínico. El uso de antidepresivos conlleva el riesgo de inducir manía y aumentar la frecuencia de cambios del ciclo de humor en estos pacientes.^17,18 Ésto hace más difícil el tratamiento de la depresión bipolar que de la depresión unipolar. Estas dificultades terapéuticas han llevado al diseño de múltiples estrategias como la monoterapia con Litio, el uso de terapias combinadas con estabilizantes putativos del humor, el diseño de antidepresivos diversos y el tratamiento con hormona tiroidea.
El hipotiroidismo es el desorden tiroideo más común causado por el Litio, así como el bocio. La frecuencia de tirotoxicosis inducida por el fármaco es muy baja. ¹⁹
Hay sólo un estudio de Gyulai y col. ²⁰, que compara la función tiroidea de 20 pacientes con enfermedad bipolar a ciclos rápidos y 20 controles sanos. Gyulai demuestra el aumento de la TSH en ambos grupos luego de la terapia con Litio y propone al rápido cíclico como más suceptible a sus efectos antitiroideos. Evidencia una mayor diferencia del Δ TSH luego del estímulo con TRH endovenosa en este subgrupo de pacientes y una mayor incidencia de hipotiroidismo subclínico independientemente de un proceso autoinmune subyacente, dosis de Litio, Litemia o duración del tratamiento.
Según sus resultados interpreta que el eje hipotálamo- hipófiso-tiroideo tiene un rol potencial en la fisiopatología de este tipo de enfermo bipolar que es desenmascarado luego del tratamiento con Litio. Los resultados de este trabajo pueden ayudar a explicar por qué se postula el tratamiento con altas dosis de T4 para mejorar el curso de los pacientes refractarios al tratamiento con Litio independientemente del estatus tiroideo de base.16,19,21 No es posible realizar una conclusión definitiva en este punto dada la poca cantidad de evidencia, el pequeño número de pacientes estudiados y falta de trabajos que comparen a los bipolares cíclicos con los bipolares I y II.
Se ha publicado en la literatura una alta prevalencia de hipotiroidismo (20-30%) en pacientes medicados con Litio. Cuando ocurre usualmente es subclínico y es más frecuentemente hallado en mujeres durante los primeros 2 años de tratamiento.^3,4,22 Con el fin de actualizar estos datos he realizado una revisión de los estudios más trascendentes y últimamente publicados.
El estudio prospectivo reportado por Kirov y col. ²³ analiza una población de 57 pacientes sin enfermedad tiroidea de base que recibe tratamiento con Li. Este trabajo describe una prevalencia de 17%-25% de hipotiroidismo subclínico inducido por Litio en mujeres mayores de 45 años. Esto equivaldría a 8 veces mayor riesgo al de la población general. Por contrapartida en cuanto a la tasa de hipotiroidismo clínico no se evidenció una diferencia estadística significativa.
Bocchetta y col. ²⁴ hallaron resultados similares. Publicaron un estudio en el año 2001 que más tarde continuaron hasta el año 2007 ²⁵ ampliando así el número de pacientes a 150 y logrando un período observacional de 15 años.
El Litio puede ser relevante en sujetos que ya tienen un riesgo aumentado. Cuando los factores de riesgo como historia familiar y autoinmunidad están presentes, el potencial compensatorio de la glándula puede estar disminuido y ser clínicamente relevante. Ésto sucede particularmente en mujeres mayores de 45 años. El Litio aumentaría el riesgo existente previamente.
Por el contrario Cayköylü ²⁶, que evaluó 42 pacientes describe una incidencia de hipotiroidismo subclínico de 7.1%, más baja de lo reportado hasta el momento. Quizás se deba a que la población que estudió es más joven. Lo mismo halla Valle en su estudio ²⁷, el único diseñado en pacientes vírgenes de tratamiento. De 54 pacientes bipolares sólo 9.2% desarrolló hipotiroidismo, sin hallarse diferencia entre terapia prolongada (más de 5 años) o corta (menos de 5 años). Tabla 2.

Tabla 2: Incidencia de Hipotiroidismo Subclínico en pacientes medicados con Litio.

Conclusión

En los últimos años se ha reportado una incidencia de hipotiroidismo que varía entre 7 y 27% dependiendo de las características de la población estudiada como edad y género, siendo más prevalente en mujeres mayores de 45 años.
El Litio genera una respuesta exagerada de TSH al estímulo con TRH. Los niveles basales usualmente no están aumentados pero el delta de TSH basal y 25 minutos es mayor que para los controles. El eje se ajusta a un nuevo ¨set point¨ hipotálamo hipofisario en pacientes que reciben Litio.
Esto explica por qué la patología tiroidea más frecuentemente hallada en este tipo de pacientes es el hipotiroidismo subclínico.
Todos los trabajos coinciden en que la disfunción tiroidea más frecuentemente hallada es el hipotiroidismo subclínico. Su frecuencia aumenta con la edad y en mujeres. La autoinmunidad no es un buen predictor de hipotiroidismo en el caso de los pacientes medicados con Litio y su aparición no se correlaciona con la duración del tratamiento ni con la Litemia. Estos hallazgos coinciden con lo descripto por Abarhi ²⁸ en un estudio de 68 pacientes.
Futuros estudios deberán evaluar la influencia del Litio en la función tiroidea y focalizarse en el rol de estos cambios hormonales en el curso de la enfermedad y su respuesta al tratamiento.

Agradecimientos

Los autores agradecen al Dr. Hugo Fideleff, Jefe de la Unidad de Endocrinología del Hospital ¨T. Alvarez¨ y Director de la Carrera de Médicos Especialistas en Endocrinología de la Facultad de Medicina de la UBA (sede Hospital Alvarez), la corrección de este trabajo.

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