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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

On-line version ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. vol.46 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Oct./Dec. 2009

 

PATOLOGÍA SUPRARRENAL

Mesa 3 Hiperplasia Adrenal Congenita en Adolescentes y Adultos*

Liliana Alba, Lía Colombi, Graciela A. de Cross, Susana Leiderman, Titania Pasqualini (en representación del Panel de Expertos)

*Tercer Consenso Argentino sobre Patologías Endocrinológicas Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología
Buenos Aires, 28 al 30 de agosto de 2009
Diabetes

Coordinadores Generales: Oscar A. Levalle - Eduardo Pusiol
Coordinador: Isaac Sinay

Panel de Expertos:
Liliana Alba (Buenos Aires)
Gabriel Isaac (Mar del Plata)
Susana Belli (Buenos Aires)
Ariel Juri (Mendoza)
Raúl Chervin (Buenos Aires)
Susana Leiderman (Buenos Aires)
Lía Colombi (Mendoza)
Esther Pardes (Buenos Aires)
Graciela A. de Cross (Buenos Aires)
Titania Pasqualini (Buenos Aires)
Javier Herrera (Mendoza)
Carlos Sanz (Mendoza)
Jorge Herrera (San Juan)
María E. Surraco (Córdoba)

Conflicto de interés: Los autores declaran no poseer conflictos de interés.

1.- Definición
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) es una patología genéticamente determinada, de herencia autosómica recesiva, originada en defectos en alguno de los pasos enzimáticos que permiten la síntesis del cortisol a partir del colesterol. A causa de ese déficit, la ACTH aumenta y la corteza adrenal se hiperplasia. La HSC por déficit de 21-hidroxilasa es su causa más común, presente en más del 90% de los casos diagnosticados. Como consecuencia de este bloqueo enzimático, se acumula 17α-Hidroxiprogesterona (17-OHP), se incrementa la síntesis de androstenodiona y testosterona y, si el déficit enzimático es severo, se compromete también la síntesis del mineralocorticoide aldosterona, dando origen a las formas "perdedoras de sal". Las formas clásicas de la enfermedad, con déficit casi completo de actividad 21-hidroxilasa, afectan alrededor de 1/15000 nacidos vivos en la población general, son la causa más común de ambigüedad de los genitales en los individuos con cariotipo XX, y el 75% de los afectados, aproximadamente, tienen formas perdedoras de sal, de grave riesgo para la sobrevida neonatal.
Las formas leves, "no-clásicas", de aparición tardía, preservan actividad enzimática suficiente como para generar niveles apropiados de gluco y mineralocorticodes, aunque a costa de discretos incrementos de andrógenos (testosterona) o precursores androgénicos (androstenodiona, principalmente), pero no tienen ambigüedad genital ni crisis addisoniana. La prevalencia estimada depende de la población estudiada, 1/1000 en la población general, pero 1/27 en los judíos Ashkenazi y 1/40 en los hispanos.
2.- Manifestaciones clínicas
Las consideraciones siguientes se refieren a las formas "noclásicas". Las manifestaciones clínicas pueden aparecer en la etapa prepuberal con pubarca o axilarca precoz, aceleración de la velocidad de crecimiento y adelanto de la edad ósea. Afecta al 5-10% de los niños con pubarca precoz. Sin embargo, lo más frecuente es la aparición de manifestaciones en la postmenarca temprana y en la adolescencia, siendo el hirsutismo el síntoma más común (59%), seguido de oligoamenorrea (54%) y acné (33%). Las manifestaciones clínicas son indistinguibles de las observadas en otros cuadros de hiperandrogenismo, como la poliquistosis ovárica,
Los autores declaran no poseer conflicto de interés.
incluso con insulinoresistencia. Está presente en el 1 al 6% de las mujeres que consultan por hiperandrogenismo. En la vida adulta, en los varones, puede haber alopecía androgenética precoz y subfertilidad. Aunque la fertilidad puede verse afectada en las mujeres, principalmente por ciclos anovulatorios, se estima que alrededor del 50% conciben sin tratamiento, antes de conocer su diagnóstico. No se han comunicado casos de virilización "in útero" de niñas no afectadas, cuyas madres son portadoras de las formas "no-clásicas". Existe, también, la forma críptica, totalmente asintomática (~22%).
3.- Población de estudio. Método de screening. Valor de la 17OH progesterona basal.
Sólo una pequeña proporción de individuos con signosintomatología compatible, está afectada por las formas "no-clásicas " de la HSC por déficit de 21-hidroxilasa, por lo que la recomendación de estudiar sistemáticamente a la población con hiperandrogenismo aparece como desmesurada. Existe controversia respecto a este punto, porque el diagnóstico de poliquistosis ovárica exige la exclusión de otras patologías, como la que nos ocupa. Es por ello que se ha tratado de optimizar el rendimiento de los métodos de screening, particularmente referidos a la determinación de 17-OHP.
Puede ser de interés pesquisar HSC NC en hiperandrogenismos con pobre respuesta clínica al tratamiento con anticonceptivos orales o en alteraciones menstruales asociadas con anovulación. Más aún, en casos de infertilidad en ambos sexos su detección habilitaría un recurso terapéutico simple y económico, los glucocorticoides.
Screening. La determinación sérica de 17-OHP basal matinal a las 8 AM, en fase folicular temprana en quienes presentan ciclos espontáneos o inducidos, es el método de screening aceptado, aunque puede ser muy variable en un individuo en función de la hora, del estrés o del momento de la extracción de sangre. En la práctica, un valor basal de 17OHP > 2 ng/ml en fase folicular hace pensar en HSC NC aunque 8% de los pacientes puede tener un valor basal menor. Si la cifra basal de 17-OHP es superior a 10 ng/mL, el diagnóstico debe corroborarse directamente mediante la genotipificación. El test de estimulación con ACTH está indicado con valores entre 2 y 10 ng/mL.
Se han desarrollado útiles nomogramas que permiten diferenciar pacientes con deficiencia no clásica de portadores heterocigotos y de sujetos normales, reflejando los diferentes grados de compromiso hormonal.
Hay que resaltar que el exceso de 17-OHP pesquisado, debe cumplir la condición de ser inhibido por glucocorticoides, lo que demuestra su dependencia de ACTH, el carácter funcional y excluye la existencia de autonomía tumoral.
4.- Test de ACTH:
a.- Utilidad e indicaciones
b.- Valor de corte. Significado
c.- Estandardización de las pruebas de ACTH

Consiste en la medición de cortisol y 17-OHP basales y 60 minutos después del suministro endovenoso de 250 μg de ACTH sintética. (Synacthen ®). Si el nivel de 17-OHP postestímulo es menor de 10 ng/ml, la prueba es considerada negativa. Si bien valores superiores a 10 ng/ml son sugestivos del diagnóstico hormonal de HSC-NC, las mutaciones en ambos alelos han sido halladas en pacientes con cifras superiores a 14 ng/ml, 15 ng/ml y 17 ng/ml, según diversos estudios.
5.- Estudio genético. ¿Sí? ¿A quiénes? Relación fenotipogenotipo
Es la patología genética autosómica recesiva (AR) "no le-tal" más frecuente. La enzima afectada es un citocromo P450C21, codificada por el gen CYP21A2 localizado junto con un pseudogen CYP21A1P con 98% de homología, en el cromosoma 6p21.3. Debido al alto grado de homología entre las dos secuencias, las mutaciones más frecuentes son consecuencia de recombinación no homóloga o conversión génica del gen CYP21A2 en una forma similar al CYP21A1P. La importancia de realizar el estudio molecular del gen CYP21A2, radica en la posibilidad de brindar asesoramiento genético y establecer medidas de prevención, ya que alrededor de 2/3 de los pacientes son compuestos heterocigotos, portando una mutación de la forma grave de la enfermedad. En nuestra experiencia es del 50%.
La expresión clínica de la enfermedad depende de la actividad enzimática residual. Dado que los pacientes con HSC son, en general compuestos heterocigotas, en presencia de una mutación severa en un alelo y leve en el otro, la expresión clínica dependerá del alelo menos afectado.
El hallazgo de una mutación de forma severa en un afectado obliga al estudio molecular de su pareja a fin de detectar si es también portador de alguna mutación, ya que la frecuencia de portadores de mutaciones de formas graves en la población general se estima en 1/50. Cabe destacar que esto pondría a esa pareja en una situación similar a la de aquella que ha tenido un hijo afectado con una forma clásica de la enfermedad. En tal situación el riesgo es del 25% para cada embarazo y podría determinar la conveniencia de considerar una conducta terapéutica frente a la decisión de un embarazo.
Indicaciones del diagnóstico molecular
Un valor de 17OHP basal ≥ 10 ng/ml o post ACTH ≥14 ng/
ml brinda la posibilidad de encontrar la mutación en ambos alelos mediante el estudio de las 10 mutaciones más frecuentes, que alcanza una cobertura de alrededor del 70% de detección de mutaciones responsables de la forma no clásica de la enfermedad. En caso de encontrar una sola mutación es factible continuar con la secuenciación del gen buscando la segunda mutación, aunque la misma es detectada en alrededor del 10%.
Es necesario tener en cuenta que el hallazgo de un cambio no descripto implica la necesidad de estudiar a los progenitores para evaluar si es heredado e investigar si los cambios conformacionales de la proteína modifican su funcionalidad y son responsables del cuadro.
Relación Genotipo Fenotipo
La mutación más frecuentemente hallada en la HSC NC es V281L, con una prevalencia variable según la población estudiada. El 50% de los pacientes son compuestos heterocigotos, portadores de una mutación severa, de los que la más común es Q318X. Si el paciente es un doble heterocogito, la mutación menos grave es la que determina el fenotipo. Aunque no hubo diferencias en las manifestaciones clínicas, los niveles de testosterona, androstenodiona y 17 OHP al igual que la respuesta de 17 OHP post ACTH fueron significativamente más elevados en aquellos pacientes que presentaron una mutación severa comparado con aquellos que presentaron 2 mutaciones leves. La actividad enzimática en las mutaciones severas puede alcanzar al 2% en tanto que en las formas leves es >30%.
A pesar que las mutaciones severas presentes en ambos alelos se asocian en general con formas clásicas de la enfermedad, se han comunicado casos de pacientes con fenotipo menos severo cuyo diagnóstico se realizó tardíamente. Por lo tanto, parecería que una mutación severa en ambos alelos puede estar asociada con la forma NC de HSC diagnosticada en la adultez, sugiriendo la implicancia de factores genéticos/ambientales modulando la expresión clínica y biológica de la enfermedad. Por otro lado, la observación de formas asintomáticas de la HSC NC en los familiares portadores de la misma mutación que los pacientes enfatiza que otros mecanismos, además del tipo de mutación génica, condicionan la expresión fenotípica de la enfermedad.
6.- Tratamiento: Glucocorticoides-estrógenos- otros
El tratamiento sólo se recomienda en pacientes sintomáticos, como aquellos con avance de edad ósea con disminución de la predicción de talla adulta, comparada con la talla genética, hirsutismo, acné severo, irregularidad menstrual e infertilidad.
Se pueden dar distintas situaciones a tener en cuenta según la edad al diagnóstico y los síntomas presentes.
En niños, el aumento del percentilo de talla, la aceleración de la velocidad de crecimiento y de la edad ósea, con pérdida de predicción de talla con respecto a la talla genética, constituye una indicación de tratamiento. En estos casos los glucocorticoides que disminuyen el nivel de andrógenos pueden ser beneficiosos. Sin embargo, se debe utilizar la menor dosis posible, capaz de suprimir los niveles de andrógenos adrenales y mantener el crecimiento y la ganancia de peso dentro de lo normal, ya que dosis suprafisiológicas pueden afectar el crecimiento. El propósito de este tratamiento no debe ser la normalización de las concentraciones de 17-OHP. Por el contrario, la sola presencia de pubarca temprana, sin ninguna de las consideraciones mencionadas, no justifica un tratamiento farmacológico. El tratamiento glucocorticoideo debe suspenderse cuando la indicación de tratamiento desaparece como en los casos con edad ósea adelantada en la niñez o con pubarca precoz que llegan a la adultez.
En adolescentes y adultos es frecuente la aparición de manifestaciones en la posmenarca temprana. La utilización de corticoides para el tratamiento del hirsutismo puede ser menos efectiva que el uso de anticonceptivos y/o antiandrógenos. Los ACO son la terapia inicial del hirsutismo con el agregado de un antiandrógeno en aquellas mujeres que logran una mejoría subóptima. Además, de ser efectivos proveen un efecto adicional como la anticoncepción.
En pacientes con oligomenorrea que no desee fertilidad el tratamiento de elección son los ACO. Los corticoides en dosis adecuadas (en adultos 1 a 4 mg nocturnos de meprednisona) pueden restaurar los ciclos regulares y la ovulación.
En pacientes con infertilidad anovulatoria los glucocorticoides tienen una indicación precisa aunque en ciertos casos es necesario adicionar inductores de la ovulación.
Monitoreo del tratamiento. Se debe tener en cuenta que la mejoría de los síntomas es la principal meta. Las concentraciones séricas de androstenodiona y testosterona deben medirse con el objetivo de lograr su normalización.
Se debe estar alerta a la aparición de síntomas cushingoides y evaluar la densidad mineral ósea periódicamente. La menor dosis que mejora los síntomas es la que debe utilizarse.
7.- Conducta pregestacional y durante el embarazo
Las pacientes con mutaciones leves en ambos alelos no tienen riesgo de tener descendencia afectada por una forma clásica de la enfermedad. En cambio, aquellos compuestos heterocigotas para una mutación severa tienen indicación de estudio de la pareja ante la posibilidad de concebir un hijo afectado con la forma clásica.
En un estudio multicéntrico internacional sobre 203 embarazos de madres afectadas por HSC NC, se halló una incidencia de 2.5% de recién nacidos con formas clásica y 14,8% desarrolló una forma no clásica. La tasa de abortos en mujeres tratadas fue inferior (6.2%) al de las que desconocían el diagnóstico (25,4%).
Resumen y recomendaciones
La HSC NC es la enfermedad autosómica recesiva "no letal" más frecuente.
La pesquisa de HSC-NC debería efectuarse en niños con adelanto de la edad ósea con o sin pubarca ó axilarca precoz y en hiperandrogenismos con pobre respuesta clínica al tratamiento con ACO, alteraciones menstruales asociadas con anovulación e infertilidad en ambos sexos.
Un valor basal de 17OHP (en la fase folicular temprana) mayor de 2 ng/ml indica la conveniencia de efectuar una prueba de estímulo con ACTH.
Con valores basales de 17 OHP ≥ 10 ng/ml y postestímulo ≥14 ng/ml el diagnóstico se confirma por genotipificación.
Cuando el afectado es un compuesto heterocigota con una mutación severa se recomienda genotipificar a la pareja.
El tratamiento sólo está indicado en pacientes sintomáticos.
Para una adolescente o mujer adulta con HSC NC que no busca fertilidad los ACO son la primera línea de elección para el tratamiento de síntomas hiperandrogénicos (acné e hirsutismo). Se puede agregar antiandrógenos si el resultado no es óptimo.
Los ACO son el tratamiento de elección para las irregularidades menstruales.
Para las mujeres con ciclos anovulatorios que buscan fertilidad se sugiere el uso de glucocorticoides. Si no se logra ovulación con glucocorticoides solos, se puede agregar inductores de la ovulación.
El objetivo del tratamiento con glucocorticoides es lograr mejoría clínica con normalización del nivel de andrógenos sin procurar la normalización de la 17-OHP.

Bibliografía

-Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Clinical review 56: nonclassic adrenal hyperplasia: current concepts. J Clin Endocrinol Metab 78: 810- 815, 1994        [ Links ]

-Azziz R, Hincapie L, y col. Screening for 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil Steril 72: 915-925, 1999        [ Links ]

-Bachega T, Brenlha E, y col. Variable ACTH stimulated 17 hydroxiprogesterone values in 21 hydroxylase deficiency carriers are not related to the different CYP21 gene mutations. J Clin Endocrinol Metab 87: 786- 790, 2002         [ Links ]

-Bidet M, Bellanné-Chantelot C, y col. Clinical and Molecular Characterization of a Cohort of 161 Unrelated Women with Nonclassical Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency and 330 Family Members. J Clin Endocrinol Metab 94: 1570-1578, 2009         [ Links ]

-Carmina E, Rosato F, y col. Extensive clinical experience: relative prevalence of different androgen excess disorders in 950 women referred because of clinical hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab 91(1):2-6, 2006         [ Links ]

-Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 87:4048, 2002         [ Links ]

-Dain L, Buzzalino N, y col. Classic and Nonclassic 21Hydroxylase Deficiency: A Molecular Study of Argentine Patients. Clin Endocrinol 56: 239-245, 2002         [ Links ]

-Merke D, Bornstein S. Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 365: 2125-2136, 2005         [ Links ]

-Moran C, Azziz R, y col. Reproductive out come of women with 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 91:3451-6, 2006         [ Links ]

-New MI. Extensive clinical experience nonclassical 21- hydroxylase deficiency. J Clin Endocinol Metab 91:4205- 4214, 2006         [ Links ]

- Pasqualini T, Alonso G, y col. Congenital adrenal hyperplasia clinical characteristics and genotype in newborn, childhood and adolescence. Medicina (B Aires) 67: 253-26, 2007         [ Links ]

-Speiser, P. Nonclassic adrenal hyperplasia. Rev Endocr Metab Disor 10: 77-8, 2009         [ Links ]

-Spritzer, P, Billaud, L, y col. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 70:642, 1990.        [ Links ]

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