TRABAJO ORIGINAL

Insulinorresistencia y disfunción eréctil. Efecto del tratamiento con metformina

Insulin resistance and erectile dysfunction. Effect of treatment with metformin

Premio "Prof. Dr. Abraham Guitelman", XVI Congreso SAEM 2009

Costanzo P.R. ⁽¹⁾, Rey Valzacchi G.J. ⁽²⁾, Gueglio M.G. ⁽²⁾, Litwak L.I. ⁽¹⁾, Knoblovits P. ⁽¹⁾.

⁽¹⁾ Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear y
⁽²⁾ Servicio de Urología. Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.

Dirección Postal: Avenida Pueyrredón 924 3º C, (C1032ABW), C.A.B.A. Tel.: 4961-0610. Fax: 4962-1266.
Correspondencia a: tenetir@yahoo.com.ar

Resumen

La erección depende de la liberación de óxido nítrico (ON) endotelial. La insulinorresistencia (IR) produce disfunción endotelial por menor síntesis y liberación de ON. El tratamiento con metformina mejora la función eréctil en ratones con IR y disfunción eréctil (DE).
Objetivos: Evaluar en pacientes con DE: 1) la presencia de IR; 2) el grado de severidad de la DE según la presencia de IR y 3) el efecto del tratamiento con metformina sobre la función eréctil en pacientes con DE e IR.
Material y métodos: Estudio prospectivo, randomizado, doble ciego con placebo. Se incluyeron 81 pacientes con DE y 20 hombres sin DE (grupo control). Se evaluó función eréctil con el cuestionario IIEF-5. Se evaluó IR con el índice HOMA. Se consideró IR si HOMA ≥3. Treinta pacientes con DE, IR y pobre respuesta al sildenafil fueron randomizados para recibir tratamiento con metformina o placebo.
Resultados: Se encontró una diferencia significativa entre pacientes con DE y el grupo control en HOMA: 4.9±2.8 versus 3.6±2.6 (p=0.03). La prevalencia de IR fue mayor en los pacientes con DE que en el grupo control: 77.7% versus 45.0% (p=0.008). Se halló una correlación negativa entre HOMA e IIEF-5: r:-0.21 (p=0.04). Los pacientes con DE e IR tuvieron menor score IIEF-5 que los pacientes con DE sin IR. Luego del tratamiento con metformina, los pacientes con DE tuvieron un incremento significativo en el score IIEF-5 y una disminución significativa del HOMA a los 2 y 4 meses de tratamiento, no se observaron cambios en IIEF-5 ni HOMA en los pacientes que recibieron placebo.
Conclusión: nuestros hallazgos hacen suponer que la disfunción endotelial causada por IR podría ser uno de los mecanismos fisiopatológicos de la DE. El tratamiento con metformina en pacientes con DE reduce la IR y podría mejorar la respuesta al tratamiento con sildenafil.

Los autores declaran no tener conflictos de interés.

Palabras clave: Disfunción eréctil; Insulinorresistencia; Metformina; Sildenafil.

Abstract

Erection depends largely on the release of nitric oxide (NO) by vascular endothelium. Insulin resistance (IR), present in most subjects who have obesity, metabolic syndrome (MS) or type 2 diabetes mellitus (DM2) is a metabolic abnormality that produces endothelial dysfunction determined by minor synthesis and release of NO. Treatment with metformin improves erectile function in mice with erectile dysfunction (ED) and IR.
Aims: To evaluate in ED patients: 1) the presence of IR; 2) the degree of severity of ED according to the presence of IR; 3) the effect of treatment with metformin on erectile function in patients with ED and IR.
Methods: Prospective, randomized, controlled, double-blind placebo study. We included 81 patients with ED and 20 men without ED (control group). Exclusion criteria: pharmacologic, anatomic or endocrine ED (hypogonadism or hyperprolactinemia), DM2, prior prostatic surgery or chronic illnesses. The erectile function was rated according the International Index of Erectile Function 5. IR was measerud by HOMA index. Thirty patients with ED, IR and poor response to sildenafil were randomized to receive metformin or placebo.
Results: Patients with ED had higher HOMA index versus control group: 4.9 ± 2.8 versus 3.6 ± 2.6, p=0.03. The prevalence of IR was higher in ED group versus control group: 77.7% versus 45.0%, p=0.008. We found a negative correlation between HOMA and IIEF-5: r:-0.21, p=0.04. Patients with ED and IR (n=62) had lower IIEF-5 score when compared with those without IR (n=19): 13.6 ± 4.3 versus 16.0 ± 3.1, p=0.04. After treatment with metformin patients with ED showed a significant increase in IIEF-5 score and a significant decrease in HOMA index both at 2 and 4 months of treatment. Changes in the IIEF-5 score and HOMA index were not observed in patients with ED receiving placebo.
Conclusion: Our findings suggest that endothelial dysfunction caused by IR could be one of the pathophysiologial mechanisms of ED. Treatment with metformin in patients with ED reduces IR and could improve response to treatment with sildenafil.

No competing finantial interests exist.

Key Words: Erectile dysfunction; Insulin resistance; Metformin; Sildenafil.

Introducción

La erección es un fenómeno neuromiovascular, donde el óxido nítrico (ON) liberado por el endotelio vascular y las terminales nerviosas, induce la relajación del músculo liso con la consecuente entrada de sangre al pene ⁽¹⁾.
La insulinorresistencia (IR), presente en la mayoría de los sujetos que presentan obesidad, síndrome metabólico (SM) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es una alteración metabólica que produce disfunción endotelial determinada por menor síntesis y liberación de ON, combinado con un consumo exagerado del mismo en tejidos expuestos a altas concentraciones de radicales libres⁽¹⁾. La disminución en los niveles de ON afecta las diferentes arterias del organismo comprometiendo el mecanismo de vasodilatación⁽²⁾.
La disfunción eréctil (DE) suele estar relacionada con enfermedades endocrinometabólicas, como SM y DM2, donde la IR juega un rol fisiopatológico determinante ^(3-5).
El uso de agentes insulinosensibilizadores se ha asociado a mejoría de la función endotelial en los estados tempranos de IR ⁽⁶⁾; en pacientes con DM2 tratados con insulina a los cuales se les agrega metformina se observa una mejoría en la función endotelial que no se relaciona aparentemente con el control de la glucemia ⁽⁷⁾.
Todos estos datos hacen suponer que en estado de IR hay una alteración en la función endotelial y que la misma puede ser revertida con el tratamiento con agentes insulinosensibilizadores como la metformina.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, como el sildenafil requiere niveles adecuados de ON para ser efectivos; si en estados de IR hay una disminución en los niveles de ON y los agentes insulinosensibilizadores mejoran la IR, postulamos que en pacientes con DE e IR, el agregado de metformina puede optimizar la respuesta al sildenafil al mejorar la función endotelial.
Nos propusimos en el presente estudio evaluar en un grupo de pacientes con DE: 1) la presencia de IR; 2) el grado de severidad de la DE según la presencia de IR y 3) el efecto del tratamiento con metformina sobre la función eréctil en pacientes con DE e IR.

Material y Métodos
Etapa diagnóstica

Se evaluaron 85 hombres de 40 a 70 años de edad, con pareja estable y DE de al menos 6 meses de evolución que consultaron al Sector Andrología de los Servicios de Endocrinología o Urología del Hospital Italiano de Buenos Aires. Se incluyeron 20 varones sin DE como grupo control; los grupos fueron apareados por edades.
Se consideraron los siguientes criterios de exclusión: DE de etiología anatómica (Enfermedad de La Peyronie), endocrinológica (hiperprolactinemia e hipogonadismo) o medicamentosa, diagnóstico previo de diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2, abuso de alcohol, antecedentes de cirugía prostática o pelviana y enfermedad crónica severa.

Evaluación de los pacientes con DE y grupo control

La función eréctil fue evaluada por el International Index of Erectile Function (IIEF-5); se trata de un cuestionario validado para evaluar el grado de DE y consta de 5 preguntas con 5 respuestas posibles por pregunta con puntajes del 0 al 5 ⁽⁸⁾. Se consideró DE un score IIEF-5 < 21; con este punto de corte el cuestionario tiene 98% de sensibilidad y 88% de especificidad para diagnóstico de DE.
El examen físico incluyó: perímetro de cintura (PC) (cm), peso (kg) y talla (m). Se calculó el índice de masa corporal (IMC) según la fórmula: peso(kg)/talla(m₂).

Laboratorio

Luego de ayuno nocturno de 12 horas, se procedió a la toma de muestra de sangre a las 8:00 a.m., para medición de:

• Testosterona total (Método RIA DSL; normal: 2.8 - 8.8 ng/mL)

• Testosterona biodisponible (Método cálculo de Vermeulen; normal: 0.8 - 6 ng/mL)

• Prolactina (Método QL, normal: 5 - 20 ng/ mL)

• Insulina (Método RIA In-House)

• Glucemia (Método enzimático-Consumo de O₂) basal y a los 120 minutos posteriores a la ingestión de 75 g de glucosa en 375 ml de H₂O.

Se realizó test de tolerancia oral a la glucosa a todos los pacientes independientemente del valor de glucemia basal en ayunas. Se consideró normal un valor de glucemia a los 120 minutos < 140 mg/dL; tolerancia alterada a la glucosa un valor de glucemia a los 120 minutos entre ≥140 y <200 mg/dL y DM2 cuando este valor fuera ≥ 200 mg/dL.
Se calculó el índice HOMA (Homeostasis Model Assessment) según la fórmula: Glucemia (mg%) x insulina / 405. Se consideró IR si HOMA ≥ 3.

Etapa de tratamiento
Estudio prospectivo, randomizado, controlado con placebo y doble ciego.

Una vez culminada la evaluación basal (interrogatorio, examen físico, IIEF-5 y laboratorio), 30 pacientes con DE e IR (con antecedente de pobre respuesta a la toma de sildenafil: IIEF-5 < 21 luego de haber utilizado sildenafil a dosis máxima y tomado en forma correcta al menos en 4 oportunidades) fueron randomizados en 2 grupos de tratamiento por 4 meses:
Grupo metformina (n=17): recibió sildenafil a demanda más metformina 1700 mg/día en 2 tomas (850 mg en el almuerzo y 850 mg en la cena).
Grupo placebo (n=13): recibió sildenafil a demanda más placebo de metformina en 2 tomas (uno en el almuerzo y otro en la cena).
A todos los pacientes se los instruyó para la toma del sildenafil entre 1 a 2 horas previas a la relación sexual y con escasa ingestión de alimentos y alcohol previos. Los pacientes comenzaron con 50 mg de sildenafil, incrementando la dosis a 100 mg si en las visitas de control referían pobre respuesta.
La randomización se realizó utilizando un sistema informatizado que dispone el hospital para tal fin. El placebo fue preparado con la misma matriz de la metformina y fue envasado de idéntica manera.
El seguimiento de ambos grupos fue de 4 meses con consultas cada 2 meses donde se realizó a nivel basal, mes 2 y mes 4: examen físico (peso, talla, PC y cálculo del IMC), evaluación de adherencia al tratamiento, evaluación de eventos adversos, IIEF-5, medición de glucemia e insulina y cálculo de índice HOMA.
Se tomó en cuenta como criterio de eficacia al tratamiento propuesto la variación en el score IIEF-5.
Análisis estadístico: Los datos fueron analizados utilizando Instat Statistical Software (GraphPad, Software, versión 3.01); se utilizaron como test estadísticos: Mann-Whitney y test de t para muestras no apareadas, test de t para muestras apareadas, regresión linear y Chi cuadrado. Los datos se presentan como X ± DE. Se consideró significativo un valor de p<0.05.
Los pacientes y los sujetos que participaron como grupo control firmaron consentimiento informado y el estudio fue aprobado por el Comité de Ética para Protocolos de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Resultados Etapa diagnóstica

De los 85 pacientes con DE evaluados, 2 fueron excluidos por hipogonadismo normogonadotrófico y otros 2 por detección de DM2 al realizar el test de tolerancia oral a la glucosa. En el grupo control no se detectaron casos de hipogonadismo, hiperprolactinemia o DM2.
Las características demográficas, clínicas y resultados de laboratorio de los pacientes con DE (Grupo DE) y del grupo control se expresan en la Tabla I. Al evaluar la presencia de IR, se encontró una diferencia significativa entre el grupo DE y el grupo control en HOMA: 4.9 ± 2.8 versus 3.6 ± 2.6, p=0.03, respectivamente. Además, los pacientes con DE presentaron mayor prevalencia de IR en comparación con los controles: 77.7% y 45%, p=0.008, respectivamente.

Tabla I: Características demográfcas, clínicas y resultados de laboratorio de los pacientes con DE y del grupo control.

Se halló una correlación negativa entre: HOMA e IIEF-5 r:-0.21, p=0.04 (Figura 1).

Figura 1. Correlación entre HOMA e IIEF-5 (r:-0.21, p=0.04).

Dentro del grupo de pacientes con DE, los que tenían IR (n=62) tuvieron menor score IIEF-5 (peor función eréctil) comparados con los que no tenían IR (n=19): 13.6 ± 4.3 versus 16.0 ± 3.1, p=0.04, respectivamente (Figura 2).

Figura 2. Comparación del score IIEF-5 en pacientes con D E según la presencia de IR. *p=0.04

Etapa de tratamiento

Al evaluar los pacientes con DE e IR que fueron randomizados para recibir metformina o placebo, no hubo diferencias con respecto a la edad, IMC, PC, HOMA y score IIEF-5, en la evaluación basal, entre ambos grupos (Tabla II).

Tabla II: Comparación de edad, IMC, PC, HOMA y score IIEF-5 entre grupo metformina y grupo placebo.

Se observó una disminución del IMC en el grupo metformina al mes 2 y mes 4 de tratamiento con respecto al basal: 27.7 ± 3.3 versus 28.2 ± 3.8 kg/m2, p=0.01 y 26.9 ± 3.3 versus 28.2 ± 3.8 kg/ m2, p=0.03, respectivamente. No se observaron cambios en el IMC al mes 2 o mes 4 de tratamiento en el grupo placebo.
El valor del índice HOMA disminuyó significativamente en los pacientes del grupo metformina a los 2 y 4 meses de tratamiento con respecto al basal: 3.9 ± 1.6 versus 5.5 ± 2.4, p=0.01 y 4.5 ± 1.9 versus 5.5 ± 2.4, p=0.04, respectivamente. Los cambios en este parámetro en el grupo placebo no fueron significativos (Figura 3).

Figura 3. Variación en el índice HOMA luego del trata-Figura 3: Variación en el índice HOMA luego del tratamiento en ambos grup
*p=0.01 respecto al basal         #p=0.04 respecto al basal

En el grupo de pacientes en tratamiento con metformina se observó un incremento significativo en el score IIEF-5 tanto a los 2 como a los 4 meses de tratamiento respecto del basal: 17.0 ± 6.0 versus 14.3 ± 3.9, p=0.01 y 19.8 ± 3.8 versus 14.3 ± 3.9, p=0.005, respectivamente. No se observaron cambios significativos en el score IIEF-5 de los pacientes que recibieron placebo (Figura 4).

Figura 4. Variación en el score IIEF-5 luego del tratamiento en ambos grupos.
*p=0.01 respecto al basal         #p=0.005 respecto al basal

Se observ ó un mayor porcentaje de eventos adversos en pacientes del grupo metformina versus grupo placebo: 61.5% versus 7.7%, p=0.03. En todos los casos los eventos adversos fueron gastrointestinales (diarrea, meteorismo, meteorismo, náuseas y distensión abdominal), no determinaron la suspensión del tratamiento y cedieron con el tiempo.

Discusión

La erección es un fenómeno neuromiovascular, donde el óxido nítrico (ON) liberado por las células endoteliales juega un rol determinante, permitiendo la relajación del músculo liso con la consecuente repleción sanguínea de los cuerpos cavernosos. El aumento de los radicales libres producido por diferentes factores de riesgo (hipertensión arterial, dislipidemia, obesidad, tabaquismo, sedentarismo, hiperglucemia) puede facilitar el estrés oxidativo que reduce la producción y disponibilidad de ON con la consiguiente aparición de DE ^(9-11).
Diferentes autores han documentado previamente una mayor prevalencia de obesidad y de otros factores de riesgo cardiovasculares como hipertensión arterial y dislipidemia entre los pacientes con DE en comparación con la población general ^(12-13). Además, existe una alta prevalencia de DE en pacientes con síndrome metabólico y DM2 ^(14-16).
La resistencia a la insulina está presente en la mayoría de los sujetos con obesidad y DM2 y es la base fisiopatológica del conjunto de disturbios metabólicos y cardiovasculares conocidos colectivamente como síndrome metabólico.
Nuestros hallazgos demuestran una mayor prevalencia de insulinorresistencia en hombres de 40 a 70 años de edad con disfunción eréctil, en comparación con hombres de la misma edad con función eréctil conservada.
En condiciones fisiológicas, la insulina tiene una acción hemodinámica: luego de atravesar la barrera endotelial, promueve la relajación del esfínter precapilar lo que determina la vasodilatación capilar; como consecuencia de esto se reclutan una mayor cantidad de microvasos, se expande la red capilar y la perfusión microvascular periférica aumenta ⁽¹⁾. La acción vasodilatadora de la insulina se ejerce a través de la síntesis de ON en las células endoteliales, dado que la insulina estimula en forma directa la expresión y la activación de la ON sintetasa.
Por lo tanto, en presencia de insulinorresistencia y los trastornos asociados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos se observa una disminución en los niveles de ON, llevando a una alteración en el mecanismo de vasodilatación mediado por el endotelio. Esta disrupción en la función vascular endotelial normal, particularmente en arteriolas y capilares, empeora aún más la función metabólica de la insulina perpetuando un mecanismo de retroalimentación negativa.
El pequeño diámetro (1-2 mm) y el, relativamente alto, contenido de células endoteliales y musculares lisas por unidad de volumen de tejido comparado con otros órganos, determina que las arterias cavernosas sean más susceptibles al daño por estrés oxidativo ⁽¹⁷⁾. La asociación entre disfunción eréctil e insulinorresistencia podría explicarse por disfunción endotelial en las arterias de los cuerpos cavernosos secundaria a esta última.
Estos elementos fisiopatológicos nos han hecho pensar en la posibilidad que la IR sea un mecanismo involucrado en la DE.
El clamp euglucémico es el estándar de oro para la evaluación de IR. Es difícil de realizar, requiere equipos especiales y personal entrenado y no es factible su aplicación para detección de IR a gran escala en la población general ⁽¹⁸⁾. Debido a estas limitaciones se han desarrollado métodos simples para evaluar la sensibilidad a la insulina como: Homeostatic Model Assessment (HOMA) ⁽¹⁹⁾ y Quantitative Insulin Sensitivity Check Index (QUICKI) ⁽²⁰⁾.
Bansal T. y col evaluaron la prevalencia de IR en 154 hombres con DE, tomando QUICKI como índice de medición. Reportaron un 79.2% de IR en la población de pacientes con DE pero sin la comparación con un grupo control ⁽¹⁵⁾.
En nuestro país, el índice HOMA es el más utilizado para evaluar IR, es un método simple, barato y tiene muy buena correlación con el clamp euglucémico (r: 0,88) ⁽²¹⁾. En este trabajo encontramos que en la población de hombres con DE el HOMA es significativamente más alto que en el grupo control y que este índice tiene una correlación inversa con la función eréctil evaluada por el score IIEF-5. Por lo que uno puede inferir que la DE se asocia a un mayor nivel de IR y que a medida que esta empeora, se produce mayor compromiso de la función eréctil.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, como el sildenafil requieren niveles adecuados de ON para ser efectivos, existiendo un porcentaje de hombres con respuesta subóptima (20-30%). Si bien, esta respuesta en general se debe a un compromiso vascular severo, es probable que en algunas situaciones pueda deberse a una disfunción endotelial en los cuerpos cavernosos.
La metformina es una biguanida que está disponible desde hace más de 30 años. Su mecanismo de acción sigue siendo poco claro pero mejora la sensibilidad a la insulina. En un estudio de 12 semanas de duración, el tratamiento con metformina mejoró la función endotelial medida por pletismografía en antebrazo⁽²²⁾. En el UK Prospective Diabetes Study, la metformina disminuyó los niveles de insulinemia y redujo la incidencia de complicaciones cardiovasculares⁽²³⁾.
En estudios experimentales se demostró que el tratamiento con metformina en ratas con DE e IR determinó una mayor síntesis de ON a nivel de las arterias cavernosas con mejoría de la disfunción⁽¹⁷⁾.
En este estudio, evaluamos la respuesta al tratamiento combinado con sildenafil y metformina en pacientes con DE e IR. En los pacientes que ingresaron en la rama de tratamiento con metformina observamos un descenso significativo de los valores del índice HOMA y una mejoría significativa de la función eréctil a los 2 y 4 meses de tratamiento. No se observaron cambios significativos en el índice HOMA ni en la función eréctil en los pacientes que recibieron sildenafil y placebo de metformina.
La sensibilidad a la insulina mejora con las modificaciones del estilo de vida, como la pérdida de peso o el ejercicio, sin embargo estas intervenciones pueden ser difíciles de aplicar debido a una dificultad para la adherencia a estos cambios por largo tiempo. La terapia farmacológica puede ser apropiada cuando estas intervenciones son inefectivas o impracticables.
En conclusión, nuestros hallazgos hacen suponer que el daño endotelial causado por IR podría ser uno de los mecanismos fisiopatológicos de la DE. El tratamiento con metformina en pacientes con DE reduce la IR y podría mejorar la respuesta al tratamiento con sildenafil.

Bibliografía

1 Cersosimo E, De Fronzo R. Insulin resistance and endothelial dysfunction: the road map to cardiovascular diseases. Diabetes Metab Res Rev 22(6):423-436, 2006.        [ Links ]

2 Mc Farlane S, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab 86(2):713-719, 2001.        [ Links ]

3 McCulloch DK, Campbell IW, Wu FC, Prescott RJ, Clarke BF. The prevalence of diabetic impotence. Diabetologia 18(4):279-83, 1980.        [ Links ]

4 Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JL, Smith SC Jr, Lenfant C; National Heart, Lung and Blood Institute; American Heart Association. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/ American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation 109(3):433-438, 2004.        [ Links ]

5 Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 285(19):2486-2497, 2001.        [ Links ]

6 Ziegler D. Management of erectile dysfunction in diabetic patients. Diabetes Nutr Metab 15(1):58-65, 2002.        [ Links ]

7 Fedele D, Coscelli C, Santeusanio F, Bortolotti A, Chatenoud L, Colli E, Landoni M, Parazzini F. Erectile dysfunction in diabetic subjects in Italy. Gruppo Italiano Studio Deficit Erettile nei Diabetici. Diabetes Care 21(11):1973-1977, 1998.        [ Links ]

8 Rosen RC, Capelleri JC, Smith MD, Lipsky J, Peña BM. Development and evaluation of an abridged, 5-item version of the International Index of Erectile Function (IIEF-5) as a diagnostic tool for erectile dysfunction. Int J Impot Res 11(6):319-326, 1999.        [ Links ]

9 Jones RW, Rees RW, Minhas S, Ralph D, Persad RA, Jeremy JY. Oxygen free radicals and the penis. Expert Opin Pharmacother 3(7):889-897, 2002.        [ Links ]

10 Jeremy JY, Angelini GD, Khan M, Mikhailidis DP, Morgan RJ, Thompson CS, Bruckdorfer KR, Naseem KM. Platelets, oxidant stress and erectile dysfunction: an hypothesis. Cardiovasc Res 46(1):50-54, 2000.        [ Links ]

11 Sullivan ME, Thompson CS, Dashwood MR, Khan MA, Jeremy JY, Morgan RJ, Mikhailidis D P. Nitric oxide and penile erection: is erectile dysfunction another manifestation of vascular disease? Cardiovasc Res 43(3):658-665, 1999.        [ Links ]

12 Virag R, Bouilly P, Frydman D. Is impotence an arterial disorder? A study of arterial risk factors in 440 impotent men. Lancet 1(8422):181-184, 1985.        [ Links ]

13 Walczak MK, Lokhandwala N, Hodge MB, Guay AT. Prevalence of cardiovascular risk factors in erectile dysfunction. J Gen Specif Med 5(6):19-24, 2002.        [ Links ]

14 Corona G, Mannucci E, Petrone L, Schulman C, Balercia G, Fisher AD, Chiarini V, Forti G, Maggi M. A comparison of NCEP-ATPIII and IDF metabolic syndrome definitions with relation to metabolic syndrome-associated sexual dysfunction. J Sex Med 4(3):789-796, 2007.        [ Links ]

15 Bansal TC, Guay AT, Jacobson J, Woods BO, Nesto RW. Incidence of metabolic syndrome and insulin resistance in a population with organic erectile dysfunction. J Sex Med 2(1):96-103, 2005.        [ Links ]

16 Costanzo P, Knoblovits P, Rey Valzacchi G, Gueglio G, Layus O, Litwak L. La disfunción eréctil se asocia a elevada prevalencia de obesidad y síndrome metabólico. Rev Argent Endocrinol Metab 45(4):142-148; 2008.        [ Links ]

17 Kim YW, Park SY, Kim JY, Huh JY, Jeon WS, Yoon CJ, Yun SS, Moon KH. Metformin restores the penile expression of nitric oxide synthase in high-fat-fed obese rats. J Androl 28(4):555-560, 2007.        [ Links ]

18 Bergman RN, Finegood DT, Ader M. Assessment of insulin sensitivity in vivo. Endocr Rev 6(1):45-86, 1985.        [ Links ]

19 Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, Taylor BA, Treacher DF, Turner RC. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 28(7):412-419, 1985.        [ Links ]

20 Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ. Quantitative Insulin Sensitivity Check Index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 85(7):2402-2410, 2000.        [ Links ]

21 Trussell JC, Legro RS. Erectile dysfunction: does insulin resistance play a part? Fertil Steril 88(4):771-777, 2007.        [ Links ]

22 Mather KJ, Verma S, Anderson TJ. Improved endotelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 37(5):1344-1350, 2001.        [ Links ]

23 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 352(9131):854-865, 1998.        [ Links ]