COMUNICACIÓN DE CASO CLÍNICO

Insuficiencia ovárica primaria familiar asociada a una translocación X;autosoma

Familial primary ovarian insuffciency associated with X;autosomal translocation

 

Gilligan M., Boquete H., Llano M., Suárez M., Azaretzky M., Arroyo MV.*, Rozental S.*, Fideleff H.

Unidad de Endocrinología Hospital Álvarez; *Centro Nacional de Genética Médica, ANLIS Dr. Carlos G. Malbrán. CABA. Argentina

Correspondencia: Hugo L. Fideleff. Unidad de Endocrinología, Departamento de Medicina. Htal. Álvarez. Aranguren 2701 C1406FWY CABA, Argentina Tel: +54 11 4611 6666 (ext. 2933) - Fax: +54 11 4612 6563 - e-mail: hugofdeleff@arnet.com.ar

Recibido: 29-04-2011
Aprobado: 01-07-2011

 

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RESUMEN

La insuficiencia ovárica primaria (IOP) es una condición clínica que describe un estado de disfunción ovárica que se presenta antes de los 40 años. En el 8-9 % de las pacientes se han descripto anomalías del cromosoma X, tanto familiares como esporádicas. Estas incluyen anomalías numéricas como la monosomía o trisomía X, aneuploidías parciales como deleciones o isocromosomas, y anomalías estructurales como las translocaciones X;autosoma (TXA).
Presentamos una paciente con diagnóstico de hipogonadismo hipergonadotrófico efectuado a los 18 años, en la que el estudio citogenético reveló un cariotipo 46,X,t(X;11)(q23;q22), interpretándose como una translocación X;autosoma balanceada con punto de ruptura en la región crítica para la función ovárica normal. A los 25 años de edad, bajo tratamiento hormonal sustitutivo cursó un embarazo. Nació una niña con crecimiento y desarrollo normales, con telarca y pubarca a los 11 años. A los 13 años y 3 meses, debido a una detención en el desarrollo puberal, se le diagnosticó un hipogonadismo hipergonadotrófico. El estudio citogenético detectó la traslocación X;autosoma balanceada heredada de su madre. Las mujeres con translocaciones X;autosoma balanceadas frecuentemente desarrollan falla ovárica prematura por interrupción de la región crítica del cromosoma X que se extiende entre Xq13 a Xq27.
En conclusión, presentamos dos pacientes (madre e hija) con diagnóstico de una TXA balanceada, y discutimos los aspectos vinculados con las alteraciones de los segmentos del cromosoma X involucrados en el funcionamiento ovárico, así como las consecuencias para su eventual descendencia.

Los autores declaran no poseer conflictos de interés.

Caso clínico parcialmente presentado en el VIII Congreso de FASEN (2010).

Palabras clave: Disgenesia gonadal; Translocación X; Autosoma; Translocación X; Autosoma y herencia, Insuficiencia ovárica; Falla ovárica precoz

ABSTRACT

Primary Ovarian Insufficiency (POI) is a clinical condition characterized by ovarian dysfunction before 40 years of age. In 8-9 % of patients, both familial and sporadic chromosome abnormalities have been reported. These include numerical abnormalities such as monosomy or trisomy X, partial aneuploidies, such as deletions or isochromosomes, and structural abnormalities such as X;autosomal translocation (XAT). We report the case of a patient diagnosed with hypergonadotropic hypogonadism at the age of 18, whose cytogenetic study revealed a formula 46,X,t(X;11)(q23;q22), interpreted as an X;autosome balanced translocation with breakpoint in the critical region for normal ovarian differentiation. At the age of 25, under hormone replacement therapy, the patient became pregnant. She gave birth to a girl with normal growth and development, with thelarche and menarche at 11 years old. At the age of 13 years and 3 months, because of an arrest of pubertal development, she was diagnosed with hypergonadotropic hypogonadism. The cytogenetic study detected the X;autosome balanced translocation inherited from her mother. Women with X;autosome balanced translocation frequently develop premature ovarian failure because of breakpoints in the critical region of the X chromosome from Xq13 to Xq27.
In conclusion, we report the case of two patients (mother and daughter) with a diagnosis of XAT, and discuss molecular genetics issues related to alterations of X chromosome segments involved in ovarian function, as well as the consequences for potential offspring.

Authors declare no conflicts of interest exist.

Case report partially presented at the VIII Congress of FASEN (2010).

Key words: Gonadal Dysgenesis, X; Autosomal translocation, X; Autosomal translocation and inheritance; Ovarian insufficiency; Premature ovarian failure

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INTRODUCCIÓN

La insuficiencia ovárica primaria (IOP) es una condición clínica que describe un estado de disfunción ovárica que se presenta antes de los 40 años^(1,2). Esta condición patológica afecta aproximadamente 1:10000 mujeres menores de 20 años, con una incidencia creciente a lo largo de las siguientes décadas, llegando a afectar 1 de cada 100 mujeres de 40 años. La presentación clínica es variable y tiene una prevalencia del 10-28 % en pacientes con amenorrea primaria y del 4-18 % en los casos de amenorrea secundaria^(3,4).
En el 8-9 % de las pacientes se han descripto anomalías del cromosoma X, tanto familiares como esporádicas. Éstas incluyen anomalías numéricas como la monosomía o trisomía X, aneuploidías parciales como deleciones o isocromosomas, y anomalías estructurales como las translocaciones X;autosoma (TXA)^(5,6).
El Síndrome de Turner es uno de los trastornos cromosómicos más frecuentes, con una incidencia de 1 cada 2500 a 3000 recién nacidas vivas⁽⁷⁾. Los signos casi constantes son la baja talla y la disgenesia gonadal, pero existe una gran variabilidad clínica que se correlaciona con el amplio espectro de anomalías cromosómicas asociadas. Aproximadamente la mitad de las pacientes presentan monosomía X en línea pura (cariotipo 45,X), un 20 % en mosaico y el resto presenta diferentes alteraciones estructurales como deleciones, translocaciones, cromosomas en anillo o marcadores^(8,9). Alrededor del 15 % de las pacientes inician espontáneamente la pubertad y muchas de ellas presentan menarca con posterior desarrollo de amenorrea secundaria a edades variables ^(10,11).
Presentamos un caso diagnosticado inicialmente como síndrome de Turner, en quien posteriormente se demostró una translocación X;autosoma.
La paciente presentó desarrollo puberal, menarca y un embarazo espontáneo y su hija heredó la misma anomalía cromosómica. En esta comunicación mostramos las características clínicas, bioquímicas y citogenéticas de ambas pacientes y analizamos la correlación entre el cariotipo y el fenotipo.

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino, que consultó a nuestro servicio a los 29 años de edad con antecedentes de retraso de crecimiento pondoestatural y amenorrea secundaria (con una única deprivación espontánea), con diagnóstico previo de Síndrome de Turner, sin presentar otros estigmas compatibles con este diagnóstico y una estatura de 157 cm. Cuando se efectuó el diagnóstico, la edad ósea era de 15 años para una edad cronológica de 18 años, el urocitograma era hipotrófico y la ecografía ginecológica transabdominal mostró un útero 45×28×18mm y los anexos de forma y tamaño dentro de la normalidad. La LH fue de 139 mUI/ml, la FSH de 189 mUI/ml, con estradiol no dosable. El estudio citogenético reveló un cariotipo 46,X,t(X;11)(q23;q22), interpretándose el mismo como una translocación X;autosoma balanceada, con punto de ruptura en la región crítica para la función ovárica normal (figuras 1 y 2).

Figura 1. Cariotipo donde se observan los cromosomas X y 11 normales y los X y 11 translocados o derivado del X [der(X)] y derivado del 11 [der(11)].

Figura 2. Señalización de los fragmentos translocados de los cromosomas X y 11 y sus derivados, evidenciando la translocación balanceada.

Fue medicada en ese momento con valerato de estradiol 2 mg y levonorgestrel 0.25 mg, logrando deprivaciones cíclicas.
A los 25 años de edad e intratratamiento presentó amenorrea, por lo que se solicitaron dosajes hormonales que mostraron una LH 56 mUI/ml y estradiol de 380pg/ml y una ecografía ginecológica donde se evidenció embarazo. Cursó el mismo y el parto sin complicaciones, naciendo una niña con un peso adecuado para la edad gestacional (3080 gr) y una talla de 49 cm. Luego del parto la paciente continuó en amenorrea, constatándose un valor de LH 12 mUI/ml y una FSH 66 mUI/ml, por lo que se reinició terapia hormonal sustitutiva.
Al inicio del control en nuestro servicio se realizó un ecocardiograma, ecografía renal y evaluación tiroidea con resultados dentro de la normalidad. La densitometría mostró osteopenia en columna lumbar y cuello femoral (L2-L4: 0.818 gr/cm²; t: -2.1; z: -1.8; cuello femoral derecho: 0.750 gr/cm²; t: -2.2; z: -1.7). El metabolismo fosfocálcico reveló un calcio (Ca) sérico 9,2 mg%; Ca urinario (24 h) 140 mg; creatinina (cr) sérica 0.72 mg%; cr urinaria (24 h) 987 mg; índice Ca/cr (24 h) 0.14; FAL 199; diuresis de 1800 ml.
Se indicó continuar con tratamiento de reemplazo estrógeno-progestínico, medidas higiénico dietéticas y se inició tratamiento con citrato de calcio 500 mg/d.
A lo largo de su seguimiento realizó el tratamiento hormonal sustitutivo de forma irregular, con controles esporádicos. Presentó su segunda deprivación espontánea a los 37 años y por presentar un síndrome depresivo requirió tratamiento con fluoxetina y clonazepam. En los ulteriores controles, las densitometrías óseas permanecieron estables.
A raíz de una detención del desarrollo puberal de su hija de 13 años y 3 meses, la paciente solicita una consulta. La joven tuvo crecimiento y desarrollo aparentemente normales, con telarca y pubarca a los 11 años. En el momento de la consulta, presentaba: peso: 41,500 kg (percentilo 25), índice de masa corporal (IMC): 18.8 (percentilo: 50; SDS 0), talla: 149,5 cm (SDS: -0.75), mamas Tanner II, vello pubiano Tanner I V, vulva trófica, leve cúbito valgo, tiroides pequeña y homogénea. El cálculo de la talla objetivo genética fue de 161,5 cm (percentilo 50, SDS +0.25). La evaluación bioquímica mostró: TSH 1.2 µUI/ml; aTPO 53 UI/ml; PRL 8.3 ng/ml; FSH 17 mUI/ml; LH 1.4 mUI/ml; E2 13.4 pg/ml. La edad ósea fue acorde a la edad cronológica y la ecografía ginecológica transabdominal mostró un útero en AVF de 40×25 mm, con anexos normales.
Considerando la detención del desarrollo puberal, el valor de FSH en el límite superior del rango de normalidad para la edad y la anomalía cromosómica materna, se solicitó el estudio citogenético a joven. El mismo reveló que la paciente presentaba un cariotipo 46,X,t(X;11)(q23;q22) con la misma TXA balanceada que su madre. Se inició tratamiento hormonal sustitutivo, que la paciente continúa hasta la actualidad con deprivaciones regulares.

DISCUSIÓN

La mayoría de los casos de IOP son esporádicos, mientras que la forma familiar representa el 30 % de las pacientes afectadas⁽¹²⁾. En estos casos es importante la determinación del cariotipo y la investigación de la premutación del gen FMR-1, de modo que todas las afectadas obtengan el diagnóstico adecuado y el correspondiente asesoramiento genético.
En esta familia, la madre fue inicialmente diagnosticada como síndrome de Turner debido a su falla ovárica asociada a hipogonadismo hipergonadotrófico y cariotipo que presentaba anomalía estructural involucrando a la región crítica del cromosoma X y la hija heredó de su madre la misma anomalía. Sin embargo, debemos destacar que en la actualidad, si bien existen varias definiciones del síndrome de Turner, la mayoría concuerda en que se caracteriza por presentar una monosomía total o parcial del par sexual con presencia de un cromosoma X en línea pura o mosaico, manifestándose clínicamente de manera heterogénea, la cual está relacionada con la magnitud de la haploinsuficiencia de genes ligados al X^(13,14). Nuestras pacientes, al no poseer monosomía total o parcial del X, no cumplirían con la definición clásica del síndrome de Turner.
Las mujeres con translocaciones balanceadas entre el brazo largo del cromosoma X (Xq) y un autosoma, frecuentemente desarrollan IOP. Si se inactiva el X normal y permanece activo el der(X), una cantidad adecuada de material del X permanecerá genéticamente activo: el segmento en el der(X) + el segmento en el der⁽¹¹⁾, lo que equivale a un X completo. De tal forma, cuando se inactiva el X normal existe una monosomía funcional del X y se mantiene el equilibrio genético. Este efecto sobre la función ovárica está relacionado con el punto de ruptura en el cromosoma X. Ello ha permitido definir una "región crítica" (RC) para la función ovárica normal que se extiende entre Xq13-Xq27 interrumpida por un pequeño segmento en Xq22^(5,6). El efecto de la RC en la disgenesia gonadal puede explicarse por dos mecanismos: efectos de posición o asinapsis de los cromosomas involucrados. En el primer caso, podría producirse una disrupción de genes ligados al cromosoma X que escapan normalmente a la inactivación, o que se requieren en doble dosis en los ovocitos en los cuales los dos cromosomas X están activos a lo largo de la vida de la mujer. También podrían ocurrir alteraciones de la cromatina a causa de la translocación, que afectan la expresión y/o regulación de genes ligados al X o genes autosómicos en las proximidades del punto de ruptura. En el segundo mecanismo posible, la asinapsis de los cromosomas involucrados en la translocación puede ser detectada por los checkpoints meióticos que controlan la maduración folicular. Ésto favorece la apoptosis y la subsiguiente reducción del número de folículos ováricos que caracteriza a la gónada disgenética^(15,16).
La fertilidad está reducida en las mujeres portadoras de TXA balanceada por lo que aproximadamente la mitad de ellas son infértiles. Las mujeres fértiles tienen un alto riesgo de tener descendencia con defectos congénitos, debido a una constitución cromosómica desbalanceada o a un complemento cromosómico balanceado que presente un patrón de inactivación desfavorable conduciendo a un desbalance funcional. El riesgo de descendencia con anomalías, que pueden variar desde retardo mental leve a severo con o sin defectos físicos, se estima que está en el orden del 20-40 %.
En conclusión, el presente caso clínico corrobora la transmisión de las TXA de madre a hija. La caracterización clínica y citogenética de estas pacientes nos permitió considerar la relación entre el segmento del cromosoma X involucrado en la TXA y el funcionamiento ovárico. Resaltamos la importancia de la determinación del cariotipo en el estudio de las pacientes con amenorrea primaria y secundaria, a los fines de evaluar los riesgos para su eventual descendencia y brindar un adecuado asesoramiento genético⁽¹⁷⁾.

Agradecimiento: Los autores agradecen a Carina Fideleff por su colaboración en la elaboración del resumen en inglés.

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