DIABETES

Mesa 1: Hipoglucemia en Diabetes: Diagnóstico, Definición, Tratamiento*

Astrid Libman, Guillermo Marcucci, Ricardo Mileo Vaglio, Silvia Saavedra (en representación del Panel de Expertos)

*Tercer Consenso Argentino sobre Patologías Endocrinológicas Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología
Buenos Aires, 28 al 30 de agosto de 2009
Diabetes

Coordinadores Generales: Oscar A. Levalle - Eduardo Pusiol
Coordinador: Isaac Sinay

Panel de Expertos:
Guillermo Alzueta (Balcarce, Bs. As.)
José Costa Gil (La Plata)
Guillermo Dieuzeide (Chacabuco, Bs. As.)
Cristina Faingold (Bs. As.)
Mabel Graffigna (Bs. As.)
Silvia Lapertosa (Corrientes)
Astrid Libman (Rosario)
Guillermo Marcucci (Mendoza)
Ricardo Mileo Vaglio (San Luis)
Emilio Nader (Tucumán)
Silvia Saavedra (Salta)
Jorge Waitman (Córdoba)

Conflicto de interés: Isaac Sinay: Miembro del Advisory Board Latino Americano de Merck Sharp & Dhome -Miembro del Advisory Board Latino Americano de GlaxoSmithKline -Miembro del Steering Committee de Navigator (Novartis) -Asesoría Científica de Servier -Actividades Docentes en Química Montpellier

A. Fisiopatología de la Hipoglucemia, consecuencias metabólicas, neurohormonales y cardiovasculares.
La hipoglucemia es una realidad frecuente en la vida de los diabéticos tipo 1 y de los tipo 2 sin reserva pancreática, el 10% de sus controles glucémicos son inferiores a 50 mg%. La incidencia de hipoglucemias sintomáticas es de dos por semana y la de hipoglucemias graves y temporalmente invalidantes, de un episodio por año. Las hipoglucemias graves son responsables del 2-4% de las muertes en diabéticos tipo 1⁽¹⁾.
Toda hipoglucemia en pacientes con diabetes se produce por un aumento relativo o absoluto de Insulina y/o de fallas en la contrarregulación.
En Diabéticos tipo 2 de corta evolución la respuesta contrarreguladora está conservada y, de hecho, la incidencia de hipoglucemias es mucho menor que en los tipo 1.
Con el correr de la evolución de la diabetes (Péptido C no detectable) el comportamiento de los pacientes con diabetes tipo 2 es semejante al de los diabéticos tipo 1⁽¹⁾.
Los umbrales de respuesta contrarreguladora son reproducibles para las personas no diabéticas pero pueden cambiar en individuos con diabetes. Así un control glucémico estrecho desciende el umbral de respuesta en diabéticos 1 y representa un factor de riesgo de hipoglucemia asociada a falla autonómica (HAAF). Por otro lado, individuos con diabetes descompensada pueden presentar disparo contrarregulador con niveles de glucemia en rango normal ⁽¹⁾. La hipoglucemia asociada a falla autonómica es un trastorno funcional y no estructural, que no está asociado con la polineuropatía autonómica, aunque la presencia de ésta la empeora.
En diabéticos tipo 1 dentro de los 5 años de evolución, el incremento de glucagón en respuesta a la hipoglucemia no se produce. Esto no está bien caracterizado pero pareciera obedecer a un defecto de señalización asociado al déficit endógeno de Insulina (disminución de la Insulina intracélula Beta).
La hiperinsulinemia farmacológica, exógena o endógena (por secretagogos) cancela la supresión fisiológica de la secreción de insulina ante la hipoglucemia. Por otra parte, la falta de respuesta del glucagón anula el aumento contrarregulador de la glucogenólisis y gluconeogénesis hepática.
El compromiso catecolaminérgico se produce dentro de los 10 años de evolución de la DM 1 y anula el efecto sobre la sensibilidad insulínica y sobre la gluconeogénesis hepática y renal, y la glucogenólisis hepática.
Múltiples son los impactos cardíacos de la hipoglucemia. En diabéticos descompensados, un rápido descenso de la glucemia del orden de 100 mg en 60 min puede originar, aún dentro del rango de normalidad, dolor anginoso, aumento del trabajo cardíaco y del consumo de oxígeno e incremento en la liberación de catecolaminas con igual tasa de incidencia y características que para una hipoglucemia ⁽²⁾.
Se han reportado arritmias como bradicardia sinusal, arritmia ventricular extrasistólica y trastornos en la repolarización ventricular asociados a episodios de hipoglucemia. Además, está fuertemente verificada la asociación de hipoglucemias y del consecuente incremento catecolaminérgico, con prolongación del intervalo QT que puede ser prevenida con el uso de β bloqueantes y que podría asociarse con la ocurrencia de "muerte súbita" y del síndrome de "muerte en la cama"⁽³⁾.
En conclusión
Con variaciones relacionadas con el tipo de diabetes, con el tiempo de evolución y con la habitualidad glucémica, las 3 principales respuestas fisiológicas contrarreguladoras de la hipoglucemia se encuentran comprometidas: supresión de insulina, aumento de glucagón y de catecolaminas. Esto representa la base fisiopatológica que explica la mayor frecuencia y gravedad de las hipoglucemias en sujetos con diabetes y su implicancia en la inducción de trastornos cardíacos potencialmente mortales.
B. Factores causales y factores de riesgo en diabetes tipo 2 Se recomienda
Una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo y de los factores causales de hipoglucemia en todo paciente diabético con terapéuticas que incrementen el nivel circulante de insulina.
En menos de la mitad de los casos los episodios de hipoglucemia reconocen un factor causal. Estos factores causales o precipitantes se acompañan de un exceso absoluto o relativo de insulina, ya sea exógena (inyectada) o endógena (secretada bajo el estímulo de, por ejemplo, una sulfonilurea). Algunas de estas situaciones son:
1.- administración de una dosis excesiva (o no apropiada), de insulina o hipoglucemiantes orales (más sulfonilureas que meglitinidas), por error del paciente, error terapéutico, o por voluntad del paciente (hipoglucemias facticias, tentativa de suicidio, ⁽¹⁾
2.- disminución del aporte externo de glucosa (supresión de una comida, ayuno más o menos prolongado, alteraciones del vaciamiento gástrico, malabsorción intestinal) ⁽¹⁾
3.- reducción de la producción endógena de glucosa (ingesta de alcohol, hipocorticismo) ⁽¹⁾
4.- aumento de utilización de glucosa, como por ej. durante el ejercicio o el amamantamiento ⁽¹⁾
5.- aumento de la sensibilidad a la insulina (después de la actividad física, luego del descenso de peso, tras la mejoría del control glucémico, durante el tratamiento con insulinosensibilizadores) ⁽¹⁾
6.- alteraciones en la farmacocinética de la insulina (variaciones en sitio y/o profundidad de la inyección, presencia de anticuerpos, insuficiencia renal o hepática) o de los hipoglucemiantes orales (interacciones medicamentosas, insuficiencia renal) ⁽¹⁾
Entre los factores de riesgo asociados al incremento de episodios de hipoglucemia se encuentran
• el tratamiento farmacológico de la diabetes (Insulina, Sulfonilureas, meglitinidas) ^{(4, 6)}
• el control glucémico estricto (niveles de HbA1c en el intervalo normal) ^{(4, 6)}
• la edad avanzada (> 65 años) ^{(6, 8)}
• mayor duración de la diabetes ^{(5, 6)}
• los antecedentes de hipoglucemias graves y recurrentes ⁽¹⁾
• alteración en la percepción de las hipoglucemias
• la insulinodependencia absoluta ⁽¹⁾
• el embarazo
• el alcoholismo
• la pertenencia a clases sociales más bajas
• estilo de vida irregular (trabajadores con turnos rotantes)
• el uso indistinto de diferentes drogas hipoglucemiantes, aunque pertenezcan a la misma clase farmacológica
• medicación concomitante (bloqueantes de los receptores β-adrenérgicos [propanolol], IECAs, quinolonas, pentamidina) o polimedicación ⁽⁸⁾
• la insuficiencia hepática y/o renal ⁽⁸⁾
• alteraciones en el metabolismo hepático de las SU (genotipos "metabolizadores lentos" de la CYP2C9 7
• Insuficiencia primaria de hormonas de contrarregulación (hipopituitarismo, insuficiencia suprarrenal, déficit de hormona de crecimiento)
• Hipotiroidismo
C. Hipoglucemia severa
Se recomienda
Entrenamiento del equipo médico para tratamiento adecuado en internación
Considerar la toma de medidas preventivas con la evidencia de hipoglucemia, cuando el monitoreo está cercano a 70 mg/dl
Instrucción del paciente y sus familiares (automonitoreo, síntomas, factores causales y tratamiento)
Reconocimiento y consideración de factores de riesgos mencionados
Educar al paciente para realizar ajustes paulatinos en las dosis de insulina de acuerdo a los niveles de automonitoreo y a algoritmos
Tener la opción en el uso de Análogos lentos y rápidos en reemplazo de otras insulinas y el uso de bombas de Infusión continua.
Uso de monitoreo contínuo de la glucosa (tiempo real) en los casos necesarios y cuando esté disponible Monitoreo frecuente en situaciones especiales (ejercicios, salidas, conducción de vehículo)
Metas glucémicas adaptadas a las necesidades individuales.
Elevar el nivel glucémico en el período que sigue al episodio
Accesibilidad permanente al equipo de salud.
Definición:
Es el evento sintomático que requiere ayuda externa y tratamiento con glucosa EV o glucagón intramuscular o subcutáneo y es confirmado por una determinación de glucosa en sangre <50 mg dl (< 2.8 mmol l-1) ⁽¹⁰⁾.
Las Hipoglucemias nocturnas, representan la mitad de los episodios de hipolucemias severas y esto es particularmente peligroso ya que los síntomas de alarma están embotados o ausentes durante el sueño.
Riesgos o consecuencias de hipoglucemia:
El riesgo de hipoglucemias severas pareciera ser mayor en niños y adolescentes que en adultos con una prevalencia superior a 85,7 episodios por 100 pacientes/año
Los episodios hipoglucémicos en niños son más profundos y prolongados⁽⁹⁾.
Entre un 2 y 4% de muertes en pacientes con diabetes tipo 1 pueden ser atribuidos a episodios de hipoglucemias severas
La Hipoglucemia Severa asociada al tratamiento con sulfonilureas es fatal en 1.4-10% de los casos y requiere internaciones prolongadas⁽¹⁾. Es conocido que el riesgo de hipoglucemias lleva al médico⁽¹⁰⁾ y al paciente a ajustar los niveles de glucemia por encima de aquellos valores establecidos como óptimos para la prevención de complicaciones microvasculares y macrovasculares, lo que limita el logro de los objetivos establecidos.
Otras consecuencias en niños y adultos podrían ser ⁽¹¹⁾:
· Disminución de las habilidades motoras
· Convulsiones
· Trastornos en la memoria
· Deterioro cognitivo
· Arritmias cardíacas potencialmente fatales
· Isquemia cerebral y miocárdica
· Muerte

Prevención de Hipoglucemias severas
El antecedente de exposición a hipoglucemias induce y mantiene la falla en la contrarregulación y la no percepción de las mismas, por lo que se debe poner énfasis en minimizar estos episodios.
Tratamiento de Hipoglucemias severas ⁽⁶⁾
· Internación del paciente. Considerar comorbilidades: enfermedad cardiovascular, demencia y complicaciones de la diabetes.
· Manejo de vía aérea, mantener respiración y circulación del paciente crítico
· Fluídos parenterales
· Glucosa Intravenosa (25 g), luego infusión contínua
· Glucagón endovenoso o subcutáneo (el glucagon es mucho menos usado en pacientes con diabetes tipo 2 dado que no sólo estimula la glucogenólisis sino también la secreción de insulina)
· Los casos producidos por una sulfonilurea, pueden ser prolongados y requieren mantener el tratamiento
· Alimentación frecuente no bien sea posible, no usar la vía digestiva para el tratamiento de la hipoglucemia cuando el paciente toma inhibidores de la alfa glicocilasa
· Reducción del objetivo glucémico durante un tiempo ulterior al episodio

D. Impacto de las hipoglucemias en el paciente internado. Su Prevención
Recomendaciones
Para evitar la hipoglucemia y lograr el manejo adecuado de la hiperglucemia del paciente internado, recomendamos ⁽¹⁶⁾:
1. mantener objetivos de glucemia en 140 mg/dl,
2. iniciar insulinoterapia intensificada cuando la glucemia es > 180 mg/dl. (paciente crítico)
En sala común el objetivo glucémico es el mismo pero la insulinoterapia es subcutánea, en forma de basal, bolos prandiales y correcciones.
Debe abandonarse el uso de las terapias basadas en Escalas Móviles.
Temas de seguridad en el paciente internado:
1. educación del personal hospitalario en el uso de la Insulina
2. precaución en la interpretación de los resultados de la glucemia capilar en pacientes con anemia, policitemia, hipoperfusión y algunas medicaciones que potencialmente alteran los resultados de estas pruebas.
El control glucémico inadecuado es un marcador de mal pronóstico para el paciente internado y está asociado a la calidad del cuidado médico
La prevalencia de hipoglucemia en pacientes internados es de 12 al 18%, y apróximadamente el 5% se consideran severas.
Se debe tener en cuenta que la insulina es una de las cinco medicaciones asociadas a error terapéutico grave ^{(12, 13)} y el uso de Insulina basal incrementa 2,5 veces el riesgo de hipoglucemias.
El riesgo de mortalidad intrahospitalaria se incrementa en 85% por cada día en que el paciente presenta hipoglucemia, y también se asocia con la intensidad de la misma y determina su pronóstico al año del alta (la tasa de mortalidad se duplica).
Además, cabe aclarar que existen diferencias entre las hipoglucemias espontáneas y las que resultan del tratamiento intrahospitalario con insulina. La hipoglucemia espontánea se asocia a mayor tasa de mortalidad (18.4%), que la asociada al tratamiento (10.4%) que no difirió con la mortalidad de los pacientes que no presentaron Hipoglucemia.
Se plantea la duda si este incremento en la mortalidad es un efecto directo de la hipoglucemia o de la gravedad de la enfermedad de base.
La evaluación de la evidencia más reciente muestra que la insulinoterapia intensificada en pacientes críticos no disminuye la mortalidad de estos pacientes, excepto en los posquirúrgicos ⁽¹⁵⁾. La insulinoterapia intensificada incrementó 6 veces el riesgo de hipoglucemia, pero no pudo demostrarse un vínculo causal entre hipoglucemia y mortalidad⁽¹⁴⁾.

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