ENDOCRINOLOGÍA PEDIÁTRICA

Mesa 1: Biosimilares de Hormona de Crecimiento: Estado Actual*

Cristina Bazán, Marta Ciaccio, Ana Kesselman, Silvia Martín, Aldo Miglietta (en representación del Panel de Expertos)

*Tercer Consenso Argentino sobre Patologías Endocrinológicas Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología
Buenos Aires, 28 al 30 de agosto de 2009
Diabetes

Coordinadores Generales: Oscar A. Levalle - Eduardo Pusiol
Coordinador: Isaac Sinay

Panel de Expertos:
Cristina Bazán (Tucumán)
Gustavo Borrajo (La Plata)
Marta Ciaccio (Buenos Aires)
Gabriel Fideleff (Buenos Aires)
Silvia Gottlieb (Buenos Aires)
Viviana Herzovich (Buenos Aires)
Ana Kesselman (Buenos Aires)
Silvia Martín (Córdoba)
Aldo Miglietta (Rosario)
Mirta Stivel (Buenos Aires)
Martha Suárez (Buenos Aires)
Graciela Testa (Córdoba)
Elisa Vaiani (Buenos Aires)

Conflicto de interés: Los autores declaran no poseer conflictos de interés.

· Productos Biotecnológicos: Definición de Biosimilares y definición de biosimilares de GH
· Diferencia farmacocinéticas y farmacodinámicas
· Experiencia mundial sobre eficacia y efectos adversos
· Recomendaciones posológicas entre diferentes tipos de GH
· Aspectos regulatorios nacionales e internacionales (FDA Y EMEA)

Introducción

El desarrollo de los productos medicinales biológicos (PMB) ha permitido nuevas opciones terapéuticas particularmente en áreas donde no existían posibilidades o éstas eran insuficientes. Las patentes de los primeros PMB basados en proteínas recombinantes están caducando, o por expirar, lo cual genera la posibilidad de un creciente interés público en el desarrollo, utilizando biotecnología, de versiones biosimilares o "follow-on" de productos
Los autores declaran no poseer conflicto de interés medicinales biológicos (PMBs) ya aprobados tanto en UE como en EE.UU. Los aspectos científicos y regulatorios asociados con la introducción de estos PMBs son foco de considerable discusión y debate ^(1-3). Estos medicamentos, presentan especiales características condicionadas fundamentalmente por su origen y proceso de elaboración que los diferencia de las pequeñas moléculas convencionales de síntesis química. En consecuencia no resulta posible considerar similares a dos PMB aún cuando tengan el principio activo con el mismo nombre genérico, si no han sido obtenidos por un mismo proceso de fabricación, porque su estructura molecular puede ser diferente y los efectos farmacológicos muy distintos. El enfoque genérico no se considera suficiente para establecer la calidad, seguridad y eficacia de los PMBs ⁽⁷⁾.
De acuerdo con la definición del Art. 1° b) del Decreto 150/92 del ANMAT, principio activo es toda sustancia química o mezcla de sustancias relacionadas, de origen natural o sintético, que poseyendo un efecto farmacológico específico, se emplea en medicina humana. En tal sentido, tratándose de productos biotecnológicos, el principio activo corresponde a una composición molecular que depende de su proceso de fabricación específico, por lo tanto el efecto farmacológico del producto diferirá según el proceso de fabricación utilizado.
El desarrollo de PMBs permitirá a las compañías farmacéuticas desarrollar productos basados en un protocolo o dossier abreviado y responder a la creciente presión de los mercados para contener o disminuir el costo de los medicamentos obtenidos por técnicas de ingeniería genética. Por tanto, se hace necesario conocer de forma global en qué consisten estos medicamentos, en qué se diferencian de otros biotecnológicos ya existentes y cuáles son los aspectos de debate abierto sobre los mismos.
Es necesario en nuestra comunidad la adopción de un marco regulatorio legal para los PMBs. Debido a los beneficios y potenciales riesgos de los PMB y PMBs es importante que la comunidad médica se familiarice con la literatura relevante sobre el tema y conozca los aspectos de calidad bioseguridad y eficacia de estos medicamentos en distintas poblaciones de pacientes.
Definiciones:
Producto Medicinal Biológico: es un medicamento cuya sustancia activa es una sustancia biológica (por ejemplo, ADN recombinante, vacuna, productos derivados de plasma o sangre, anticuerpos monoclonales). Una sustancia biológica es producida o extraída de una fuente biológica y necesita para su caracterización una combinación de pruebas, físicoquímicas y o biológicas, así como un proceso de producción totalmente desarrollado y controlado ^(2-5).
Producto Medicinal Biológico de referencia (PMBr): es un PMB que está autorizado y comercializado en la Unión Europea, EE.UU. u otros países.
Producto Medicinal Biológico similar: es un medicamento elaborado por un nuevo fabricante que afirma ser similar a un conocido PMBr.
Un PMBs contiene la misma sustancia activa que el PMBr y se estima que se utilizará para el tratamiento de la misma enfermedad o enfermedades, a la misma dosis y utilizando la misma vía de administración.
La Food and Drug Administration (FDA) los denomina "follow-on protein products"o " follow-on biologic" y los define como productos a base de proteínas y péptidos que intentan ser suficientemente similares a un PMB previa-mente registrado en EE.UU., como para permitir al solicitante basarse sobre cierto conocimiento científico existente sobre la seguridad y eficacia de un producto aprobado para demostrar seguridad y eficacia en un proceso de aplicación ⁽⁶⁾. Los productos proteicos follow-on pueden ser producidos por biotecnología o de origen natural.
Consideraciones científicas
Comparados con las drogas convencionales obtenidas por síntesis química, los PMB presentan características particulares en cuanto a su origen y a su estructura ^(8,9). Las principales diferencias se basan en:
-Tamaño: mayor peso molecular
-Estructura: alta variabilidad estructural (plegamiento)
-Relación entre estructura y función. El impacto de diferencias en la estructura molecular en muchos casos no puede ser predicta
-Estabilidad: menor estabilidad, sensibles a calor, condiciones de almacenamiento, desnaturalizantes, solventes, oxígeno, cambios de pH, etc.
-Microheterogeneidad : glicosilación, acetilación, etc. Las diferencias en el proceso de elaboración de PMB necesariamente pueden conducir a diferencias en los atributos del producto, las cuales no pueden ser totalmente conocidas por la caracterización analítica tradicional. Los PMB son altamente dependientes del proceso de producción, en referencia a la diversidad de factores que pueden variar durante ese y que pueden hacer que la actividad in vivo final pueda ser diferente. Por esta razón se impone el paradigma "proceso es igual a producto".
El desarrollo y manufactura de los PMB incluye: 1- clonación de secuencia de ADN a un vector, 2- tranfección del vector a una célula huésped, 3- búsqueda de una célula que formará el producto en calidad deseada y cantidad requerida, 4- amplificación génica y selección de clones o cepas productora, 5- crecimiento de la célula recombinante, 6- purificación de la proteína blanco, 7- realización de la formulación (polvo, líquido) y elaboración de dispositivos adaptados para el transporte, depósito y administración a los pacientes.
Una droga genérica debe ser la misma que una aprobada previamente que mostró ser segura y efectiva en ensayos clínicos bien controlados. El paradigma de una droga genérica se basa en establecer bioequivalencias entre la misma y una innovadora de referencia con el mismo principio activo. Dos drogas son consideradas bioequivalentes cuando no hay una diferencia significativa en la tasa y extensión de absorción dentro de la corriente sanguínea. Aunque esto funciona bien para drogas tradicionales, no es especialmente útil en la comparación de PMB producidos por diferentes fabricantes.
El hecho de que ningún regimen de testeo de banco de células es capaz de detectar todos los contaminantes, es una de las principales razones por la que los productos biológicos no pueden ser totalmente caracterizados. Además, los PMB hechos en cultivos de células son susceptibles a varias impurezas relativas al proceso recombinante. Estas impurezas pueden ser causadas por los sustratos celulares, por los medios de cultivos, por los procesos de transcripción y traducción, y por lo tanto dependen de los procesos y materiales específicos. Estos sistemas son muy sensibles a mínimos cambios en el proceso como variaciones en la temperatura o en las condiciones de cultivo.
Adicionalmente todos los PMB, incluidos los biosimilares, tienen la potencialidad de causar reacciones inmunológicas vinculadas a que el proceso de producción se realiza en un sistema biológico. La aparición de inmunogenicidad, es un aspecto clave y puede derivar en consecuencias clínicas imprevisibles, siendo las razones más convincentes para la imposición de pruebas clínicas humanas en los PMBs.
Los factores que afectan la inmunogenicidad estarían relacionados con la interacción entre el producto y el huésped y dependen básicamente de:
· Secuencia de Aminoácidos
· Glicosilación
· Pureza
· Excipientes
· Estabilidad
· Dosis y vía de administración
· Vía (sc > i.v.)
· Dosis, intervalo de dosis
· Sistema Inmune del Huésped
· Depósito
La Inmunogenicidad puede ser diferente en distintas poblaciones e indicaciones.
Algunos efectos adversos pueden tardar más de un año en aparecer, y aún pequeños cambios en el proceso de elaboración pueden tener consecuencias mayores a largo plazo. Los programas de biocomparabilidad evalúan diferentes etapas del proceso de fabricación, sin embargo los riesgos de inmunogenicidad sólo pueden ser evaluados "in vivo" en la interacción entre el huésped y el PMB. Debido a la complejidad de los productos biotecnológicos y del proceso de producción, y la sensibilidad limitada de las herramientas de análisis, no hay base científica sólida para garantizar un seguro intercambio entre los productos biológicos que lleven el mismo principio activo, pero producidos por diferentes fabricantes. Sólo los datos clínicos y la vigilancia postcomercialización, en última instancia, pueden proporcionar la evidencia de eficacia y seguridad.
Por lo tanto, para evitar la sustitución inadvertida y asegurar la fármacovigilancia adecuada, los siguientes principios deben ser observados.
• El biosimilar debe tener un nombre de marca diferente que no sugiera explícitamente los del autor u otros biosimilares que contengan la misma sustancia activa.
• Debe haber advertencias explícitas en el resumen del producto.
Aspectos normativos y regulatorios de los PMBs
Los principales componentes que deben vigilarse durante el ciclo vital de cualquier producto medicinal son calidad, seguridad y eficacia.
Así como en los productos químicamente derivados, la producción de un PMBs comprende el desarrollo de un proceso de fabricación (tanto para el ingrediente activo como para el producto final) y la demostración de la seguridad y la eficacia por medio de ensayos no-clínicos y clínicos.
La peculiaridad del proceso de regulatorio de los PMBs es el "ejercicio de comparabilidad", que impone una comparación entre el PMBs y el de PMBr en términos de calidad, seguridad y eficacia ^(2-5). Si varios PMBr se han autorizado para la misma indicación, cualquier PMBr puede ser elegido para ejercer la comparabilidad, sin embargo, el mismo PMBr se debe utilizar a lo largo del programa de comparabilidad con el fin de obtener datos coherentes y conclusiones relevantes.
El ejercicio de comparabilidad sigue un planteamiento por etapas. El primer paso es una minuciosa comparación de los dos productos a nivel de calidad. Cualquier diferencia en los atributos de calidad puede tener implicancia potencial en materia de seguridad y eficacia e influirá en la cantidad y el contenido de los estudios no clínicos y clínicos posteriores.
Los estudios no clínicos comparativos suelen incluir estudios de unión al receptor, ensayos en células, estudios de actividad farmacodinámica y programas no clínicos de toxicidad. El estudio de comparabilidad clínica es también un proceso por etapas, que generalmente comienza con estudios farmacocinéticos, farmacodinámicos, seguido de ensayos comparativos clínicos de la eficacia clínica y seguridad en voluntarios sanos. En la mayoría de los casos, los ensayos clínicos de eficacia son realizados para demostrar la similitud terapéutica entre los PMBs y los PMBr en la población de pacientes más sensible y relevante.
Sin embargo, incluso si se demuestra la eficacia terapéutica en ensayos de comparabilidad, la seguridad de un PMBs puede diferir de su PMBr debido a las diferencias en los atributos de calidad de ambos productos, que pueden o no haber sido evidentes durante el ejercicio de comparabilidad de la calidad. Debido a que dichas diferencias pueden tener imprevisibles consecuencias clínicas, la seguridad de un nuevo PMBs debe ser ampliamente evaluada tanto antes como después de la autorización de comercialización.
Durante la evaluación de la seguridad, se debe prestar especial atención a la inmunogenicidad de un PMBs.
En principio, la decisión de iniciar un biosimilar en el mercado se toma si ha tenido una eficacia similar y por lo menos una inmunogenicidad comparable o mejor (me-nor) que el PMBr elegido. El programa de comparabilidad puede detectar las diferencias sustanciales en los perfiles de inmunogenicidad, pero probablemente será incapaz de la detección de eventos raros.
Un PMBs debe recibir la autorización de comercialización por parte de las autoridades sanitarias competentes antes de su ingreso en el mercado, tras haber realizado una evaluación científica de la eficacia, seguridad y calidad del medicamento. Uno de los puntos de debate es la consideración de que el proceso regulatorio legal a través de una aprobación abreviada debe asegurar un correcto balance entre los esfuerzos para sostener innovaciones médicas y científicas y la competencia en el mercado de productos fuera de patente. Además, se debe considerar la necesidad de evitar a los pacientes innecesarios riesgos. El proceso de aprobación de PMBs debe asegurar los mismos altos y exigentes estándares de calidad, eficacia y seguridad que los exigidos a los medicamentos innovadores.
Han sido elaboradas Guías regulatorias específicas para aprobar PMBs en diferentes partes del mundo.
Las autoridades europeas a través de la Agencia Euro-pea para Evaluación de Productos Medicinales (EMEA) ha elaborado una serie de guías y procedimientos dirigidos a orientar a la industria en los requisitos para el desarrollo y la aprobación de medicamentos biosimilares ^(2-5). La EMEA exige dos partes bien diferenciadas: la primera, que hace referencia a exigencias de tipo general, aplicables a todos los biosimilares, donde se engloban aspectos de calidad en los procesos de obtención y fabricación, así como aspectos clínicos y no clínicos. La segunda, plantea requisitos más específicos, de aplicación a cada biosimilar, por ello el Comité para la propiedad de los productos medicinales dependiente de la EMEA (CPMP) ha publicado cuatro anexos con requisitos específicos sobre desarrollo, fabricación y autorización de biosimilares de insulina recombinante, de hormona de crecimiento recombinante (rhGH), de facto-res de crecimiento de colonias de granulositos y de rEPO. Para la GH la EMEA publica en 2006 una guía específica para la presentación de PMBs conteniendo somatotrofina delineando los requerimientos no-clínicos y clínicos para la demostración de la naturaleza similar de dos PMB en términos de seguridad y eficacia ⁽¹¹⁾. La sección no-clínica guía los estudios farmacotoxicológicos comparativos (estudios "in vitro", "in vivo", al menos un estudio de toxicidad en especies relevantes y datos de tolerancia local en una especie) y la sección clínica los requerimientos farmacocinéticos (estudio cruzados de una sola dosis), farmacodinámicos (comparativos con IGF1 como biomarcador), de eficacia (al menos un ensayo randomizado paralelo doble ciego en niños prepuberales con deficiencia de GH), seguridad (datos de inmunogenicidad de 12 meses) y el plan de fármacovigilancia. El plan de manejo de riesgo debe cubrir tópicos como el potencial riesgo diabetogénico en niños con deficiencia de GH y RCIU, la aparición de anticuerpos anti GH y anticélulas huésped.
En Estados Unidos la FDA (U.S. Federal Drug Administration) reconoce la necesidad de implementar nuevas regulaciones para la aprobación abreviada de PMBs ⁽⁶⁾. Actualmente se rige por la "FDA Guidance Concerning Demostration of Comparability of Human Biological Products, Including Therapeutic Biotechnology-derived Products" de abril de1996 y es importante señalar que la misma limita la comparabilidad a las modificaciones al proceso que pueda hacer su fabricante.
La FDA cuenta con el "Center for biologics evaluation and research" (CBER) que bajo el Public Health Service Act (PHS Act) regula los productos biológicos. Además el "Center for Drug Evaluation and Research" (CDER) que bajo la Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDC ACT) regula las drogas. Sin embargo, algunos productos de biotecnología, por ejemplo insulina y hormona de crecimiento fueron regulados bajo el FDC ACT. Los productos protei-cos "follow-on" pueden ser aprobados como drogas utilizando FDC ACT o licenciados como productos biológicos bajo la PHS ACT.
La OMS mediante una consulta informal realizada en 2007 recomendó que se debería elaborar una guía en este ámbito con el fin de proporcionar un marco para el desarrollo de vías de reglamentación para estos productos en todo el mundo ⁽¹²⁾. Con este fin, se consideró necesario el acuerdo sobre el alcance, la definición y la terminología de estos productos. El intercambio y la sustitución de productos se marcan como áreas que necesitan armonización. Se debe establecer un grupo de trabajo de la OMS para desarrollar una guía que promueva un consenso global sobre la regulación de los biosimilares, ayudar a su registro y mejorar la disponibilidad de PMBs seguros y eficaces en todo el mundo.
En Australia las guías de EMEA se han adoptado directamente, Suiza, Malasia, Turquía y Japón adoptan los mismos principios básicos. En Canadá se encuentran en revisión las reglamentaciones en uso.
En Brasil, la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA), ha considerado que el registro de los productos biotecnológicos y biológicos debía reflejarse específicamente en su legislación y en tal sentido ha aprobado la Resolución RDC 80 de marzo de 2002, contemplando los criterios aceptados por la comunidad internacional. En consonancia con dicha Resolución, ha exceptuado específicamente la posibilidad de obtención de un registro sanitario en calidad de genérico a través de la RDC 135 de mayo de 2003.
La ANMAT a través de la Disposición 4844/2005: Normativa aplicable a la etapa analítica para la realización de Estudios de Biodisponibilidad - Bioequivalencia, considera que en pos de mejorar la calidad de los medicamentos, se debe abordar la problemática en torno a la forma de encarar cualitativa y cuantitativamente los ensayos de bioequivalencia en seres humanos, respetando las prescripciones de la Disposición ANMAT nº 5330/97 ⁽¹³⁾. La ANMAT adopta los criterios para la exigencia de dichos estudios teniendo en cuenta el riesgo sanitario de cada droga, dictando al efecto la Disposición ANMAT Nº 3185/99, por la que se aprueban las recomendaciones técnicas para la realización de estudios de bioequivalencia comprendiendo tres etapas sucesivas: clínica, analítica y estadística.
Corresponde a las autoridades sanitarias de cada país la regulación básica de otros aspectos más concretos referentes a la comercialización de estos medicamentos como los sistemas de trazabilidad a implantar para el desarrollo de una correcta fármacovigilancia, con el fin de garantizar que los medicamentos biosimilares se usen de manera segura y adecuada en la práctica clínica y que se realice en concordancia con las partes interesadas relevantes incluyendo la industria, los profesionales de la salud y los pacientes.
Uno de los aspectos regulatorios fundamentales en este tipo de medicamentos, es la exigencia de llevar a cabo exhaustivos programas de farmacovigilancia con planes integrales de gestión de riesgos, con el propósito fundamental de valorar la posible incidencia de reacciones inmunogénicas no previstas, uno de los problemas fundamentales de este tipo de fármacos. Requerimientos para considerar un PMB como PMBs:
-realización de estudios comparativos con el PMBr
-necesidad de realizar estudios no clínicos
-estudios clínicos para evaluación de seguridad y efectividad incluidos estudios de inmunogenicidad
-fármacovigilancia postcomercialización como parte de la aprobación
Hormona de crecimiento
La rhGH o somatrotrofina es una cadena proteica no glicosilada de 191 aminoácidos, 22 Kda, con una estructura terciaria bien conocida. La GH se utiliza para el tratamiento de la deficiencia de GH en niños y adultos, pero también en un número cada vez mayor de condiciones con talla baja y secreción de GH endógena normal, como Síndrome de Turner, niños con retraso en el crecimiento debido a insuficiencia renal crónica, Síndrome de Prader-Willi y niños nacidos pequeños para la edad gestacional (RCIU) ^(14-15). En EE.UU., se ha aprobado su utilización para el tratamiento de la talla baja idiopática. En pacientes con deficiencia de GH, dosis bajas, de sustitución, son generalmente suficientes para obtener un efecto terapéutico. Por el contrario, en los pacientes no GH deficientes, como Síndrome de Turner, de Prader-Willi o con insuficiencia renal crónica, son necesarias dosis mayores, debido a la resistencia a la GH.
GH actúa a través de la unión a sus receptores y produce sus efectos tanto directa como indirectamente a través de la generación de IGF-1. La biodisponibilidad de GH es modulada por su unión a GHBP y por el complejo IGFs y sus 6 proteínas transportadoras. La GH estimula la producción de IGFBP-3, siendo esta proteína transportadora la que al unirse a IGF-1, regula su biodisponibilidad. Otra complejidad del sistema se debe a la presencia de varias proteasas que separan las IGFs de sus proteínas de unión.
La GH es manufacturada por varias compañías en el mundo. Aunque todas ellas poseen 191 aminoácidos, peso molecular de 22 Kda y no son glicosiladas, se metabolizan a diferentes velocidades. Hay diferencias en su farmacocinética, por ejemplo las vidas medias varían entre 1,75 horas y 10 horas, por lo tanto no pueden ser considerados medicamentos bioequivalentes. Las vidas medias de las somatotrofinas son: Saizen ^® 1.75 h, Nutropin^® 2.1 h, Genotropin ^® 3.0 h, Humatrope ^® 3.8 h, Norditropin ^® 7-10 h.
La relación entre la fármacodinamia y el efecto clínico de los biofármacos no es clara hoy en día. Los biofármacos tienen múltiples blancos de acción. Los ensayos son pocos, a menudo ambiguos y difíciles de llevar a cabo y finalmente, los marcadores de eficacia no son muy claros.
La seguridad de las somatotrofinas, por lo general se considera satisfactoria, sin embargo los datos obtenidos de ensayos son muy limitados debido al bajo número de pacientes y la ausencia de grupos controles no tratados. La mayoría de los datos actualmente disponibles se han obtenido de los datos de fármacovigilancia de los grandes estudios de postcomercialización, patrocinados por los fabricantes de GH. Estos estudios han identificado los problemas de seguridad de la GH durante el tratamiento, tales como diabetes, epifisiolisis e hipertensión endocraneana, pero no pueden evaluar los eventos que pueden ocurrir luego de la finalización del tratamiento.
El aumento de los niveles de IGF-1 podría estar asociado con un mayor riesgo de cáncer, especialmente cáncer colorrectal, el cual se ha observado no sólo en pacientes con acromegalia, sino también en la población general, asociado a los efectos proliferativos y antiapoptóticos de IGF-1. El aumento de riesgo de neoplasias malignas en la población general es una grave preocupación en el contexto de la utilización cada vez mayor de GH en niños con talla baja idiopática. Por tanto un estudio prospectivo de vigilancia de los cánceres que expresan los receptores de IGF-1 se recomienda para todos los biosimilares de GH actualmente aprobados.
Se considera que la demostración de eficacia y seguridad similares entre un PMBr y una GH biosimilar aprobada en niños con déficit de GH puede permitir extrapolación a otras indicaciones de la somatotropina de referencia, ya que el mismo receptor de GH se cree está involucrado en todas las indicaciones terapéuticas aprobadas de rhGH.
Se recomienda un tratamiento de una población de niños con deficiencia de GH ya que esta población de pacientes es considerado la más sensible a GH y un modelo conocido para estudiar la eficacia de las somatotropinas.
La EMEA publica en 2006 una guía específica para la presentación de PMBs conteniendo somatotrofina delineando los requerimientos no-clínicos y clínicos para la demostración de la naturaleza similar de dos PMB en términos de seguridad y eficacia ⁽¹¹⁾. La sección no-clínica guía los estudios farmacotoxicológicos comparativos (estudios "in vitro", "in vivo", al menos un estudio de toxicidad en especies relevantes y datos de tolerancia local en una especie) y la sección clínica los requerimientos farmacocinéticos (estudio cruzados de una sola dosis), farmacodinámicos (comparativos con IGF1 como biomarcador), de eficacia (al menos un ensayo randomizado paralelo doble ciego en niños prepuberales con deficiencia de GH), seguridad (datos de inmunogenicidad de 12 meses) y el plan de fármacovigilancia. El plan de manejo de riesgo debe cubrir tópicos como el potencial riesgo diabetogénico en niños con deficiencia de GH y RCIU, la aparición de anticuerpos anti GH y anti células huésped.
Dos somatotrofinas biosimilares han sido aprobadas en la UE, Omnitrope R (enero 2006 Sandoz) y Valtropin (febrero 2006 Biopartners). Omnitrope es producida por tecnología DNA recombinante en E. coli. También ha sido la primera hormona de crecimiento recombinante aprobada por la FDA con un protocolo abreviado descrito en la sección 505(b) ⁽²⁾de la FDC acta (mayo 2006). Este PMBs no ha sido considerado como terapéuticamente equivalente y por ello sustituible con ninguna de las otras GH aprobadas. Omnitrope ha sido aprobado en Canadá (Abril 2009) para su uso en GHD en niños y adultos. Valtropin una versión similar de Hutrope mostró tener similar eficacia y seguridad que su producto de referencia en un estudio randomizado, controlado de 12 meses de duración en 149 niños con GHD. Si bien, estos PMBs tienen una sustancia activa comparable son producidos en fuentes diferentes, Hutrope es sintetizado en E. coli y Valtropin en levaduras Saccharomyces cerevisiae; esto podría conducir a consecuencias clínicas en el caso de un paciente con antecedentes de hipersensibilidad a las proteínas de la célula huésped. Tales diferencias deberán ser importantes en la decisión del médico para seleccionar un medicamento sobre otro.
Áreas de discusión:
-Eficacia: La sensibilidad a la GH se considera mayor en la deficiencia de GH que en las condiciones no-GH-deficientes. Por lo tanto, podría haber sido razonable exigir los datos de al menos dos condiciones, siendo una deficiencia de GH y otra no, tales como el síndrome de Turner. Sin embargo, en las directrices actuales se considera que la manifestación de la misma eficacia y seguridad en el déficit de GH pueden extrapolarse a otras indicaciones de la somatotropina de referencia.
-Seguridad: Dado que la amplitud del efecto de la GH es dependiente del tiempo, sería importante saber si la eficacia terapéutica puede variar con el tiempo, es decir, si un producto considerado equivalente a una referencia después de un año de estudio aún sería equivalente si el estudio fuese más largo o si la producción de anticuerpos cambian a lo largo del tiempo y pudieran influir en la eficacia y la seguridad. Las directrices actuales proponen un estudio de 6-12 meses de duración para evaluación comparativa de seguridad y eficacia en niños. Si bien, los datos sobre eficacia y seguridad después de 24 meses no son necesarios en la autorización de comercialización, el archivo debería estar disponible después de la comercialización. La ocurrencia y las implicaciones clínicas de anticuerpos anti rhGH y anticélulas huésped deben estar estrechamente monitoreados como parte de los programas de gestión de riesgos.
-Prospecto: El conjunto de características del producto debe aportar información transparente para los profesionales de la salud y pacientes sobre tópicos relevantes de seguridad y efectividad. Debido a que un PMBs no es idéntico al PMBr , se debe diferenciar los datos que han sido obtenidos con el PMBs de aquellos que pertenecen al PMBr, particularmente en el caso de indicaciones extrapoladas que no han sido estudiadas para el PMBs.
-Nombre: En función de un monitoreo post- comercialización el uso de un nombre específico es recomendable. Un nombre internacional no propietario (INN) es asignado a las drogas bajo el programa de OMS: "WHO INN Programme". La OMS no entiende de introducir un proceso específico para nombrar los PMBs y el catálogo de INN puede no ser apropiado para identificar y permitir la trazabilidad de los PMB y en particular los PMBs. Por ello sería necesario que los PMBs sean comercializados con nombre de marca.
-Sustitución: En algunos países la intercambiabilidad o sustitución es automática, por un proceso administrativo nacional se permite al farmacéutico cambiar a otro producto conocido por tener la misma calidad, eficacia y seguridad.
En este contexto, es importante recordar que los PMBs no son medicamentos genéricos. Diferencias entre los PMBs y los PMBr pueden causar diferencias en seguridad
o eficacia. Teniendo en cuenta que estas diferencias no pueden ser observadas hasta tener más experiencia con los PMBs, una sustitución sistemática y descontrolada, basada en la prescripción de la sustancia activa común no sería razonable actualmente. Además, los PMBs son en primer lugar medicamentos biológicos que cuentan con su propio perfil de calidad relacionado a su fabricación. En principio, no se recomienda el cambio de un PMB por otro en un paciente. No hay ninguna razón para apartarse de esta recomendación para un producto biosimilar. Además, la eficacia y seguridad clínica de somatotropinas biosimilares sólo se ha demostrado en una población de niños con deficiencia de GH, la extrapolación a otras poblaciones menos sensibles todavía tiene que ser demostrada en la práctica clínica.
Por lo tanto, los médicos deben participar en las decisiones de sustituir cualquier PMB. En este respecto, es también esencial contar con excelentes registros clínicos de los pacientes que recibieron los tratamientos, que permita a los médicos rastrear los productos utilizados en caso de ocurrencia de un evento adverso. El Parlamento francés aprobó una nueva ley sobre medicamentos, que incluía el reconocimiento de la naturaleza única de los biosimilares y la prohibición de sustitución automática entre los medicamentos biológicos. Las agencias de medicamentos Sueca, Noruega y Española han emitido declaraciones oficiales con un mensaje similar.
La sustitución automática tendría dos consecuencias fundamentales en materia de fármacovigilancia:
• Dificultad en el establecimiento de una asociación temporal entre una reacción adversa y el producto responsable
• Dificultad para identificar el producto específico utilizado por el paciente, trazabilidad
Conclusiones
El enfoque biosimilar permite a las empresas farmacéuticas presentar una versión abreviada de expediente (en comparación con un estándar "completo") para obtener una autorización de comercialización de un PMBs, a condición de que se establezca un cierto nivel de semejanza en calidad, seguridad y eficacia entre el PMBs y el PMBr.
Sería conveniente que los estudios de comparabilidad se realizaran para cada indicación y poblaciones específicas.
La sustitución de un biosimilar por otro, no se recomienda actualmente, por lo tanto los PMB (de referencia y similares) no son intercambiables.
Aunque la UE tiene las vías de reglamentación más avanzadas para biosimilares, no hay ningún sistema de regulación armonizada a nivel mundial para estos productos. Un marco regulatorio bien definido tendrá que ser desarrollado en el seno de la OMS, que pueda luego ser ampliado en respuesta al aumento de experiencia y conocimiento científico de los biosimilares. Es importante que dicho marco normativo no sólo pueda garantizar que los biosimilares son seguros, eficaces y de buena calidad, sino que también asegure la trazabilidad, fármacovigilancia y coherente recolección de datos para esta nueva clase de productos.

Bibliografía

1. Pavlovic M y col. Similar Biological Medicinal Products Containing Recombinant Human Growth Hormone: European Regulation. Horm Res 69:14-21, 2008         [ Links ]

2. Directive 2004/27/CE du Parlement Européen et du Conseil, du 31 mars 2004 Directive 2001/83/EC, as amended by Directives 2003/63/EC and 2004/27/EC         [ Links ]

3. Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04 (CHMP adopted September 2005)         [ Links ]

4. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Quality Issues. EMEA/CHMP/ BWP/49348/05 (CHMP adopted February 2006)         [ Links ]

5. Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues. EMEA/ CHMP/42832/05 (CHMP adopted February 2006)         [ Links ]

6. Woodcock J, Griffin J, y col. The FDAs assessment of follow- on protein products: a hist-orical perspective. Nature, (6) 437-442, 2007         [ Links ]

7. Raines LJ. Bad medicine: why the generic drug regulatory paradigm is inapplicable to biotechnology products. Biolaw bus 5: 6-13, 2002         [ Links ]

8. Roger S, FRACP, Goldsmith D. Biosimilars: it's not as simple as cost alone. Journal of Clin Pharm Therap 33, 459-464, 2008         [ Links ]

9. Kresse G. Biosimilars - Science, status, and strategic perspective. Eur J Pharm Biopharm (2009), doi:10.1016/j.ejpb. 2009.02.014         [ Links ]

10. Huub Schellekens. Biosimilar therapeutics what do we need to consider? NDT Plus (2009) 2 [Suppl 1]: i27-i36 doi: 10.1093/ndtplus/sfn177.         [ Links ]

11. Annex Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology- Derived Proteins as Active Substance: Non- Clinical and Clinical Issues - Guidance on Similar Medicinal Products Containing Somatropin. EMEA/CHMP/94528/05 (CHMP adopted February 2006).         [ Links ]

12. Jeewon Joung A, James S, y col. On behalf of the WHO Informal Consultation Group1. WHO informal consultation on regulatory evaluation of therapeutic biological medicinal products held at WHO Headquarters, Geneva, 19e20 April 2007. Biologicals 36 (2008) 269e276.         [ Links ]

13. B.O. 05/09/05 SALUD PUBLICA Disposición 4844/2005 - ANMAT         [ Links ]

14. Critical evaluation of the safety of recombinant human growth hormone administration: statement from the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab 86: 1868-1870, 2001         [ Links ]

15. Ranke M. New Preparations Comprising Recombinant Human Growth Hormone: Deliberations on the Issue of Biosimilars. Horm Res 69:22-28, 2008        [ Links ]