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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

versión On-line ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. v.47 n.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ene./abr. 2010

 

TRABAJO ORIGINAL

Evaluación de los niveles séricos de la proteína de unión de alta afinidad de la hormona de crecimiento humana (GHBP) y del polimorfismo del exón 3 del gen del receptor de GH en niños con talla baja idiopática

Premio "Dra. Sara Chiocchio", XVI Congreso SAEM 2009

María G Ballerini1 *, Paula Scaglia2, Horacio M Domené2, Alicia Martinez2, Ana Keselman2, Viviana Pipman3, Sonio V Bengolea4, Hamilton Cassinelli1, Liliana Karabatas2, María L Calcagno5, Juan J Heinrich1, Héctor G Jasper2 **, María G Ropelato1*

1 División de Endocrinología-Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez de Buenos Aires
2 Centro de Investigaciones Endocrinológicas (CEDIE) CONICET
3 Servicio de Pediatría-Hospital General de Agudos Dr. E. Tornú, Buenos Aires
4 Servicio de Pediatría-Hospital General de Agudos Juan A. Fernández, Buenos Aires
5 Cátedra de Matemática-Facultad de Farmacia y Bioquímica-Universidad de Buenos Aires

* Miembro de la Carrera de Investigador del Consejo de Investigación en Salud, Gobierno de la Ciudad Autónoma de Buenos Aires.
** Investigador Independiente del CONICET

Dirección Postal: División de Endocrinología Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez Gallo 1360 Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CEF1425) Telefax: 4963-5931/4963-5930 int 132
Correspondencia a: mgballerini@cedie.org.ar

Resumen

La talla baja idiopática (TBI) incluye a un grupo heterogéneo de pacientes con fallas en su crecimiento. Una causa probable de TBI puede ser la insensibilidad a la GH (IGH). La proteína de unión de GH de alta afinidad (GHBP) se genera por el clivaje proteolítico de la porción extracelular del receptor de GH (GHR) y su determinación se propone como un marcador periférico del nivel de GHR en los tejidos. El objetivo de este trabajo fue evaluar los niveles de GHBP circulantes y su asociación con factores de crecimiento y el polimorfismo del exón 3 del gen GHR en niños con TBI. Los niños con TBI presentaron talla, IMC, IGF-I, IGFBP-3, ALS y niveles de GHBP significativamente más bajos que un grupo de niños de edad comparable (p<0.001). El genotipo del exón 3 del GHR no fue un factor determinante de las diferencias observadas. La máxima respuesta de GH de los tests de estímulo de secreción correlacionó negativa y significativamente con los niveles de GHBP (r= -0.28, p= 0.012). Los perfiles de distribución de la concentración de GHBP, IGF-I, ALS y BP3 expresadas en score de desvío estándar (SDE) en la TBI, mostraron un sesgo hacia niveles bajos. En conclusión, los marcadores de acción de GH y los niveles de GHBP fueron bajos en la TBI, independientemente del genotipo del exón 3 del gen GHR. En un subgrupo de niños con TBI, niveles disminuidos de GHBP y de componentes del sistema de los IGFs, colaborarían en la evaluación de la IGH sugiriendo la búsqueda de defectos en el GHR.

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Palabras clave: GHBP; Baja talla idiopática; Gen GHR; Polimorfismo del exón 3; Insensibilidad a la GH

Summary

Idiopathic Short Stature (ISS) includes a heterogeneous group of children with growth failure. One possible explanation for the growth failure is a reduced responsiveness to growth hormone (GH). Human circulating GH is partially bound to a highaffinity binding protein (GHBP) which is derived from proteolytical cleavage of the extracellular domain of the GH receptor. Many reports have demonstrated a close relationship between GHBP and liver GH receptor status in physiological conditions and diseases. Moreover, serum GHBP measurement has been proposed as an useful peripheral index of GH receptor abundance. Our objective was the evaluation of serum GHBP levels and its probable association with serum growth factors (IGF-I, IGFBP-3 and ALS) and the exon 3 polymorphism of the extracellular domain of the GHR gene in ISS children. Children with ISS presented significantly lower height SDS, BMI SDS, serum components of the IGFs system and GHBP concentration as compared to an age-matched control group of normal children (p<0.001). Interestingly, exon 3 genotype did not influence the differences observed in these parameters. The maximal GH response obtained after two GH provocative tests inversely and significantly correlated to GHBP serum levels (r= -0.28, p= 0.012). A frequency study showed a deviation to low SDS values of serum GHBP, IGF-I, IGFBP-3 and ALS. Conclusion: 1- in children with ISS the exon 3 genotype of the GHR gene is not a factor that could explain the lower levels observed in circulating GHBP concentration and components of the IGFs system; 2- low serum GHBP together with low IGF-I, IGFBP-3 or ALS levels would help pointing to GH insensitivity due to GH receptor gene abnormalities in ISS.

No competing finantial interests exist.

Key Words: GHBP; Idiopathic short stature; GHR gene; Exon 3 polymorphism; GH insensitivity

Introducción

La talla baja en la infancia (talla a por lo menos 2 DE por debajo de la media normal) puede deberse a un amplio rango de condiciones tanto fisiológicas como patológicas: variaciones extremas de la normalidad o distintas patologías que pueden provocar alteraciones en el crecimiento. La mayor parte de ellas responde a causas no endocrinológicas, como insuficiencia renal, anemia, síndrome de mala absorción, enfermedades inflamatorias crónicas, desnutrición, retardo del crecimiento intrauterino, deprivación psicoafectiva, entre otras(1,2). Entre las causas endocrinológicas figuran el Síndrome de Turner, el hipotiroidismo y la deficiencia clásica de hormona de crecimiento (DGH). El diagnóstico de DGH está bien definido(1,2). Sin embargo, existe un grupo de pacientes en los que, habiéndose descartado las causas antes mencionadas, resulta difícil establecer la etiología de su retardo de crecimiento(3-5). A este grupo de pacientes se los considera afectados por una talla baja sin etiología específica (idiopática, TBI) y constituyen un problema clínico de consulta frecuente en pediatría(4). En un subgrupo de pacientes con TBI, los niveles de IGF-I pueden ser anormalmente bajos en relación a niños normales de similar sexo, edad y desarrollo puberal. En nuestra experiencia, aproximadamente el 30% de los pacientes con TBI presentan niveles disminuidos de IGF-I(6).
El rol fundamental del IGF-I en el crecimiento posnatal ha conducido recientemente al concepto de "Deficiencias Primarias y Secundarias de IGF-I" (5,7). La deficiencia primaria severa de IGF-I incluye a un grupo de pacientes con resistencia o insensibilidad a la acción de GH (7), y puede deberse a defectos en el gen que codifica para el receptor de GH (gen GHR) (8-11), el gen de IGF-I(12,13), alteraciones en los mecanismos de transducción de señal del receptor de GH (GHR) (14-16) o defectos en el transporte de IGF-I y/o fallas en su depuración (17). La deficiencia secundaria de IGF-I (que incluye la deficiencia clásica de GH), es consecuencia de una disminución de la síntesis, secreción o bioactividad de GH (18).
El GHR constituye un regulador crítico del crecimiento en la vida post natal y el metabolismo (19,20). En humanos, el GHR se encuentra anclado como dímero a la membrana celular y está constituido por un dominio intracitoplasmático (DIC), una porción transmembrana (DTM) y un dominio extracelular (DEC) de unión a la GH, estructuralmente idéntico a la proteína de transporte de alta afinidad de la hormona de crecimiento humana (GHBP) (20,21). La región codificante para el DEC del gen GHR presenta un polimorfismo que genera dos isoformas con idéntica afinidad por la GH: una que retiene al exón 3: full-length (GHRfl), y una que lo pierde por deleción genómica (GHRd3) (20,22). Si bien se ha propuesto que el estudio de este genotipo permitiría predecir la respuesta al tratamiento con GH en sujetos deficitarios de GH (23), aún no ha sido totalmente esclarecida su utilidad en pacientes con talla baja idiopática (TBI). En un estudio realizado en niños normales, la concentración de GHBP en suero fue significativamente mayor en los niños homocigota para el polimorfismo full-length del exón 3 del gen GHR que en los niños portadores de una o dos copias del alelo con la deleción del mismo (24). De acuerdo a nuestro conocimiento, aún no se ha evaluada la posible asociación del genotipo del exón 3 y los niveles de GHBP circulantes en pacientes con TBI.
Determinadas alteraciones en el gen GHR, generan una resistencia o insensibilidad total a la acción de la GH (IGH) (5,7), que se encuentra definida y caracterizada a nivel molecular como Síndrome de Laron (25). Estos pacientes presentan una disminución o ausencia de la expresión del GHR en el hígado, niveles séricos de GH elevados, de IGF-I muy disminuidos y la concentración en suero de GHBP es baja indicando la insensibilidad periférica a GH (7,25).
Se ha descrito que alrededor del 5% de los niños con TBI podrían presentar formas parciales de insensibilidad a la GH asociadas a niveles de GHBP, IGF-I y/o IGFBP-3 disminuidos debido a alteraciones heterocigotas en el gen GHR (7,26). Sin embargo, niveles normales o aumentados de GHBP no descartan IGH debido a que existen alteraciones que afectan los DTM y DIC o bien se deben a defectos en las vías de transducción intracelular (9-11,14,15).
Debido a la alta homología estructural que existe entre la GHBP y el GHR (20,27,28), la determinación de GHBP podría servir como un marcador periférico del número de receptores de GH en los tejidos blanco. De esta manera podría permitir la identificación de pacientes con una disminución en su capacidad de respuesta a la GH por defecto parcial de su receptor y orientar hacia el estudio molecular del gen GHR.
El objetivo de este trabajo fue evaluar los niveles de GHBP circulantes y su asociación con factores de crecimiento y el polimorfismo del exón 3 del gen GHR en niños con TBI.

Sujetos

Se reclutaron 196 niños y adolescentes normales con edades comprendidas entre 5-17 años (90 varones: 106 mujeres). Se obtuvieron datos auxológicos, bioquímicos y genéticos. Fueron criterios de inclusión para el grupo de niños normales: estatura entre 3 y 97 percentilos, adecuación del peso para la talla entre 90-110%, examen físico normal.
Se estudiaron 90 niños y adolescentes con talla baja idiopática (66 varones: 24 mujeres) seleccionados por: talla por debajo de - 2.0 score de desvío estándar (SDE) según edad y sexo, utilizando tablas argentinas(29); velocidad de crecimiento inferior al percentilo 10; adecuación del peso para la talla entre 90-110%, respuesta normal a 2 pruebas de estímulo de secreción de GH (secuencial: Arginina e.v. 0.5gr/kg-Clonidina oral 100 µgr/m2) potenciadas en niños mayores de 8 años de edad ósea, por la administración previa de estrógenos (Valerianato de estradiol micronizado, 1-2 mg/d por 3 días previos a la prueba) (30). Se descartaron otras causas de talla baja: antecedentes de retardo de crecimiento intrauterino, peso al nacimiento de término menor de 2500 gr, enfermedad celíaca, patología crónica ósea, hematológica, renal y hepática, alteraciones cromosómicas, deficiencia tiroidea o adrenal, tumor del SNC y deprivación psicoafectiva.
Se obtuvo una muestra de sangre de todos los niños participantes en el estudio para determinaciones hormonales (insulina, GH, IGF-I, IGFBP-3, ALS y GHBP) y los estudios de biología molecular.
El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Docencia e Investigación y el Comité de Bioética del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez de Buenos Aires. Se obtuvo consentimiento informado de todos los participantes.

Métodos

Las concentraciones séricas de insulina y GH se determinaron por un método quimioluminiscente (ICMA, IMMULITE, Diagnostic Products Corp., Los Angeles, CA, USA). La determinación sérica de IGF-I se determinó mediante un RIA desarrollado (in house RIA), previa extracción de las proteínas transportadoras con alcohol-ácido y crioprecipitación (30,31). La concentración de IGFBP-3 se determinó mediante un ensayo de IRMA (Diagnostic System Laboratories, Inc., Texas, USA) y la concentración de ALS se determinó utilizando un RIA (Bioclone, Australia). La concentración de GHBP se determinó mediante un método inmunofuncional con señal de detección fluorométrica modificado de Fisker y colaboradores (32,33). Brevemente, el método tiene por principio la saturación con GH de la GHBP presente en el suero a analizar, formando complejos que serán capturados por un anticuerpo anti-GH inmovilizado a la superficie sólida. El complejo formado es luego reconocido por un segundo anticuerpo monoclonal marcado con quelato de europio con especificidad anti-GHBP. La fluorescencia resulta directamente proporcional a la cantidad de GHBP inmunofuncional en la muestra (33).
Se realizó la amplificación del exón 3 por PCR multiplex, utilizando primers específicos que permiten la amplificación de una banda de 935 pb para los individuos homocigotos portadores de la forma GHRfl del gen GHR (presencia del exón 3), una banda de 532 pb para los individuos homocigotos para el polimorfismo GHRd3 del gen GHR (ausencia del exón 3) y dos bandas de 935 y 532 pb para los individuos heterocigotos (GHRfl/d3) (34). De acuerdo al genotipo, los niños se clasificaron como grupo GHRfl: portadores homocigotos de la forma completa del GHR, grupo GHRd3: portadores de una (heterocigotos) o dos copias (homocigotos) de la isoforma con la deleción.

Análisis estadístico

El test de Levene se utilizó para verificar la homogeneidad de varianza. Se testeó la normalidad de las variables utilizando el test de Shapiro-Wilk. La concentración de GHBP e IGF-I se normalizó previa transformación logarítmica. Los resultados de IGF-I, IGFBP-3, ALS y de GHBP se expresan en SDE. Se utilizó análisis de varianza (ANOVA) de dos vías (grupo: normales y TBI; polimorfismo del exón 3 del gen GHR: GHRfl y GHRd3) para evaluar las posibles diferencias en los parámetros auxológicos y bioquímicos entre los dos grupos de niños en relación al polimorfismo del exón 3 del gen GHR. Se introdujeron como covariables el IMC y la concentración de insulina expresadas en SDE. Se utilizó también el análisis de correlación de Spearman.
El análisis estadístico se realizó utilizando el programa GraphPad Prism, Versión 4.0 para Windows (GraphPad Software, San Diego, CA, USA. www.graphpad.com) y el programa INFOSTAT (www.InfoStat.com.ar)

Resultados

La tabla I detalla las características auxológicas y bioquímicas de los niños normales y con TBI en relación al genotipo del exón 3 del gen GHR. Los niños con TBI presentaron talla e índice de masa corporal expresados en SDE significativamente menores que los niños normales. En forma similar, los marcadores bioquímicos de acción de GH (IGF-I, IGFBP-3 y ALS) fueron también significativamente más bajos en la TBI. Cuando se analizó el impacto del genotipo del exón 3 del GHR en estos hallazgos, se constató que el mismo no fue un factor determinante de las diferencias observadas, tampoco influyó sobre la máxima capacidad de respuesta al test de estímulo de GH (GH máxima) realizado en los niños con TBI.

Cuando se analizó la variación de la concentración de GHBP en relación a los grupos de niños normales y con TBI, y el efecto del polimorfismo del exón 3 del GHR, se observó que el SDE IMC y el SDE Insulina no se asociaron en forma estadísticamente significativa y debido a esto, estas variables fueron eliminadas del modelo.
El grupo de ni ños con TBI mostró niveles de GHBP expresadas en SDE significativamente menores que el grupo control (TBI: -0.37 ± 1.13 vs Normales: -0.01 ± 1.02, p=0.016), figura 1A. El genotipo del polimorfismo del exón 3 del gen GHR no influyó en las diferencias observadas en la concentración de GHBP de los grupos de niños estudiados (p=0.285), figura 1B. Por otro lado, la máxima respuesta de GH obtenida en el test de estímulo de secreción correlacionó en forma negativa y estadísticamente significativa con los niveles de GHBP inferiores de 1 SDE (r= -0.28, p=0.012), figura 2. No se encontró asociación significativa entre la concentración de GHBP con otros parámetros auxológicos y bioquímicos del crecimiento (SDE Talla, p=0.388; SDE IGF-I, p=0.617; SDE IGFBP3, p=0.943; SDE ALS, p=0.793).


Figura 1. Niveles séricos de GHBP expresados en score de desvío estándar (SDE GHBP) en niños normales (caja abierta) y niños con TBI (caja sombreada) como grupo (Panel A) y en relación al polimorfismo del exón 3 del gen GHR (Panel B). GHRf: portadores homocigotos de la forma completa del GHR, grupo GHRd3: portadores de una (heterocigotos) o dos copias (homocigotos) del genotipo con la deleción del exón 3. La caja representa los percentilos 25 y 75 y la línea horizontal la mediana; los bigotes superior e inferior representan el rango. * p< 0.05


Figura 2. Estudio de correlación de Spearman y curva de regresión lineal de la concentración de GHBP expresada en score de desvío estándar (SDE GMBP) con la máxima respuesta de GH al test de estímulo de secreción en niños con TBI (r= -0.28, p= 0.012).

En la figura 3 se presentan los perfiles de distribución de los niveles de GHBP (panel A), IGF-I (panel B), ALS (panel C) e IGFBP-3 (panel D) en los niños con TBI. Todos los marcadores bioquímicos mencionados presentaron corrimiento de su distribución hacia la izquierda, es decir, hacia SDE menores. Por otro lado, un total de 18 niños del grupo TBI presentó niveles de GHBP por debajo de -1.5 SDE (20%). En ellos, se pudo determinar (en un 88.9 % de los casos) la existencia de, al menos, un marcador bioquímico de acción de GH por debajo de -2.0 SDE. El 22.2 % y 16.7% de los niños presentó 2 y 3 parámetros GH dependientes por debajo de -2.0 SDE, respectivamente. La frecuencia de alteración de los diferentes componentes del sistema circulante de los IGFs con niveles menores de -2.0 SDE fue: 44.4% (IGF-I), 27.8% (ALS) y 22.2% (BP3).


Figura 3. Perfl de frecuencia de la concentración de GHBP (panel A), IGF-I (panel B), ALS (panel C), e IGFBP-3 (panel D), expresada en score de desvío estándar (SDE) en niños con TBI. La línea punteada indica el valor cero de SDE.

Discusión

La talla baja idiopática es una entidad heterogénea y causa frecuente de consulta en endocrinología pediátrica (1-4). El presente trabajo demuestra que en niños con TBI, las medias de los marcadores de acción de GH (IGF-I, IGFBP-3 y ALS) y de los niveles de GHBP fueron significativamente más bajas que las de los niños normales, independientemente del genotipo del exón 3 del gen GHR.
Coincidiendo con los hallazgos del presente trabajo, Carlsson y col. (35) utilizando un método para la determinación sérica de GHBP de diseño similar al desarrollado y optimizado en nuestro laboratorio (33), observaron valores disminuidos de GHBP en niños con TBI en relación a un grupo de niños con talla normal. Wudy y colaboradores, también demostraron que los niños con TBI presentan una disminución en el IMC (36). El presente estudio evaluó la asociación de la concentración de GHBP con: a) otros componentes del sistema circulante de IGFs, b) el índice de masa corporal, c) la concentración de insulina y d) el polimorfismo del exón 3 del gen GHR. En estudios previos en niños y adolescentes normales, hemos verificado la conocida asociación directa y significativa de los niveles de GHBP con el IMC, la concentración sérica de insulina y los índices de insulino-sensibilidad(24). Además demostramos que el genotipo del exón 3 del gen GHR se asociaba a cambios en la concentración de GHBP en niños normales de la misma cohorte estudiada en este trabajo (24). Sin embargo, en el presente estudio, la disminución de los niveles de GHBP en la TBI no se pudo explicar por diferencias en la composición corporal, en la concentración de insulina, ni por el polimorfismo del exón 3 del gen GHR. El genotipo del exón 3 del gen GHR ha sido el primer factor genético que demostró modular la respuesta individual al tratamiento con hormona de crecimiento (23). Nosotros no pudimos demostrar que la presencia o ausencia del exón 3 del gen GHR se asocie a las diferencias observadas en los parámetros auxológicos y bioquímicos entre los niños normales y con TBI, y en particular, no se observó que se asociara a los diferentes niveles de GHBP en ambos grupos. Bougnères en una editorial reciente, le confiere al polimorfismo del exón 3 del gen un impacto limitado en la clínica endocrinológica, y discute sobre el uso del genotipo del exón 3 para individualizar decisiones terapéuticas o predicción de resultados en el paciente tratado con hormona de crecimiento(37).
Por otro lado, los marcadores bioquímicos de acción de GH, en forma similar a lo observado con la concentración de GHBP en los niños con TBI, presentaron un sesgo hacia valores bajos. Es interesante señalar que la frecuencia de alteración en los diferentes componentes resultó similar a su grado de dependencia de GH (IGF-I > ALS > IGFBP-3). Los niveles siginificativamente disminuidos de los componentes del sistema de IGFs (IGF-I, ALS, IGBP-3) y de GHBP, y la asociación inversa entre los niveles de esta proteína y la máxima respuesta de GH obtenida en el test de estímulo en los niños con TBI, sugieren que algunos de estos pacientes podrían presentar formas menos severas de deficiencia primaria de IGF-I. Es posible que un subgrupo de pacientes con TBI, sean portadores de mutaciones inactivantes heterocigotas o mutaciones homocigotas menos deletéreas en el gen GHR (5,7). Por lo tanto, al igual que otros autores (27,35,38,39), proponemos la determinación de la concentración de GHBP como marcador bioquímico periférico del nivel del GHR en los tejidos blanco. Esta medición sería una herramienta útil en la identificación de pacientes con probable insensibilidad y podría orientar hacia el estudio molecular del gen GHR. Cabe destacar que si bien un resultado disminuido de GHBP puede servir como un marcador periférico de insensibilidad por mutaciones en el dominio extracelular del GHR, el hallazgo de niveles normales o elevados no descarta el diagnóstico de insensibilidad, ya sea debida a problemas en los otros dominios del receptor o en la cadena intracelular de transmisión de la señal de GH (9-16). El test de generación de IGF-I, evaluando la respuesta de marcadores de acción de GH, es habitualmente empleado en el estudio de la insensibilidad a la hormona de crecimiento (7). Sin embargo, debido a su pobre reproducibilidad (40) y a que algunos niños con TBI pueden responder satisfactoriamente al mismo (41), se hace dificultosa su interpretación, limitándose su valor diagnóstico a la insensibilidad severa (25). Por estas razones, establecer la utilidad de otros marcadores bioquímicos que puedan sugerir una insensibilidad parcial a la acción de GH es de sumo interés, especialmente si se trata de un marcador periférico de sencilla implementación como la determinación de GHBP.
En resumen, aún permanecen muchos interrogantes con respecto al diagnóstico etiológico en la mayoría de los niños con talla baja idiopática(5,7). El empleo de la genética molecular ha permitido avanzar en el diagnóstico endocrinológico final y en muchos casos acortar el circuito desde el proceso tradicional de evaluación clínica hasta el diagnóstico definitivo(7,42). Conocer el diagnóstico es fundamental desde el punto de vista terapéutico(43). En nuestra experiencia la determinación de los niveles de GHBP, en asociación con los niveles de factores de crecimiento, permitiría orientar hacia el diagnóstico de insensibilidad parcial a la acción de GH en un subgrupo de pacientes con talla baja de causa no determinada.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a los técnicos Ana María Montese, Silvina Gonzalez, Mónica Campos y Perla Rossano, por su colaboración en la realización de las determinaciones hormonales. Además agradecen la colaboración del equipo de salud de la División de Endocrinología y el Centro de Investigaciones Endocrinológicas (CEDIE) del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez. También desean agradecer a la bibliotecaria del CEDIE, Lic. Susana Mancini, por su colaboración en la búsqueda de material bibliográfico.
Este trabajo recibió el premio Sara Chiocchio en el XVI Congreso de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, año 2009.
Parte de los resultados expuestos en el presente manuscrito fueron realizados con subsidios otorgados por Pfizer Global Pharmaceutical y por FONCYT/SECYT (PICT/2003 Nº 05-14354).

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