REVISIÓN

Fisiopatología de la disfunción gonadal en la Amenorrea Hipotalámica funcional (AHF) y su relación con la activación del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

Pathophysiology of gonadal dysfunction in functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) and its relation to activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis

 

Fiszlejder, León

Excoordinador Sector Neuroendocrinología. Servicio de Endocrinología. Hospital Carlos G. Durand. Buenos Aires. Argentina

Correspondencia: León Fiszlejder - Camacuá 144 P. 11 Dpto. A (1406) CABA.

Recibido: 20-10-2010
Aprobado:02-03-2011

 

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RESUMEN

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) constituye un proceso secundario de una respuesta de adaptación en mujeres que consumen dietas inadecuadas y presentan modificaciones en la composición corporal de su organismo. Ello origina reacciones hormonales en el hipotálamo destinadas a preservar la homeostasis metabólica. En este proceso de adaptación intervienen un "circuito central" constituido por una red de hormonas hipotalámicas que se interrelacionan con un "circuito periférico" integrado por la leptina y adiponectina, entre otras adipokinas, y la ghrelina, sintetizada en el tracto gastrointestinal superior. La reducción de la masa grasa en estas mujeres desnutridas y el consiguiente descenso de la leptina provoca en el hipotálamo, la síntesis del Neuropéptido Y (NPY). Este péptido, por acción directa o indirecta, mediada por el estímulo del CRH y además por la activación del sistema opioide y dopaminérgico, bloquea los receptores de las neuronas del Núcleo Arcuato sintetizadoras del GnRH, para inhibir y/o desorganizar la actividad pulsátil gonadotrófica.
El aumento de la ghrelina también bloquea esta actividad mediante un mecanismo complejo: estimulación de la síntesis del NPY para que éste, a su vez, inhiba las interneuronas productoras del GABA, alterando entonces la acción supresora que normalmente este neurotransmisor ejerce sobre el CRH. Por otro lado, el aumento de los niveles de serotonina activa el sistema límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal y probablemente en una forma indirecta, mediada por la desensibilización de los de los receptores glucocorticoideos de las neuronas CRH inmunoreactivas, induciendo así, su secreción.
Las concentraciones de CRH en el líquido céfalo-raquídeo, así como las concentraciones medias de las 24 h del cortisol plasmático son altas, y su vida media prolongada. Existe, asimismo, un descenso de la CBG asociado a un cortisol libre urinario elevado; los niveles basales de cortisol sérico no son suprimidos por la administración de dexametasona y además la respuesta del ACTH postestímulo con CRH está atenuada. Estas observaciones sugieren una alteración de los mecanismos de "feedback" negativo del cortisol sobre la secreción del CRH-ACTH. Los mecanismos de esta resistencia al cortisol no están completamente dilucidados. Experiencias en animales sugieren que el estrés prolongado modifica la densidad y la relación de los receptores gluco/mineralocorticoideos y la actividad posreceptor. Por extrapolación se podría inferir que esta resistencia al cortisol en estas pacientes amenorreicas constituye un mecanismo tendiente a perpetuar la hiperactividad del eje adrenal.
En adición, la activación del sistema simpático con el aumento de norepinefrina y epinefrina y su asociación con otros factores, produce un incremento en la liberación de glucosa y el aumento en la disponibilidad de NEFA, ácidos grasos libres y aminoácidos, mayor actividad cardíaca, estados de alerta y ansiedad. Estos aspectos pueden ser observados en estas pacientes con AHF, quienes frecuentemente presentan un importante componente psicosomático en su etiopatogenia.
Conclusiones: la activación en el hipotálamo del NPY-CRH y sistemas opioide, serotoninérgico, GABAérgico, dopaminérgico y noradrenérgico, no solo afecta la función gonadal, sino que también puede estar involucrada en el desarrollo de osteoporosis y su riesgo de fracturas, inmunodepresión, aumento del riesgo cardiovascular y muerte súbita, una eventualidad latente en estas pacientes desnutridas con AHF.

El autor declara no poseer conflicto de interés

Palabras clave: Amenorrea funcional; Leptina; Ghrelina; CRH; GnRH

ABSTRACT

Functional Hypothalamic Amenorrhea (FHA) is a secondary process to an adaptive response in women with inadequate diets and modified body composition. This process triggers hormonal reactions in the hypothalamus for preservation of metabolic homeostasis. It involves a "central circuit" made up of a network of hypothalamic hormones interrelated with a "peripheral circuit" made up of leptin and adiponectin, among other adipocytokines, and ghrelin, synthesized in the upper gastrointestinal tract. Fat mass reduction in these undernourished women and the resulting decrease in leptin leads to neuropeptide Y (NPY) synthesis in the hypothalamus. This peptide, through direct or indirect action mediated by CRH stimulation, and the activation of the opioid and dopaminergic system block the receptors of the GnRH-synthesizing neurons in the arcuate nucleus to inhibit, and thus disturb, the gonadotropin pulsatile activity.
The increase in ghrelin also blocks this activity through a complex mechanism: NPY synthesis is stimulated and NPY, in turn, inhibits GABA interneurons, thus altering the suppressant action normally exerted by this neurotransmitter on the CRH. The increase in serotonin levels activates the limbic-hypothalamic-pituitary-adrenal system, probably indirectly, mediated by desensitization of glucocorticoid receptors of CRH immunoreactive neurons, thus inducing secretion.
CRH concentrations in cerebrospinal fluid, as well as 24-h mean plasma cortisol concentrations are high, and their half-life is prolonged. Additionally, there is a decrease in CBG associated with elevated free urinary cortisol levels. Basal serum cortisol levels are not suppressed by the administration of dexamethasone and the ACTH response to CRH stimulation is blunted. These findings suggest an alteration of cortisol negative feedback effects on CRH-ACTH secretion. The mechanisms of this resistance to cortisol are not fully elucidated. Animal studies suggest that prolonged stress modifies the density and ratio of gluco- and mineralocorticoid receptors and post-receptor activity. By extrapolation, it could be inferred that this resistance to cortisol in patients with amenorrhea is a mechanism that tends to perpetuate adrenal axis hyperactivity.
In addition, the activation of the sympathetic system with the increase in norepinephrine and epinephrine and its association with other factors produces an increase in glucose release and in the availability of NEFA, free fatty acids and amino acids, enhanced cardiac activity, alertness and anxiety. These features can be observed in these patients with FHA, who frequently present a major psychosomatic component in their etiopathogenesis.
Conclusions: activation of the NPY-CRH-opioid, serotoninergic, GABAergic, dopaminergic and noradrenergic systems not only affects gonadal function, but may also be involved in the development of osteoporosis and risk of fractures, immune system depression, increased cardiovascular risk and sudden death, a potential outcome in these undernourished patients with FHA.

No financial conflicts of interest exist.

Key words: Functional amenorrhea; Leptin; Ghrelin; CRH; GnRH

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INTRODUCCIÓN

La AHF se caracteriza por alteraciones principalmente cualitativas de la actividad pulsátil de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Ello se refleja en una inapropiada secreción pulsátil de FSH y LH y la consiguiente alteración de la esteroidogénesis ovárica⁽¹⁾.
En una publicación anterior⁽²⁾ hemos destacado que el estrés fisiológico y el psicosocial son los factores etiopatogénicos más importantes de la AHF, la cual frecuentemente se relaciona con la desnutrición. Este síndrome ocurre en un 30 % de los casos de amenorrea de las mujeres en edad reproductiva⁽³⁾. Habitualmente esta patología se encuentra asociada a un déficit energético, atribuible a alteraciones del balance gasto/consumo calórico, generalmente acompañado por una pérdida del peso corporal. Entonces, se podría interpretar que la AHF es una respuesta de adaptación al déficit nutritivocalórico crónico de estas pacientes^(4,5).
Estas respuestas de adaptación en la AHF originan una serie cambios neuroendocrinos centrales que influencian la actividad pulsátil del GnRH. Ello se manifiesta por irregularidades en la frecuencia y/o amplitud de los pulsos de FSH y LH y la consiguiente disminución de la activad bilógica de estas gonadotrofinas en el ovario⁽¹⁾.

Perfil de la secreción gonadotrófica en la AHF

Investigaciones realizadas en 49 pacientes con AHF⁽⁶⁾, revelan que los niveles séricos basales de FSH y LH pueden ser normales o normales bajos, pero con un amplio espectro de alteraciones de la secreción gonadotrófica. Se ha observado que en el 8 % es a pulsátil, el 27 % presenta una frecuencia y amplitud bajas, en otro 8 % de estas pacientes, la amplitud fue baja y la frecuencia normal, un 43 % mostró una frecuencia baja asociada a una amplitud normal y solo en el 14 % ambos parámetro fueron similares a la de los controles normales durante la fase folicular del ciclo menstrual. En adición, el 45 % de las pacientes amenorreicas exhibieron un incremento significativo de la amplitud de los pulsos de LH durante el sueño⁽⁶⁾. Ello contrasta con la fuerte supresión nocturna de la actividad pulsátil mencionada en mujeres eumenorreicas⁽⁷⁾. Asimismo, el 75 % de las pacientes con AHF en las que se les repitió el estudio, presentaron diferentes perfiles de secreción gonadotródica⁽⁸⁾.
Estas irregularidades de la actividad pulsátil hormonal originan el peculiar mecanismo del así denominado fenómeno de "down regulation" (desensibilización) de los receptores del ovario, por el cual se alteran la foliculogénesis y sereción esteroidea, impidiendo finalmente la ovulación⁽¹⁾.

Alteraciones de la secreción y metabolización de los esteroides del ovario

En la AHF la secreción de estrógenos es baja por la inadecuada estimulación de las gonadotrofinas y son normales o normales bajos los niveles séricos de testosterona. El metabolismo de ambos esteroides es anormal. Existe un "shift" en la metabolización del estradiol, que consiste en un cambio en la 16 alfa- hidroxilación hacia la 2-hidroxilación de la hormoma. En consecuencia, dismininuye la producción de estradiol y la de los catecolestrógenos. A su vez, la 2-hidroxiesterona aumenta en forma desproporcionada. Estos catecolestrógenos se comportan como antiestrógenos por su incapacidad de "binding" a los receptores estrogénicos y no ejercen "per se" acciones hormonales significativas. Estas modificaciones en la esteroidogénesis, capaces de acentuar el déficit funcional estrogénico, no costituyen un aspecto exclusivo de la AHF grave, como el de la anorexia nerviosa, sino que también pueden ser observados, si bien con menor intensidad, en mujeres normales que sufren cambios significativos en la composición corporal por consumo prolongado de dietas inadecuadas^(1,2,5).
Entre las complicaciones del hipoestrogenismo, la osteopenia y el correspondiente riesgo de fracturas óseas es una de las más preocupantes. El grado de osteoporosis se correlaciona negativamente con los niveles séricos de estradiol y duración de la amenorrea^(1,9).
Las pacientes con AHF que cursan con una desnutrición significativa, presentan una reducción de las concentraciones séricas de DHEAs y androsterona. Ésta, por acción de enzimas específicas, se convierten en andrógenos en los tejidos periféricos. Los niveles de la testosterona total y libre descienden en la AHF y las concentraciones de estos esteroides están correlacionados con la masa grasa corporal^(10,11). En cambio, las amenorreicas con peso normal cursan con niveles normales de estos andrógenos y DHEAs⁽¹²⁾. Estos hallazgos sugieren que en la AHF de las pacientes desnutridas existe una menor actividad de la 5 alfa- reductasa. El desarrollo de pelo similar al lanugo está causalmente relacionado a la disminución de la función androgénica en los folículos pilosos. En relación a ello, la conversión de testosterona a DHT (dihyidrotestosterona) depende de la actividad enzimática de la 5ª reductasa. Este proceso es esencial para el crecimiento del pelo folicular. La presencia de lanugo en las adolescentes con anorexia nerviosa es un reflejo de ello⁽¹⁾.
Es más importante señalar que además de la importancia del factor estrogénico, existe una relación entre las variaciones de los niveles de testosterona libre y las modificaciones de los marcadores humorales de formación ósea en las adolescentes con anorexia nerviosa⁽¹³⁾. Investigaciones realizadas en 137 mujeres con esta patología revelan que los descensos de la testosterona libre y DHEA se correlacionaron con el grado de osteopenia, destacando, además, que esta reducción de la densidad ósea se intensificó con la adiministración de anticonceptivos orales en 37 de estas anoréxicas⁽¹²⁾. La frecuente práctica de utilizar fármacos combinados (estrógenos plus gestágenos) debe ser reevaluada, considerando su eventual efecto deletéreo sobre el metabolismo óseo, ya comprometido en esas pacientes.

Hipercortisolismo en la AHF

La media de los niveles de cortisol plasmático en las 24 h son elevados en la AHF, pero su ritmo circadiano de secreción está conservado⁽¹⁴⁾. En función de la vida media prolongada del cortisol plasmático y concentraciones de su proteína transportadora (CBG) descendidas, la producción diaria y el cortisol libre urinario de estas pacientes, son más altos que el de los controles normales⁽¹⁵⁾. Estos niveles relativamente elevados de cortisol son suprimidos en forma incompleta durante la administración de dosis altas de dexametasona⁽¹⁶⁾. Éste es un hallazgo que se asemeja al observado en pacientes con depresión y en la enfermedad de Cushing. Los niveles basales de ACTH son normales y su respuesta al estímulo con CRH está atenuada. Además, las concentraciones de CRH dosadas en líquido cefaloraquídeo están elevadas a pesar del hipercortisolismo^(17,18). Estos resultados indican una alteración del mecanismo de "feedback" negativo que normalmente ejerce este esteroide sobre el CRH- ACTH y también sugieren un mecanismo central en la génesis de la hiperactividad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal en la AHF⁽¹⁹⁾.
La demostración de una reducción de los receptores tisulares glucocorticoideos en las pacientes con anorexia nerviosa puede explicar la ausencia de signos clínicos de exceso de cortisol y la insuficiente supresión de la de la secreción de ACTH durante la administración de dexametasona antes mencionada. No obstante, los mecanismos que originan esta resistencia a los glucocorticoides son complejos y no están completamente dilucidados. Se ha observado que los receptores mineralocorticoideos (rMc) y glucorticoideos rGL) están ampliamente distribuidos en el hipotálamo y otras áreas del sistema nervioso central. Se ha señalado que en el estrés crónico existen alteraciones de la densidad y en la relación rMc / rGL que afectan la actividad posreceptor de estos esteroides⁽²⁰⁾.
Además de alteraciones de mecanismo de retro control del cortisol que favorecen una elevación sostenida de sus niveles, se ha mencionado la intervención de neurotransmisores, tales como el GABA y la serotonina. Éstos son considerados como moduladores fisiológicos de la actividad del CRH en el hipotálamo. Se ha observado en monos, que los glucocorticoides sensibilizan ("up regulation") al sistema GABAérgico y que los mineralocorticoides promueven la expresión de los receptores de GABA en el hipotálamo. Este neurotransmisor es un importante modulador de la actividad del eje adrenal^(21,22).
Asimismo, la serotonina también estimula a este eje. Los receptores de la 5-hydroxitriptamina 1ª y 2ª regulan las neuronas hipotalámicas que sintetizan el CRH⁽⁶⁸⁾. El aumento central de la función serotoninérgica estimula directamente el CRH^(21,68) y por un mecanismo indirecto, consistente en la desensibilización de la actividad de los receptores glucocorticoideos del hipotálamo, induce la liberación de CRH⁽⁶⁸⁾.
Algunas mujeres con AHF presentan ciertos aspectos clínicos compatibles con los criterios que definen el síndrome depresivo⁽²³⁾. Este síndrome es frecuentemente tratado con antidepresivos. Estos son inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina por sus receptores, logrando de este modo, la inhibición funcional del sistema límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal y la reinstalación del "feedback" negativo que normalmente ejerce el cortisol sobre este sistema⁽²⁴⁾. En virtud de ello, se ha considerado la utilización de fármacos antidepresivos relacionados con esos neurotransmisores en un seleccionado grupo de mujeres con AHF no respondientes inicialmente a los tratamientos hormonales convencionales. No obstante, la potencial utilidad de su administración aislada o asociada a otras terapias es discutible. En relación a ello, existen múltiples factores que pueden conspirar contra la eficacia de estas u otras estrategias terapéuticas. Las citokinas constituyen uno de estos factores que amerita ser considerado.
El aumento de citokinas proinflamatorias es una constante en las enfermedades que cursan con desnutrición o caquexia. Análogamente a lo hallado en experiencias con ratas tumoradas, se ha observado en la anorexia nerviosa, una activación central de MSH, elevación de los niveles de las interlerleukinas-1 y 2, del TNF a (Transforming Necrosis Factor alfa) y Leukemia Inhibidor Factor^(1,25). Estas citokinas poseen la capacidad de estimular la síntesis de CRH-ACTH, y MSH⁽²⁶⁾.
Por otro lado, las pacientes con AHF exhiben una importante activación del sistema nervioso simpático central. Ello refleja la estimulación de la síntesis de norepinefrina y se manifiesta exhibiendo un incremento en la liberación y disponibilidad de glucosa, aumento de la actividad cardíaca y presión arterial, estados de alerta y ansiedad. Estos aspectos pueden ser observados en estas pacientes que frecuentemente presentan un importante y complejo componente psicosomático en su etiopatoginemia^(1,2,27). Esta hiperfunción del sistema nervioso simpático influencia la actividad de la glándula pineal.

Hipermelatoninemia

Si bien los niveles diurnos de melatonina son normales en las mujeres con AHF, la concentración de la secreción integrada nocturna es tres veces mayor que la observada en la fase folicular de un ciclo menstrual normal^(1,35). Esta amplificación de la secreción nocturna de la melatonina refleja la hiperfuncionalidad adrenérgica central de estas pacientes. Mediante esta vía la melatonina afecta la actividad pulsátil del GnRH. Esta indoamina no ejerce un efecto directo sobre el Gn-RH^(1,67).
El ritmo diario y estacional de la secreción de melatonina es gobernado por el ciclo luz/sombra. Esta periódica fotoinformación es transmitida a la glándula pineal por vía del tracto retino-hipotalámico al Núcleo Supraquiasmático. Éste emite axones hacia el Núcleo Paraventricular hipotalámico. Las fibras que provienen de este núcleo conducen impulsos que atraviesan el cerebro medio y la formación reticular para inervar el Núcleo Intermedio Lateral de la médula espinal. Las fibras adrenérgicas de este núcleo arriban al ganglio cervical superior. Los impulsos simpáticos posganglionares representan el tramo final de la vía neuronal relacionada con el funcionamiento de la glándula pineal⁽⁶¹⁾. El acoplamiento de la norepinefrina a los receptores beta adrenérgicos de esta glándula activa el AMPc, promoviendo así la síntesis de melatonina.
El Núcleo Supraquiasmático del hipotálamo aparenta ser uno de los principales sitios de acción de la melatonina. Ésta inhibe la actividad neuronal de este núcleo. En adición, se han hallado receptores de esta hormona en la eminencia media y en las capas del músculo liso de las arterias que conforman el polígono de Willis. Este área se encuentra involucrada con el proceso de termorregulación^(59-61).
En virtud de las interrelaciones de la melatonina con el sistema simpático, se deben mencionar, entre otros efectos, la inducción del descenso de la temperatura corporal y somnolencia⁽⁶²⁾. Estos hallazgos observados en la experimentación animal son compatibles con los observados en la anorexia nerviosa o en otras mujeres con AHF y desnutridas.
Si bien el ovario es incapaz de sintetizar melatonina, su presencia y las altas concentraciones en el líquido folicular, sugieren un activo mecanismo de captación por los folículos del ovario. Asimismo, se han observado en determinadas especies animales, variaciones de las concentraciones en líquido folicular relacionadas con las estaciones del año^(62,67). No obstante, un rol directo de la melatonina en la función ovárica del humano está aún bien definido.

Hiperactividad central del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal

Las neuronas que en los Núcleos Arcuato y Paraventricular del hipotálamo sintetizan arginina-vasopresina (AVP) se encuentran localizadas con las que secretan CRH y ambas están relacionadas con las respuestas al estrés⁽²⁸⁾. La AVP actúa sinergizando en la hipófisis el estímulo de ACTH inducido por el CRH⁽²⁹⁾.
Experiencias en animales confirman que el CRH influencia negativamente la función gonadotrófica. La administración de CRH disminuye la pulsatilidad del GnRH y la secreción de LH en ratas^(29,30). Asimismo, la administración aguda de AVP inhibe la secreción gonadotrófica en monas ovariectomizadas^(31,32,34). Similares hallazgos también han sido corroborados en humanos⁽³³⁾. Estos resultados están condicionados por la actividad endocrina de los ovarios. Es probable que el hipoestrogenismo sea un facilitador del efecto inhibidor del CRH sobre GnRH⁽²⁷⁾.
La arginina-vasopresina y el CRH puede inhibir directamente en el hipotálamo la secreción del GnRH e indirectamente mediante la estimulación de las betaendorfinas. Éstas a su vez, también pueden suprimir la actividad pulsátil del GnRH^(29-35).
Por otro lado, se ha observado la presencia de CRH en varios tejidos del aparato reproductivo. Se ha detectado inmunorreactividad y receptores de CRH en el ovario⁽³⁶⁾. Expresión de este neuropéptido también ha sido hallada en células de la teca, estroma y en oocitos maduros⁽³⁶⁾. Estudios "in vitro" demuestran que el CRH puede inhibir la biosíntesis de esteroides producidos por las células luteínicas de la granulosa de ovarios humanos, mediante mecanismos que involucran la Interleukina-6 (IL-6)^(37,38). Además, se ha observado la expresión del gen de CRH en útero de ratas y humanos⁽³⁹⁾. Su presencia en el endometrio permite presumir que el CRH podría intervenir en algunas funciones fisiológicas de este órgano⁽³⁹⁾.

Implicancias del sistema opioide en la fisiopatología de la AHF

En función de lo anteriormente mencionado sobre las actividades del CRH y las del sistema opioide relacionados con la fisiopatología de la disfunción gonadal, se ha intentado la aplicación terapéutica de estos hallazgos para restaurar la pulsatilidad normal del GnRH. No obstante, los informes son contradictorios. Si bien la administración aguda de antagonistas opioideos pueden reactivar la secreción gondotrófica, la terapia prolongada con estos fármacos ofrece resultados conflictivos. Algunas experiencias han reporteado cierto éxito en la inducción de ciclos ovulatorios con la administración de Naltrexona (antagonista opioide)^(40,42). En cambio, otros investigadores no han logrado resultados aceptables en mujeres AHF⁽⁴³⁾. Asimismo, no existen conclusiones definitivas acerca de una presunta eficacia de los antagonistas selectivos de CRH en el tratamiento de la anovulación crónica de estas pacientes amenorreicas^(44-45).

Metabolismo de los esteroides sexuales ováricos y córticoadrenales

De acuerdo a lo mencionado anteriormente, la secreción de estrógenos es baja. En cambio, los niveles séricos de testosterona son normales. Sin embargo, el metabolismo de ambos esteroides es anormal. Existe un "shift" (traslado) en la metabolización del estradiol, por el cual ocurre un cambio en la 16-alfa hidroxilación hacia la 2-hidroxilación. En consecuencia, disminuyen la formación de estradiol y la de los catecolestrógenos mientras que la 2-hidroxietrona aumenta en una forma desproporcionada⁽¹⁾.
Los catecolestrógenos se comportan como antiestrógenos endógenos por su incapacidad de unirse a los receptores estrogénicos y "per se" no ejecen acciones biológicas. En consecuencia, estas modificaciones en la metabolización extraglandular de los estrógenos acrecientan el déficit funcional de la hormona.
Estos cambios periféricos no son exclusivos de la AHF grave como el de la amenorrea nerviosa, sino que también puede ser observados en las mujeres normales que cursan con cambios en la composición corporal atribuida a una nutrición inadecuada⁽¹⁾.
Entre otro de los efectos del hipoestrogenismo más investigados, se debe destacar la predisposición de estas pacientes a la osteopenia y el correspondiente riesgo de fracturas óseas⁽⁵¹⁾. El grado de osteoporosis se correlaciona con los niveles séricos de este esteroide y con la duración de amenorrea⁽⁴⁶⁾.
Los niveles medios de cortisol en las 24 h del día son altos, la vida media de sus niveles plasmáticos está prolongada y el CBG (cortisol binding protein) disminuido y en consecuencia, las concentraciones del cortisol libre sérico y urinario son elevadas^(47,52).
Por otro lado, las pacientes con AHF cursan con una grado de desnutrición significativa presentan concentraciones séricas de testosterona total y libre y DHEAs bajas^(49,50). La conversión de testosterona a DHT (dehidrotestosterona) depende de la actividad enzimática de la 5 alfa reductasa. Este proceso resulta ser esencial para el crecimiento del pelo folicular⁽¹⁾. Los niveles de testosterona se correlacionan positivamente con la reducción de la masa de grasa corporal. Las mujeres con AHF y peso corporal normal, cursan con niveles de testosterona y DHEAs normales⁽¹²⁾.
La conversión de testosterona a DHT depende de la actividad enzimática de la 5alfa-reductasa. Este proceso resulta esencial para el crecimiento del pelo folicular. Se ha sugerido que las pacientes con AHF desnutridas presentan una menor actividad de la 5-alfa reductasa. El desarrollo de pelo similar al lanugo en estas enfermas, está casualmente relacionado a una disminución de la actividad androgénica en los folículos pilosos⁽¹⁾.
Los andrógenos adrenales, particularmente la DHEAs y la relación DHEA/cortisol están disminuidos en las amenorreicas con bajo peso corporal⁽⁴⁵⁾. Existe entonces un "shift" en la esteroidogénesis atribuido a un déficit de la actividad de la 17,20-desmolasa, que resulta ser semejante al observado en la etapa del desarrollo prepuberal. Estos cambios, así como la presencia de lanugo, ha sido interpretados como un signo de regresión ontogénica en las pacientes adultas con anorexia nerviosa^(48-50).
Es importante también destacar que además de los estrógenos, existe una asociación entre los cambios de la testosterona libre y las modificaciones de los marcadores humorales de formación ósea en las adolescentes con anorexia nerviosa⁽⁵¹⁾. Investigaciones en 137 mujeres con esta patología revelan que el descenso de los niveles de testosterona libre y DHEA se correlaciona con la disminución de la densidad ósea y además destacan que esta reducción puede intensificarse con la administración de anticonceptivos orales en las 37 de estas anoréxicas investigadas⁽¹²⁾. En consecuencia, la habitual práctica de utilizar estos fármacos combinados debe ser nuevamente evaluada, considerando su eventual efecto deletéreo sobre el metabolismo óseo.
Hiperactividad córticoadrenal en la AHF.
Las pacientes con estrés psicógeno tal como el observado en la anorexia nerviosa o en las atletas competitivas en el ayuno prolongado o en otros ejemplos de la AHF, habitualmente cursan con alteraciones del balance energético (gasto/consumo calórico) asociado generalmente a un aumento de la actividad del eje adrenal^(1,2).
Sólidas evidencias sugieren que la AHF se desarrolla en el contexto de un proceso de adaptación ante una inadecuada alimentación^(1,2). Es casi una constante observar concentraciones de cortisol elevadas con una vida media prolongada, CBG normal y una producción diaria de cortisol alta. El cortisol libre urinario es tres veces superior en las pacientes con anorexia nerviosa que el de las mujeres normales^(1,47,52). Además, los niveles séricos elevados de cortisol de estas pacientes, son suprimidos parciamente mediante dosis alta de dexametasona⁽⁵³⁾. Estos hallazgos son similares a los observados en el síndrome depresivo o en la enfermedad de Cushing.
Los niveles basales de ACTH son normales, es decir no están suprimidos por la secreción relativamente alta del cortisol y además, la respuesta del ACTH al CRH está atenuada^(1,33). Es de notar que las jóvenes con anorexia nerviosa presentan frecuentemente algunos rasgos psicológicos observados en el síndrome depresivo.

Interrelaciones de neuropéptidos y neurotransmisores hipotalámicos relacionados con la actividad pulsátil del GnRH

El Núcleo Arcuato del hipotálamo está constituido por un retículo de neuronas que sintetizan, entre otros péptidos, el CRH, el neuropéptido Y (NPY), melanocortina (MSH), interrelacionados, a su vez, con una serie de neurotransmisores, tales como la dopamina, serotonina, GABA capaces de modular la secreción del GnRH^(4,5). En relación a ello, se ha observado que la infusión de metoclopramida (antagonista dopaminérgico) o la administración de naloxone, (el cual bloquea los receptores opioideos en los células sintetizadoras de GnRH), aceleran la frecuencia pulsátil de la LH en las pacientes con AHF, mientras que en las mujeres eumenorreicas, esta hormona permanece sin cambios^(5,6,55).
De acuerdo a la hipótesis de Frich y Mc Arthur, la función menstrual normal depende de niveles críticos de peso corporal y especialmente de la relación masa magra / masa grasa. Se requiere como mínimo, un 20 % aproximadamente, de grasa corporal para conservar un ciclo menstrual normal⁽¹⁾. Además de la reducción en la formación extra glandular de estrógenos a partir de andrógenos en el compartimiento graso, también debe ser considerado el tejido muscular como un importante sitio de aromatización de andrógenos para conformar estrógenos.
El característico descenso de leptina, en estas pacientes desnutridas atenúa su efecto inhibidor que normalmente ejerce en el hipotálamo sobre la síntesis del NPY. Probablemente, la acción directa de este neuropéptido o indirectamente por su capacidad para estimular el CRH, induce un bloqueo de los receptores de GnRH en el núcleo arcuato del hipotálamo, para inhibir y desorganizar así su actividad pulsátil^(2,3).
Las pacientes con AHF desnutridas cursan niveles séricos de Ghrelina altos⁽⁷⁰⁾. Asimismo, estudios efectuados en líquido cefalorraquídeo de estas pacientes demuestran que las concentraciones de ghrelina están elevadas. Investigaciones "in vitro" sugieren que la ghrelina promueve las síntesis de CRH y AVP. Ambos son potentes estimulantes de ACTH. Por otro lado, la ghrelina puede estimular en el hipotálamo al NPY y éste, a su vez, inhibir la actividad de las interneuronas que sintetizan el GABA, alterando así la acción supresora que normalmente ejerce este neurotransmisor sobre el CRH^(57,58).
La persistencia del estrés, conducta alimenticia aberrante, alteraciones de la composición corporal (reducción en la proporción de la masa grasa), entre otros factores, tienden a perpetuar el descenso de la leptina y el ascenso de la ghrelina y el consiguiente persistente ascenso de CRH. Ello disminuye la eficacia de los tratamientos que intentan restaurar y sostener la actividad pulsátil normal de las gonadotrofinas.
El aumento prolongado de la producción de CRH además de inducir esta disfunción gonadal, puede asociarse a manifestaciones psiconeuroendocrinas: conducta obsesiva o compulsiva, ansiedad, pánico, depresión, alteraciones de la percepción cognitiva y otros trastornos de conducta relacionados con la adaptación social. Alguno de estos aspectos pueden ser constatados en la anorexia nerviosa, en atletas competitivas o en otros ejemplos de amenorrea psicógena^(1,2,59,60).
En la práctica médica, es frecuente observar en pacientes que cursan con amenorrea grave (severa hipoestrogenemia y respuesta negativa al clomifeno), el fracaso de tratamientos con psicofármacos solos o asociados con hormonas inductoras de ovulación. Ello generalmente ocurre cuando no se logra atenuar y preferentemente, revertir previamente los factores de la etiopatogenia de la enfermedad que favorecen la activación del CRH y del sistema opioide y la consiguiente disfunción gonadal.

CONCLUSIONES

El estrés prolongado y la desnutrición con la consiguiente reducción de la masa grasa corporal, asociado a una disfunción insuliníca, originan el descenso de la leptina y el ascenso de la ghrelina. Estas hormonas periféricas transmiten en el sistema nervioso central, el estado nutritivo-metabólico de las pacientes, activando así en el hipotálamo un circuito hormonal interrelacionado y constituido por el NPY-CRH-sistemas opioide, serotoninérgico, GABAérgico y los neurotrasmisores dopaminérgicos y noradrenérgicos.
Esta hiperactividad hormonal no solo afecta la función del GnRH, sino que también se halla involucrada junto con el hipoestrogenismo, con el desarrollo de osteosporosis y su reconocido riesgo de fracturas, el estado de inmunosupresión, el aumento del riesgo cardiovascular y eventual muerte súbita en estas pacientes que generalmente exhiben un importante desequilibrio energético-metabólico. En este contexto la AHF puede ser interpretada como un efecto secundario a las reacciones de adaptación realizado por hormonas centrales y periféricas para preservar la homeostasis metabólica en estas pacientes desnutridas.
El notable incremento actual de esta patología, torna imprescindible un mejor conocimiento de los distintos aspectos de su etiopatogenia y el del entendimiento de los mecanismos fisiopatológicos, para diseñar una estrategia terapéutica racional y adecuada.

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