REVISIÓN

Riesgo Cardiovascular en la Anorexia Nerviosa y en otras formas de Amenorrea Hipotalámica Funcional Relacionadas con la Desnutrición

Cardiovascular risk in anorexia nerviosa and other forms of functional hypothalamic amenorrhea related to undernutrition

 

Fiszlejder León*, Fiszlejder Pablo M.**

*Exjefe del Sector Neuroendocrinología. División Endocrinología. Hospital Carlos G. Durand. CABA. Argentina. **Cardiólogo Dpto. de Urgencias. Hospital D.S. Santojanni. CABA. Argentina

 

Correspondencia: Fiszlejder León, Camacuá 144 - 1° A. CABA

Recibido: 13-09-2011
Aceptado: 08-02-2012

 

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RESUMEN

El disbalance entre el consumo/gasto energético observado en mujeres con amenorrea hipotalámica funcional (AHF) mal nutridas o francamente desnutridas, desencadena una mayor actividad de las hormonas hipotalámicas y neuropéptidos periféricos, destinada a facilitar el aporte de metabolitos energéticos endógenos. La osteoporosis, la inmunodepresión, la amenorrea hipotalámica y el aumento del riesgo cardiovascular (RCV), pueden ser interpretados como efectos secundarios a las reacciones de adaptación homeostática ejercidas por las hormonas centrales y periféricas.
El grado de insuficiencia del eje somatotrófico, el hipoestrogenismo y tiempo de evolución, condicionan el tenor de las alteraciones de la circulación coronaria y el compromiso estructural y funcional del miocardio. Un perfil lipídico aterogénico (relación LDL col normal/ HDL col bajo e hipertrigliceridemia) y el ascenso de los marcadores periféricos de procesos inflamatorios y fibrinolíticos, instauran un medio proateroesclerótico y protrombótico. Frecuentemente es posible observar una prematura presencia de placas de ateroma en las paredes de las carótidas, engrosamiento de su íntima media y la consiguiente rigidez de estas arterias. Ello dificulta la circulación del flujo sanguíneo, induciendo así, la isquemia coronaria y una predisposición al accidente cerebrovascular.
Estudios ecocardiográficos exhiben una reducción de la masa muscular de las paredes del ventrículo izquierdo y del septum interventricular. Estos cambios estructurales se correlacionan con una disminución del volumen sanguíneo de la fracción de eyección sistólica postesfuerzo, para presentarse luego en reposo. La alteración del volumen de llenado diastólico puede ser observada si el curso de la enfermedad es relativamente prolongado, evidenciando entonces, un grave compromiso de la performance cardíaca. Si bien, la incidencia de extrasístoles supraventriculares, fibrilación auricular y la bradicardia, no es estadísticamente significativa, la presencia de estas arritmias aumentan el RCV y la posibidad de una eventual muerte súbita.

Los autores declaran no poseer conflictos de interés.

Palabras clave: Amenorrea; Hipoestrogenismo; Índice lipídico; Disfunción coronaria y cardíaca; Arritmias.

ABSTRACT

The imbalance between energy intake and energy expenditure observed in malnourished or frankly under-nourished women with functional hypothalamic amenorrhea triggers an increased activity of hypothalamic hormones and peripheral neuropeptides, at facilitating the availability of endogenous energy metabolites. Osteoporosis, immune depression, hypothalamic amenorrhea and increased cardiovascular risk can be interpreted as secondary effects of the homeosthatic adaptation reactions by central and peripheral hormones.
The extent of somatotropic axis deficiency, hypoestrogenism and time of evolution condition the nature of coronary circulation alterations and myocardial structural and functional involvement.
An unfavorable lipid profile (normal LDL/ low HDL and hypertriglyceridemia), the rise in peripheral markers of fibrinolytic and inflammatory processes, results in a proatherosclerotic and prothrombotic environment.
A premature presence of atheroma plaques in carotid walls, intima media thickness and subsequent artery stiffness may be frequently observed. This makes blood flow difficult, leading to coronary ischemia and predisposition to stroke.
Echocardiographic studies show a decrease in the muscle mass of the left ventricle walls and the interventricular septum.
These structural changes correlate with a volume reduction in the post-stress systolic ejection fraction, which subsequently occurs at rest at rest.The reduction in diastolic filling volume can be observed if the course of the disease is relatively long, showing, a serious compromise of cardiac performance.
Even if the incidence of supraventricular extrasystoles, atrial fibrillation and bradycardia is not statistically significant, the presence of such arrhythmias increases CVR and the possibility of potential sudden death.

No competing financial interests exist.

Key words: Amenorrhea; Hypoestrogenism; Hyposomatotropism; Lipid index; Coronary; Cardiac dysfuntion; Arrhythmias.

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INTRODUCCIÓN

La amenorrea hipotalámica funcional (AHF) es un síndrome complejo generalmente relacionado con un desequilibrio metabólico-energético (consumo/gasto calórico), que puede ser observado en mujeres inadecuadamente alimentadas (atletas competitivas, bailarinas clásicas) o en las francamente desnutridas, tal como la registrada en la anorexia nerviosa⁽¹⁾.
Existe una reacción de los neuropéptidos hipotalámicos y periféricos, tendiente a preservar la homeostasis metabólica. En función de ello, se produce la activación del eje CRH-ACTH-Cortisol, el aumento de la melatonina y simultáneamente, la insuficiencia de los ejes somatotrófico, prolactínico, tiroideo y gonadal⁽²⁾.
No obstante, este proceso de adaptación tiene algunos efectos colaterales. Entre ellos, se destacan la osteoporosis, la inmunodepresión y el aumento del riesgo cardiovascular (RCV).
Estas pacientes, habitualmente, cursan con niveles basales de GH normales altos o moderadamente altos, respuesta somatotrófica paradojal postadministración de TRH y concentraciones séricas de IGF-I bajas, atribuible a una resistencia a la GH a nivel hepático⁽²⁾. La insuficiencia del eje somatotrófico y el hipoestrogenismo, ejercen una importante influencia en la incidencia del RCV.
Se ha comunicado que la disfunción del eje somatotrófico en las mujeres adultas, duplica la mortalidad por enfermedades cardíacas y ellas presentan además, un riesgo cinco veces mayor de padecer una patología cerebrovascular prolongada o un accidente cerebrovascular agudo^(3-7).
El descenso prolongado de IGF-I se asocia a cambios estructurales cardíacos y a un índice lipídico alterado (relación LDL col normal o en el límite superior normal / HDL col bajo), que sugiere un perfil ateroesclerótico alto⁽⁸⁾. Estudios con ultrasonido de alta definición, señalan una mayor presencia de placas de ateroma en las paredes de las arterias coronarias^(9,10).
Por otro lado, estas pacientes cursan con resistencia a la insulina Esta resistencia es inducida por el aumento de la lipólisis que libera ácidos grasos libres y por el incremento de los niveles de NEFA sintetizados en hígado^(11,12). Las alteraciones del metabolismo graso son proaterogénicas. Asimismo, el hallazgo ocasional de cetonuria en pacientes que cursan con una acentuada desnutrición, sugiere la presencia de acidosis metabólica y su potencial gravedad. Además, existen alteraciones de la fibrinólisis que contribuyen al establecimiento de un estado clínico protrombótico^(12,13).
La inflamación también desempeña un rol importante en el desarrollo de la ateroesclerosis⁽⁹⁾. Los marcadores de actividad inflamatoria como la proteína C reactiva y la interleukina-6 (IL-6) se correlacionan con el grado de aterosclerosis evaluado mediante tecnologías no invasivas⁽¹⁴⁾. Estos marcadores pueden predecir la posibilidad de un accidente cardiovascular⁽¹⁵⁾.
La IL-6, por su relación con macrófagos activados, es una potente citokina proinflamatoria que favorece la síntesis de fibrinógeno en el hígado⁽¹⁶⁾.
Asimismo, la producción del plasminógeno activador (rPA) y la del plasminógeno activador-inhibidor (PAI-I), es estimulada por la IL-6. Ello indica un rol destacado de esta citokina en la regulación del sistema fibrinolítico. Se ha sugerido que niveles séricos altos de PAI-I constituyen un factor de riesgo de infarto de miocardio y mortalidad por accidente cerebrovascular^(4,15,17). En relación a ello, se ha observado una correlación directa e independiente entre los niveles de IL-6 y el grosor de la íntima media de las arterias coronarias. Ello confirma la importancia del aumento de la actividad inflamatoria en el desarrollo de la patología vascular de estas pacientes.

Ateroesclerosis y disfunción arterial

La formación de ateromas puede ser observada desde las primeras etapas evolutivas de la ateroesclerosis⁽¹⁸⁾.
Algunos investigadores han hallado en estas mujeres jóvenes e inadecuadamente nutridas, una correlación inversa entre las alteraciones de la circulación sanguínea y los valores del índice de riesgo de arterioesclerosis⁽¹⁹⁾. Ello se asocia a modificaciones de los marcadores de actividad del sistema fibrinolítico. En relación a ello, se ha observado que las"moléculas de adhesión a las paredes arteriales", dificultan la función arterial y establecen así un estado clínico que favorece la trombosis⁽²⁰⁾.
La producción de los dímeros provenientes de la degradación de la fibrina, es más baja en las pacientes con insuficiencia somatotrófica que en la de los controles normales. Se asocia con niveles altos de la"Soluble intercellular cell adhesion mollecule" (s ICAM-1), de la"Soluble vascular cell adhesion mollecule" (Vacam-I) y de la"Monocyte Chettpactam Protein-I" (MCP-I). Estos factores están interrelacionados. Asimismo, existe una correlación inversa entre los niveles de IGF-I y los productos de la fibrinolisis y el MPC-1⁽²⁰⁾.
Los pacientes con hipofunción somatotrófica aislada o asociada a otras patologías, entre ellas, la AHF relacionada con desnutrición, presentan un aumento del grosor de la íntima media y alteraciones de la reactividad vascular y mayor formación de placas de ateroma⁽²¹⁾. Por otro lado, la función arterial puede estar comprometida por una menor biodisponibilidad del óxido nitroso, un reconocido vasodilatador endógeno, ocasionando una menor elasticidad de las arterias coronarias⁽²²⁾.
Estudios hemodinámicas que provocan hipertermia braquial, demuestran que el flujo sanguíneo dependiente del diómetro arterial, está alterado en estas pacientes IGF-I deficientes^(21-23).
Un cúmulo de evidencias sugiere que las modificaciones de la síntesis de la IGF-I juegan un rol importante en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares⁽²⁴⁾. Estudios angiográficos comprueban que los niveles bajos de este péptido, favorecen el desarrollo de la obstrucción coronaria^(25,26).
Se ha observado una correlación lineal inversa entre las concentraciones séricas de IGF-I y la prevalencia de placas ateromatosas y el engrosamiento de la íntima media de las capas arteriales de las coronarias. Niveles bajos o en el rango inferior normal, pueden predecir el riesgo de isquemia coronaria o infarto de miocardio y un accidente cerebrovascular^(22,27,28).
Las células endoteliales de la aorta humana y las coronarias presentan más receptores de IGF-I que de insulina⁽²⁹⁾. En estas células, la IGF-I estimula la síntesis de óxido nitroso⁽³⁰⁾ y actúan directamente sobre las células del músculo liso arterial, provocando la vasodilatación y el consiguiente aumento del flujo sanguíneo. En función de ello y estimando otras de sus múltiples propiedades, el óxido nitroso puede ser considerado como un agente antiarterioesclerótico endógeno^(31,32). El óxido nitroso reduce la adhesión de las plaquetas a las paredes arteriales, inhibe la proliferación y migración de las células del músculo liso vascular en los controles normales⁽³³⁾. Además, disminuye la actividad enzimática de la lipogenasa, induciendo una menor oxidación del col. LDL, reduciendo así, su disponibilidad y la capacidad para ser captado por los macrófagos⁽³³⁾.
El estrés oxidativo incrementa en estas pacientes la presencia de radicales libres en las células endoteliales, fibroblastos y monocitos. Cuando su producción excede la capacidad antioxidante, es posible observar efectos que pueden ser dañinos para las membranas celulares y negativos en la peroxidación de lipoproteínas⁽³⁴⁾.
El aumento del estrés oxidativo reduce la biodisponibilidad del óxido nitroso. Ello constituye, de acuerdo a lo mencionado anteriormente, un factor destacado en la patogénesis de la disfunción endotelial⁽³⁵⁾. En consecuencia, el estrés oxidativo es un factor importante en el proceso de ateroesclerosis, tal como ha sido demostrado en pacientes con arterioesclerosis prematura, en la insuficiencia coronaria y en la cardiopatía congestiva⁽³⁶⁾.
Estudios que utilizaron ultrasonido de alta definición demuestran una correlación inversa entre los niveles de IGF-I y el espesor de la íntima media de las arterias coronarias y femorales y con el engrosamiento de los capilares arteriolares^(37,38).
Investigaciones de la microvascularización focalizados en la dermis y mediante la video-densitometría con material sodiofluorescente, demuestran la afectación de la permeabilidad capilar y de la angiogénesis⁽³⁸⁾. Extrapolando los resultados observados en los vasos que irrigan la piel, se puede interpretar que estas alteraciones constituyen uno de los mecanismos posiblemente responsable de los trastornos de la irrigación de los músculos periféricos y cardíacos que presentan estas mujeres amenorreicas y desnutridas.

Hipoestrogenismo y su relación con el sistema cardiovascular

Los estrógenos limitan la acumulación lipídica en el endotelio intacto. Ello es mediado, en parte, por la estimulación de la síntesis de óxido nitroso. Este vasodilatador, a su vez, inhibe la adhesión de las plaquetas y leucocitos a la paredes arteriales, la proliferación y migración de las células del músculo liso arterial y la oxidación del LDL col.^(39,40). Asimismo, los estrógenos ejercen efectos directos sobre las paredes del músculo arterial mediante la utilización de los canales de calcio⁽⁴¹⁾.
Las experiencias en animales, demuestran que los estrógenos inhiben el reclutamiento de macrófagos en las paredes arteriales, bloquean la adhesión de leucocitos⁽⁴²⁾, inhiben la expresión de las"Moléculas de adhesión a las células endoteliales"^(43,44), del"Factor quemostático de los monocitos"⁽⁴³⁾ y del"Factor de proliferación de células del músculo liso del endotelio"^(42-44).
Los receptores de estrógenos localizados en el endotelio y en las células del músculo liso del miocardio están involucrados en diversos aspectos del sistema vascular. Investigaciones en animales demuestran que el polimorfismo genético de estos receptores modifica las acciones del esteroide a nivel tisular y puede contribuir en la iniciación y progresión de la arteriosclerosis. El hipoestrogenismo establece entonces, un estado de susceptibilidad al infarto de miocardio⁽⁴⁵⁾.
La experiencia clínica señala que la estrógeno-terapia en mujeres posmenopáusicas, disminuye el riesgo de enfermedad coronaria. Ello sugiere que la secreción adecuada de estrógenos en las adultas normales o su administración en las que cursan con AHF, puede proveer cierta protección contra la enfermedad coronaria. Esta presunción se fundamenta en el conocimiento de las acciones fisiológicas ejercidas por los estrógenos en la regulación de los niveles lipídicos y por sus efectos directos e indirectos sobre las paredes vasculares^{(46, 47)}.
El rol regulador de este esteroide en la funcionalidad vascular involucra también su acción sobre la síntesis de óxido nitroso y la consiguiente vasodilatación. Estas acciones se asocian a una disminución de la presencia de moléculas de adhesión a nivel endotelial^(47-50).
Por otro lado, los estrógenos ejercen también acciones favorables sobre el perfil lipídico. Esta hormona disminuye la oxidación del LDLcol. Ello constituye otra influencia positiva sobre la integridad funcional del endotelio^(51,52). El hipoestrogenismo, al igual que en el déficit funcional del eje somatotrófico, se asocia a alteraciones del perfil lipídico y a una disminución de la biodisponibilidad del óxido nitroso, generando así, un medio proarterioesclerótico en estas pacientes mal nutridas.
La administración por vía oral de estrógenos y su pasaje por el hígado para su metabolización, disminuye la síntesis de LDL col e incrementa la del HDL col pero con un modesto aumento de los triglicéridos^(53,54).
La utilización de estrógenos combinados con Levogenostrel, entre otros gestágenos, es una práctica terapéutica habitual pero inadecuada, si se tiene en cuenta que en virtud de las propiedades androgénicas de los gestágenos, estos fármacos pueden contrarrestar los efectos beneficiosos que ejercen los estrógenos sobre el hueso y el aparato cardiovascular y otros órganos^{(55, 56)}.

Factores de coagulación y riesgo cardiovascular en la AHF

Las mujeres con AHF relacionada con la desnutrición, pueden cursar con alteraciones de la coagulación, que le son conferidas principalmente por la insuficiencia que ejerce el eje somatotrófico, entre otros factores.
En relación a ello, se ha descripto un aumento de las concentraciones del"Plasminogen Activador Inhibidor" (PAI-I) y las del"Fibrinogen Factor VLl-1", sugiriendo una alteración del sistema fibrinolítico^(57,58). El fibrinógeno es considerado como un factor riesgo independiente para predecir un accidente cerebrovascular y el infarto de miocardio. Asimismo, el PAI-1 también ha sido asociado a un aumento de la incidencia de infarto de miocardio agudo o recurrente⁽⁵⁸⁾.
Las concentraciones séricas de homocisteína son frecuentemente altas en la insuficiencia somatotrófica aliada a otras patologías, entre ellas, la AHF^(8.59) y, es aceptada como otro"marcador" independiente de RCV. Experiencias clínicas señalan que niveles altos de homocisteína pueden ser observados en estados clínicos protrombóticos y en las enfermedades que cursan con disfunción vascular⁽⁶⁰⁾. El consumo dietético de ácido fólico, con o sin el suplemento de vitaminas B6 y B12 en pacientes con insuficiencia somatotrófica, reduce los niveles de homocisteína^{(60, 61)}.
En virtud de ello, puede ser prudente aconsejar dietas con un suplemento de ácido fólico en estas mujeres con AHF e insuficiencia somatotrófica y con un potencial aumento del RCV.

Cardiopatía en la AHF y su relación con la disfunción somatotrófca

El corazón es uno de los órgano blanco más importante de la de la GH^(61,62). El miocardio presenta una alta expresión de IGF-I RNAm^(63,64). Este péptido, si bien es sintetizado principalmente en el hígado, es también producido en el corazón, para actuar localmente de manera auto/paracrina e inducir la formación de nuevas miofibrillas en cultivos de cardiomiocitos de ratas⁽⁶⁴⁾. Además de este proceso reparador, el IGF-I estimula la contracción de los cardiomiocitos aislados del corazón de ratas⁽⁶⁵⁾.
Estos efectos estructurales e inotrópicos positivos también pueden ser observados en humanos normales. Ello se manifiesta con una mejoría de la performace cardíaca, constatada mediante estudios hemodinámicos que demuestran un incremento de la fracción de eyección sistólica durante el test ergométrico^(66,67).
Considerando estas acciones observadas en los normales, no resulta extraño hallar anormalidades estructurales y funcionales cardíacas en las mujeres con AHF y GH deficientes.
El mencionado rol que desempeña el eje GH-IGF-I en la estimulación del miocardio, ha sido comprobado mediante estudios a doble ciego randomizados controlados con placebos, realizados en mujeres con anorexia nerviosa tratadas con GH. Los resultados de estas investigaciones revelan que la administración de esta hormona durante 4 semanas, induce un aumento significativo de la masa del ventrículo izquierdo⁽⁸⁸⁾.
Las adolescentes con anorexia nerviosa presentan una correlación significativamente positiva entre el índice de masa corporal y la masa del ventrículo izquierdo⁽⁷⁸⁾.
Exámenes histológicos realizados en biopsias de miocardio de ratas demuestran una menor densidad de sus miofibrillas, cambios en orientación geométrica de las fibras musculares del miocardio, infiltración mononuclear y áreas con sustitución de miocitos por colágeno⁽⁸¹⁾.
La Doppler ecografía demuestra una reducción de la masa del ventrículo izquierdo y de las dimensiones del septum interventricular^(67-70). Asimismo, estudios hemodinámicos revelan una disminución de la fracción de eyección sistólica y menor tolerancia al esfuerzo durante la ergometría efectuada en los estadios iniciales y luego, en las etapas posteriores de la enfermedad, también pueden ser observada en reposo^{(68, 69)}. La alteración del volumen sanguíneo de llenado, eventualmente se puede presentar cuando el grado de desnutrición y el deterioro cardíaco están francamente acentuados⁽⁷¹⁾.
Investigaciones en animales demuestran que la insulina y la GH modifican la actividad del sistema nervioso autónomo a nivel central^(72-74). Las alteraciones estructurales y funcionales vasculares anteriormente mencionadas, pueden afectar la capacidad del corazón para responder adecuadamente a la excitación del sistema nervioso simpático.
En relación a ello, se ha postulado la existencia de un disbalance de la actividad simpático/vagal. Este constituye uno de los más importantes detonantes de las arritmias cardíacas. Asimismo, la hipokalemia de estas mujeres desnutridas, puede tener cierta influencia en la incidencia de arritmias ventriculares. Estas son consideras como factores de alto RCV y de accidente cerebrovascular. Bulow y col⁽⁷⁴⁾ mediante estudios ecocardiográficos, investigaron 33 mujeres hipopituitarias con una edad media de 18 años y hallaron un agrandamiento del atrio ventricular izquierdo. Ello puede incrementar el riesgo de padecer una fibrilación atrial^(75,78). No obstante, estas pacientes, en comparación con los controles normales, no exhibieron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de extrasístoles supraventriculares o ventriculares y solo una de ellas manifestó una fibrilación prolongada y otra, presentó una fibrilación paroxística. Por otro lado, algunos estudios comunican que la frecuencia pulsátile es frecuentemente normal⁽⁷⁰⁾.
En contradicción con estos hallazgos, se ha mencionado que el 80 % de las mujeres con anorexia nerviosa presentan complicaciones cardiovasculares⁽⁷⁸⁾. Estas se manifiestan como bradicardias o taquiarritmias, alteraciones de la repolarización y eventual muerte súbita,en un 10 % de los casos. Asimismo, otros investigadores han detectado una mayor frecuencia de episodios de bradicardia durante las 24 h de los registros con Hollter⁽⁷⁵⁾ Se ha interpretado que la bradicardia de estas mujers desnutridas es probablemente una respuesta adaptativa del organismo, que de acuedo a lo sugerido por la experimentación en animales, tiende a la conservación de energía mediante, la reducción del trabajo muscular cardíaco⁽⁷⁹⁾.
Estudios electrocardiográficos realizados en mujeres anoréxicas, señalan, que el segmento QT es más prolongado que el observado en los controles normales^(80-84).
En los últimos diez años se han incrementado los estudios ecocardiográficos para esclarecer el conocimiento y significado de este segmento como marcador de RCV^(82-,84). Existe una correlación significativa entre los índices de masa corporal/ masa del ventrículo izquierdo y la dispersión del intervalo QT^(82.84). En relación a ello, se han considerado diversos mecanismos patogénicos: hipokalemia (una constante en estas desnutridas), disminución del contenido de glucógeno en las células cardíacas, hipotrofia de las miofibrillas, edema intersticial, tumefacción mitocondrial, activación de la proteólisis calcio dependiente⁽⁸⁵⁾.
La dispersión y prolongación del intervalo QT de los estudios cardiológicos, refleja diferencias regionales en la recuperación de la excitabilidad del miocardio y constituye un relevante factor arritmógeno. En función de ello, se considera que este intervalo QT, es un aceptable marcador de predicción de un mayor riesgo de arritmias ventriculares prolongadas clínicamente importantes y de arritmias agudas y muerte súbita^(86-88).

CONCLUSIONES

La nutrición inadecuada o una franca desnutrición en las mujeres con AHF, origina reacciones de adaptación de las hormonas del hipotálamo e hipófisis y la de péptidos periféricos, tendientes a preservar la homeostasis metabólica. El déficit del eje somatotrófico y el hipoestrogenismo, promueven la constitución de un medio proarterioesclerótico y protrombótico⁽⁷⁸⁾.
La presencia prematura de placas de ateroma y cierta rigidez de las paredes arteriales, predispone, a estas adolescentes o adultas jóvenes, a la isquemia coronaria. Las alteraciones estructurales del miocardio afectan la performance funcional del corazón.
Si bien el hallazgo de arritmias cardíacas es estadísticamente no significativo, su presencia no debe ser subestimada y deben ser monitoreadas, ya que ellas constituyen un importante factor de RCV y de eventual muerte súbita⁽⁸²⁾.

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