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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

versión On-line ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. v.47 n.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ene./abr. 2010

 

REVISIÓN

Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPP IV – 1er parte

Incretins, Incretinmimetics, Inhibitors

Claudia Bayón*, Mercedes Araceli Barriga**, León Litwak***

* Médica Asociada del Servicio de Endocrinología, Metabolismo y Medicina Nuclear del Hospital Italiano de Buenos Aires
** Médica Clínica especializada en Diabetes
***Jefe de la Sección Diabetes y Metabolismo del Servicio de Endocrinología y Medicina Nuclear del Hospital Italiano de Buenos Aires.

Dirección Postal: leon.litwak@hospitalitaliano.org.ar
Correspondencia a: Dr León Litwak. Hospital Italiano de Buenos Aires. Servicio de Endocrinología, Meabolismo y Medicina Nuclear. Gascón 450.(C1181ACH) CABA, Argentina. Tel: 4959-0200

Recibido: 04-09-09
Aceptado:
10-11-09

Resumen

En los últimos años se reconoce un nuevo mecanismo involucrado en la fisiopatología de la Diabetes Mellitus tipo 2: el déficit de producción y/o acción de las incretinas. Las incretinas son enterohormonas que estimulan la secreción de insulina en respuesta a la ingesta de nutrientes. Glucagon like péptido-1 (GLP1) y Polipéptido insulinotrópico glucosa dependiente (GIP) son las principales incretinas descubiertas hasta hoy. Ambas presentan también efecto trófico sobre las células beta de los islotes pancreáticos. GLP-1 presenta otras acciones como son la inhibición de la secreción de glucagón, enlentecimiento del vaciamiento gástrico e inhibición del apetito. Ambas incretinas son rápidamente clivadas por la enzima dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4). Nuevas drogas como los incretinomiméticos, análogos y los inhibidores de DPP-4 se presentan como una terapéutica prometedora para los pacientes con diabetes tipo 2.

Conflicto de intereses: Dr. León Litwak.

•  Miembro del Board Latinoamericano de Eli Lilly y Sanofi Aventis
•  Miembro del board nacional de los laboratorios Novo Nordisk, Novartis, GlaxoSmithKline, Sanofi Aventis, Boheringer Ingelheim, Bristol Myers, Astra Zeneca
•  Investigador principal de protocolos pertenecientes a Eli Lilly, Novo Nordisk, Novartis, GlaxoSmithKline, Takeda, PPDF, Pfizer, Merck Sharp Dome, Amgen, Roche, Minimed, Quintiles
•  Conferencista de los laboratorios mencionados.

Palabras clave: Diabetes 2; Incretinas; GLP-1; Exenatida; DPP-4

Abstract:

Two main patophysiological mechanisms are currently involved in Type 2 Diabetes (T2DM), insulin resistance and impairment of beta cell function. However in the last years a new mechanism was reported: a significant decrease in incretins production and or action. Incretins are gut hormones whose main action is stimulating insulin secretion in response to nutrients. The more known incretins are glucagon like peptide-1 (GLP-1) and Gastric insulinothropic peptide (GIP). GLP-1 and GIP not only increase insulin secretion, nor decrease glucagon secretion, slow gastric emptying and reduce apetite generating weight lose. Both incretins are rapidly clived by the enzyme dipeptidil peptidase 4 (DPP4). In order to emulate incretins action, several drugs where developed: agonists of GLP-1 receptors, GLP-1 mimetics, and inhibitors of the DPP4. All of them seems to became a very promise tool for the treatment of T2DM.

Finantial Interests: Dr. León Litwak.

•  Member of the Latinoamerican Board of Eli Lilly and Sanofi Aventis
•  Member of the National Board of the following laboratories: Novo Nordisk, Novartis, GlaxoSmithKlein Sanofi, Aventis, Boheringer Ingelheim, Bristol Myers, Astra Zeneca
•  Main investigator of Protocols from: Eli Lilly, Novo Nordisk, Novartis, GlaxoSmithKlein, Takeda, PPDF, Pfizer, Merck Sharp Dome, Amgen, Roche, Minimed, Quintiles
•  Speakers of the former laboratories.

Key words: Diabetes 2; Incretin; GLP-1; Exenatide; DPP-4

Introducción

A pesar de los avances terapéuticos en el manejo de la Diabetes Mellitus (DM) en los últimos años, más del 60% de los pacientes no alcanzan valores de HbA1C menores al 7%. En el caso particular de la DM2 el control glucémico declina con el correr del tiempo, reflejando el progresivo deterioro de la función de la célula beta. Debido a ésto muchas investigaciones se han focalizado en identificar nuevos mecanismos involucrados en dicho deterioro y nuevos fármacos que puedan mejorar tanto el control glucémico como evitar esta progresión (1,2)
A los ya conocidos mecanismos de insulinoresistencia (IR), de insulinopenia (IP), de la inadecuada regulación de la secreción de glucagón habría que incorporar un cuarto mecanismo involucrado en la fisiopatología de la DM 2: el déficit de producción y/o acción de las incretinas (2,3)
El objetivo de la presente revisión es describir en base a lo publicado hasta hoy los siguientes tópicos:

•  Estructura, síntesis, secreción, mecanismo de acción y funciones de cada una de las incretinas
•  Efecto incretina y su deterioro en pacientes con DM tipo 2
•  Utilidad terapéutica actual y potenciales usos en el futuro de los agonistas de GLP1 y de los inhibidores de DPP-4

Estructura, síntesis, secreción, mecanismo de acción y funciones

•  Antecedentes históricos
•  Glucagón like péptido-1 (GLP1)
•  Polipéptido insulinotrópico glucosa dependiente (GIP)
•  Amilina

Antecedentes históricos

Varias publicaciones entre 1906 y 1935 comunicaron el efecto del extracto de un producto duodenal que ingerido o inyectado disminuían los niveles de glucosa sanguínea en animales normales o diabéticos como también en humanos. En 1932 se introduce por primera vez el término incretina para una sustancia segregada por la mucosa intestinal que reducía la glucemia (4) .
En1964 con el desarrollo de nuevos métodos de purificación y el radioinmunoensayo, se recobró el interés por las enterohormonas capaces de aumentar la secreción de insulina. Se comprobó que una sobrecarga de glucosa oral producía una secreción de insulina significativamente mayor que la producida por la sobrecarga endovenosa de glucosa. Esta observación que fue publicada simultáneamente por varios autores planteó la hipótesis que aproximadamente el 50% de la insulina secretada luego de la sobrecarga oral de glucosa es liberada por factores gastrointestinales independientemente de la glucosa. Recién en 1970 se secuenció el GIP y en 1985 se conoció la estructura del GLP-1 (4).

GLP-1 (glucagon like peptide 1)

Estructura, síntesis, secreción, receptores y mecanismo de acción

GLP-1 es sintetizado y secretado por células L enteroendocrinas en la región distal del tracto gastrointestinal, predominantemente íleon y colon. La secreción de GLP-1 es controlada por señales endocrinas y murales iniciadas con el arribo de nutrientes dentro del tracto gastrointestinal. Por tal motivo los niveles de GLP-1 aumentan rápidamente dentro de minutos de la ingestión de alimentos (5).
Existe en circulación dos formas moleculares equipotentes, GLP-1 (7-37) y GLP-1(7-36) amida, encontrándose este último en concentraciones más elevadas luego de la ingesta. Los niveles plasmáticos de GLP-1 son bajos en el estado de ayuno, en el rango de 5-10 pmol/l aumentando rápidamente luego de la ingesta a 15-50 pmol/l. Los niveles en circulación GLP-1 disminuyen debido a la inactivación enzimática por parte de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y a su eliminación renal (6)
GLP-1 ejerce sus acciones por unión a receptores clase 2 acoplados a proteína G. Los receptores de GLP-1 (GLP-1R) se expresan en varios tejidos: células alfa y beta de los islotes pancreáticos, SNC, corazón, riñón, tracto gastrointestinal y pulmón. Existen controversias sobre la localización de los receptores y posibles efectos de GLP-1 en tejido adiposo, músculo estriado esquelético e hígado(7,8)

Funciones de GLP-1

Se han reconocido numerosas funciones del GLP-1 actuando sobre diferentes tejidos y sistemas: célula beta (efecto incretina, trófico, antiapoptótico y estimulante de la lipólisis) y célula alfa pancreática (inhibiendo la secreción de glucagón), sistema nervioso central (ingesta, otras funciones homeostáticas), tracto gastrointestinal, aparato cardiovascular. A continuación describiremos cada una de las funciones, así como sus controvetidas acciones sobre tejido adiposo, músculo esquelético e hígado (8-12) (Figura 1).


Figura 1: Acciones de GLP-1

Efectos de glp1 en páncreas

•  Efecto sobre la secreción y metabolismo de insulina
•  Acciones sobre la masa de células beta
•  Efecto sobre la lipólisis de célula beta
•  Efecto sobre la secreción de glucagón

Efecto de GLP1 sobre la secreción de insulina

Como fue señalado previamente las incretinas son hormonas intestinales liberadas dentro de la circulación luego de la ingestión de alimentos estimulando la secreción de insulina en forma dependiente de la glucosa. Las hormonas incretinas más importantes son GIP y GLP-1 (5)
Se ha comprobado que la administración oral de glucosa produce mayor liberación de insulina que cuando esta misma es dada por vía endovenosa. A este fenómeno se lo llamó efecto incretina y se estima que produce aproximadamente el 50% del total de insulina secretada luego de la administración oral de glucosa (13)
GLP-1 estimula la secreción de insulina en humanos a partir de un umbral de glucosa necesario para alcanzar el efecto insuolinotrópico. Este nivel es de 4.3 mmol/l (77.4 mg/dl) por debajo de este nivel la acción de GLP-1 es insignificante (6)
La activación de GLP-1R se asocia con aumento de la producción de AMPc que activa PKA y estimula la liberación de insulina. Esta estimulación de la secreción de insulina por GLP-1 en la célula beta en humanos resulta de la capacidad de las incretinas en inhibir la actividad del canal de potasio ATP dependiente en presencia de glucosa, y aumento de influjo de calcio a través de canales de calcio tipo L voltaje dependiente con aumento del calcio citosólico desde los depósitos intracelulares (14). Se ha observado que el AMPc formado por acción de GLP-1 en los islotes activa a Epac, una familia de factores de intercambio nucleótido guanina regulada por AMPc (GEFs). Ésta, a su vez, activa a la proteína G de bajo peso molecular de Rap (familia de proteínas asociada-rhoptry), la cual activa señales de importancia para la secreción de insulina. AMPc GEFs también prepara a los gránulos secretorios haciéndolos competentes para su posterior liberación. GLP-1 a su vez estimula la exocitosis por la promoción de la transición de los gránulos almacenados dentro de un pool de liberación. De esta manera la acción insulinotrópica de GLP-1 involucra acciones dependientes e independientes de PKA (15,16).
GLP-1 también aumenta la expresión en la célula beta de genes importantes para la secreción de insulina como el gen de insulina, GLUT-2 y glucoquinasa. Ésto podría ser causado por la activación de PDX-1, ya que GLP-1 activa el dominio de transcripción de PDX-1 y estimula su translocación nuclear desde el citosol. PDX-1 promueve la expresión de genes de insulina-GLUT-2 y glucoquinasa. También se sugiere que PDX-1 sería importante en la expresión del receptor de GLP-1 en las células beta. Agonistas de GLP-1R como exendin 4 no afectan la secreción o el ARNm de insulina en ratones con inactivación del gen PDX-1 en la célula beta. Así PDX-1 parecería importante tanto como regulador de la expresión de GLP-1 como mediador de los efectos del GLP-1(16-19).
Se observó también que además del estímulo directo de la célula beta, GLP-1 podría también estimular la secreción de insulina indirectamente a través de la activación de nervios sensoriales lo cual podría ser ejecutado por receptores de GLP-1 en la vena porta. Estas señales nerviosas aferentes hacia nervios eferentes aumentarían la secreción de insulina.(16)
En cuanto a las acciones del GLP1 sobre el metabolismo de la insulina se sugirió también que el GLP-1 podría disminuir el clearence de insulina lo que fue visto en animales de experimentación, concluyendo que el GLP-1 aumentaría la insulinemia tanto por estímulo de la secreción de insulina como por inhibición del clearence.(16)

Acciones de GLP1 sobre la masa de células beta

La acción trófica de GLP-1 fue primeramente demostrada en ratas. Se reportó que el agonista de GLP-1, exendin-4, estimulaba la diferenciación y proliferación de células beta progenitoras ductales cuando era administrado a ratas. Se estudió en un modelo de ratas diabéticas tipo 2 pancreatectomizadas a las que se les administró exdendin-4 por 10 días observándose atenuación en el desarrollo de la diabetes. Esto último indicaría que exendin-4 estimula la regeneración del páncreas y la expansión de la masa celular beta por proceso de neogénesis y proliferación de células beta (20).
El efecto trófico de GLP-1 implica el aumento de la expresión de PDX-1. Ciertamente, la activación del receptor de GLP-1 no estimula la proliferación de la célula beta en ratones con inactivación específica del gen PDX-1. Asimismo, fue demostrado que la diferenciación insulina-positiva de células epiteliales pancreáticas (AR42J) por la activación de GLP-1R es mediada por cambios en la expresión de factores de transcripción smad2 y smad3 y que la acción depende de isoformas endógenas del factor transformante de crecimiento beta (21,22).
Varios estudios posteriores en animales confirmaron que GLP-1 o el agonista de GLP-1R exendin-4 inhibe la apoptosis celular beta. El efecto antiapoptótico de GLP-1 se asocia con el incremento de la expresión de proteínas antiapoptóticas (bcl-2 y bcl-xl) como consecuencia de la activación de PKA y PI3K. Ha sido también sugerido que GLP-1 disminuye la apoptosis de la célula beta de manera PKB dependiente e incrementa la función y la masa de las células beta del islote. Se observó en cultivos de células INS-1 con citoquinas disminución de viabilidad, proliferación celular y activación de PKB. El pretratamiento con exendin-4, agonista de larga acción de GLP-1 protege a la célula beta contra la agresión inducida por citoquinas asociándose con la reducción de la inhibición de la fosforilación de PKB estimulada por citoquinas. Exendin-4 redujo también los niveles de óxido nítrico sintetasa inducible y de especies reactivas del oxígeno. La acción antiapoptótica de GLP-1 ha sido recientemente documentada en islotes humanos aislados acompañados con el incremento de la expresión de proteínas antiapoptóticas (bcl-1) y la reducción de la expresión de proteínas apoptóticas (caspasa-3) (16,23-25) .
GLP-1 activa el PIK3/PKB previniendo la apoptosis de la célula beta por un efecto antiglucotoxicidad y antilipotoxicidad. Sabemos, que la hiperglucemia crónica produce disfunción de la célula beta caracterizada por disminución de la biosíntesis de insulina e incremento de los niveles de apoptosis (glucotoxicidad). Así también, la exposición prolongada a altas concentraciones de ácidos grasos dispara la apoptosis de la célula beta (lipotoxicidad) (26).
Hasta aquí, podemos decir que varios estudios han demostrado que GLP-1 exógeno tiene el potencial de incrementar la masa celular beta por aumento de proliferación e inhibición de la apoptosis.

Efecto de GLP1 sobre la lipólisis de célula beta

Se ha propuesto que GLP-1 podría activar la lipólisis en la célula beta a través de la activación de la LHS, enzima lipolítica AMPc- PK dependiente (27).

Efecto de GLP1 sobre la secreción de glucagón

GLP1 inhibe la secreción de glucagón por un mecanismo no completamente entendido. Se propone que un mecanismo es a través del estímulo de la secreción de insulina, y ésta de manera paracrina inhibe la secreción de glucagón. Pero en situaciones donde no hay actividad de célula beta como en la diabetes 1 se observó que la administración GLP-1 reduce los niveles de glucagón. Esta observación sugiere que la inhibición de GLP-1 sobre la secreción de glucagón involucra otro mecanismo además de la acción inhibición paracrina de la insulina sobre el glucagón (28,29) .

Efecto de GLP1 en SNC

GLP-1R y GLP-1 se encuentran en terminaciones nerviosas presentes en regiones del SNC que regulan diversas funciones homeostáticas incluyendo conducta alimentaria, motilidad gástrica, glucorregulación y función cardiovascular. GLP-1R se localiza en ganglios de fibras aferentes del nervio vago abdominal que terminan en ramas centrales en el núcleo del tracto solitario del cerebro. Desde aquí la información es transmitida al hipotálamo y a otras regiones del cerebro (13) .
Estudios en roedores demostraron que la administración central o periférica de agonistas de GLP-1R reduce la ingesta a corto término y el consumo de agua, disminuyendo también el peso corporal(30). De forma similar, la administración de agonistas de GLP-1R promueve la saciedad, disminuye la energía ingerida y el peso en individuos sanos, diabéticos y obesos (13) .
En ratas la vagotomía bilateral subdiafragmática induce anorexia y bloquea la activación neuronal de circuitos de ingesta hipotalámicos(31). Se ha visto también, que el tratamiento con capsaicina, que produce ablación selectiva de neuronas ganglionares y del nervio vago, bloquea totalmente el efecto anoréxico de la administración del agonista de GLP-1R en roedores (32) .
GLP-1R puede ejercer acciones de proliferación, neogénesis y antiapoptosis en células neuronales. Puede también estimular el crecimiento neural y aumentar diferenciación nerviosa. El efecto neuroprotector de GLP-1 y exendin-4 fue también demostrado por estudios en los que mejoraban los parámetros morfológicos neurales en ratas luego de la degeneración nerviosa periférica inducida por pidiridoxina en un modelo experimental de neuropatía periférica sensorial(13). Vías dependientes de GLP-1R podrían ser importantes para el conocimiento y la memoria. La administración de agonistas de GLP-1 aumenta el conocimiento en ratas (33).

GLP1 y sistema gastrointestinal

El agonista de GLP-1R presenta efecto inhibidor de la ingesta y estimula la secreción ácida gástrica. Fue observado que desacelera el vaciamiento gástrico atenuando el incremento de los niveles de glucosa asociado a la ingesta por enlentecimiento del tránsito de nutrientes desde el estómago al intestino delgado (34) .
El agonista de GLP-1R inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción ácida a través de complejos mecanismos. El GLP-1R es expresado en células parietales del estómago, sugiriendo que los agonistas de éste podrían inhibir el vaciamiento gástrico y la secreción ácida por vías directas. Sin embargo la inhibición de GLP-1R con exendin (9-39) o la denervación vagal aferente anula el efecto inhibitorio de la administración central o periférica de GLP-1 en el vaciamiento gástrico y la secreción ácida (35). Por estas evidencias se infiere que el efecto inhibitorio de GLP-1 en el vaciamiento gástrico y la secreción ácida es mediada por el nervio vago e involucra receptores de GLP-1 localizado en el SNC y/o fibras vagales aferentes que envían información hacia el cerebro(13).

GLP-1 y sistema cardiovascular

GLP-1R han sido localizados en miocitos cardíacos, coronarias y células endoteliales vasculares(36). Por otra parte GLP-1R se encuentran presentes en núcleos del tracto solitario y el área postrema que son regiones del SNC que regulan la función cardiovascular (37) .
La administración de GLP-1(7-36) en animales ha demostrado tener efectos cronotrópicos e inotrópicos (38-40).
GPL-1 tendría efectos protectores contra la isquemia y la disfunción endotelial (41-43). La infusión de GLP-1 por 72 h en pacientes con infarto agudo de miocardio y fracciones de eyección menores de 40% resultó en significativa mejora de la fracción de eyección ventricular izquierda y en los scores de movilidad de pared cardíaca, con la consiguiente alta hospitalaria más temprana (44). Por otra parte, en un estudio randomizado de pacientes sometidos a cirugía de revascularización miocárdica se demostró que los pacientes que recibieron GLP-1 requirieron menos soporte inotrópico e insuina exógena que los pacientes que no lo recibieron(45) . Resta conocer si los efectos beneficiosos de GLP-1 sobre el corazón injuriado son por mecanismos directos sobre GLP-1R o indirectos al mejorar los niveles de glucemia y requerimientos de insulina(46) .
Recientemente en un modelo de roedores con diabetes e hipertensión arterial se evidenció que la administración crónica de GLP-1 mejoraba la sobrevida y preservaba la función cardíaca(47).
La administración de GLP-1 en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva demostró mejorar la fracción de eyección ventricular izquierda y el estado funcional(48). También se propone que GLP-1 estimularía la relajación arterial independiente del endotelio.(49)
Mientras un grupo de trabajos en animales demostraron que GLP-1 aumenta la tensión arterial en ratas anestesiadas, otro grupo de evidencias clínicas sugieren que GLP-1 disminuiría la TA sistólica y tendría efectos beneficiosos sobre PAI-1 y BNP (brain natriruetic peptide) (38-40, 50).

Efecto de GLP 1 en músculo, tejido adiposo e hígado

GLP-1 incrementa la incorporación de glucosa dentro del hepatocito de ratas aislados e incrementaría la glucogenogenesis por aumentar la actividad de la glucogenosintetasa. Este último efecto se reduce cuando se agrega al medio glucagón(51-53). El efecto de GLP-1 sobre la incorporación de glucosa por parte del hígado sería independiente de la insulina. Algunos estudios prponen al metabolito de GLP-1, es decir al GLP-1(7-36) amida como el responsable de algunos efectos del GLP-1 sobre el hígado, como lo es por ejemplo la inhibición de la producción hepática de glucosa(54-56). Es conocido que exendin-4 mejora la sensibilidad a la insulina y revierte la esteatosis hepática en ratones ob/ob. (57)
En el músculo esquelético también incrementa la incorporación de glucosa y la glucogenogénesis (58).
En los adipocitos estimula la captación de glucosa. GLP-1, tiene efectos lipolítico en adipocitos de rata y demostró acción lipolítica y lipogénica en adipocitos humanos (58,59)

GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa)

Estructura, síntesis, secreción, receptores y mecanismo de acción

Es un péptido de 42 aminoácidos clivado desde un precursor de 153 aminoácidos. Es secretado por las células K del intestino proximal, y su secreción es regulada por estímulos neurales, hormonales y nutricionales. Los estímulos nutricionales principales para su liberación son los carbohidratos y las grasas. Así como GLP-1 es también clivado rápidamente por la enzima DPP-4 (60) .
El receptor de GIP está acoplado a proteína G. Se expresa predominantemente en la célula beta y alfa de los islotes y en menor medida en tejido adiposo, sistema nervioso central, tracto gastrointestinal, riñón y corazón . Similarmente a los efectos de GLP-1 el efecto de GIP está ligado a la activación de adenilato ciclasa y la formación de AMPc con activación de PKA.(16) PKA aumenta la secreción de insulina a través de la inhibición de canales de potasio ATP dependiente con el subsiguiente aumento de calcio citosólico y exocitosis. La importancia de la acción de GIP sobre la inhibición de canales de potasio ATP dependiente fue demostrada en ratones sin canales de potasio ATP dependiente (Kir 6.2 -/-) en los cuales GIP no tuvo efecto estimulante en la secreción de insulina. GIP también aumenta el calcio citosólico en células beta abriendo canales de calcio dependientes de voltaje. También fue propuesta otra vía de secreción de insulina inducida por GIP que involucra la activación de fosfolipasa A2 (16,,61,62)

Funciones de GIP
GIP y CÉLULA BETA

Una de las acciones más estudiadas es el estímulo de liberación de insulina glucosa dependiente. Comparando el efecto de GIP y GLP-1 con respecto a la dependencia de glucosa para el aumento de la secreción de insulina, se observó que en islotes aislados de animales GIP es menos sensible a niveles de glucosa inferiores a 11,1 mmol/l, mientras que a mayores niveles de glucosa las dos incretinas son similares. En humanos se demostró que GIP aumenta la secreción de insulina cuando los niveles de glucemia exceden aproximadamente los 8 mmol/l (16)
GIP podría incrementar la masa de células beta. GIP actuaría como factor de crecimiento por estimulo de PKA, MAPK, PI3K y PKB, y por otra parte prevendría la apoptosis(16)

GIP y Metabolismo lipídico

Existe fuerte evidencia que GIP juega un importante rol en la regulación del metabolismo graso (63-65)
GIP promueve el clearence de triglicéridos asociados a quilomicrones y la infusión de GIP disminuye los triligcéridos plasmáticos en respuesta a grasa intraduodenal. Por otra parte GIP promueve la síntesis de ácidos grasos a partir de acetato y su incorporación a triglicéridos (66-69)
Se ha demostrado que GIP incrementa la actividad de lipoprotein lipasa (LPL) y la acumulación de triglicéridos en adipocitos subcutáneos humanos y en células 3T3-L1 diferenciadas. La señal para que GIP incremente la actividad de LPL involucra la fosforilación de proteinkinasa B y disminución LKB1 y fosforilación de proteinkinasa activada por por AMP. Dicha señal se presupone que tendría a una molécula intermediaria, la resistina (70-72)

Amilina

La amilina es un péptido de 37 aminoácidos, es sintetizada inicialmente como precursor propéptido, pre-proIAPP. Se forma luego proIAPP de 67 aminoácidos el cual es finalmente modificado por una convertasa. La amilina es cosecretada con la insulina por la célula beta del páncreas en respuesta a la ingesta (73)
La amilina presenta alta afinidad de unión en el órgano circunventricular, área postrema, rafe dorsal y núcleo acumbens; también presenta receptores en la célula beta del páncreas(73)
En adultos sanos la concentración de amilina en ayunas es de 4-8 pmol/l, alcanzando hasta 25 pmol/l en el estado posprandial.(74)
La amilina presenta un rol junto a la insulina en la glucoregulación principalmente del período posprandial. La amilina modula el ingreso de glucosa a través del enlentecimiento del vaciamiento gástrico y la supresión de la liberación de glucagón; y la insulina se encargaría de modular la remoción de glucosa a través de la disminución de la producción de glucosa hepática y del estímulo de la captación de glucosa (73,75,76)
Presenta efecto anorexígeno en roedores con disminución de la ingesta y este efecto persiste con la infusión crónica. Se ha demostrado que actúa vía el área postrema inhibiendo el NPY y de esta manera induciendo ayuno(73)

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