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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

On-line version ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. vol.49 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires Sept. 2012

 

MONOGRAFÍA - CARRERAS DE ESPECIALIZACIÓN EN ENDOCRINOLOGÍA

Autoinmunidad tiroidea: Mecanismos patogénicos comunes y distintivos en tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves

Thyroid Autoimmunity: Common and Distinctive Pathogenic Mechanisms in Hashimoto's Thyroiditis and Graves' Disease

 

Astarita G1, Gauna A 2, Gurfinkiel M 3, Sequera A 3

1Alumna I Curso de Especialista en Bioquímica Endocrinológica; profesional Laboratorio de Endocrinología de División Endocrinología. Hospital Carlos G. Durand.
2Tutora.
3Coordinación

Correspondencia: Ana María Sequera - 1406 Yerbal 2160 6° piso Dpto. D - CABA Tel.: 15-6170-8596 - Fax: 4961-8348 int. 103 anamsequera@gmail.com

I Curso de Especialista en Bioquímica Endocrinológica

Monografía seleccionada. Premio I Curso de Especialista en Bioquímica Endocrinológica

Recibido: 25-06-2012 Aceptado: 26-06-2012

 


Resumen
Las enfermedades tiroideas autoinmunes (ETA) son los desórdenes más frecuentes que llevan a la disfunción de la glándula tiroidea. Incluyen varias formas clínicas como Tiroiditis de Hashimoto (TH) y Enfermedad de Graves (EG). La relación entre TH y EG ha sido objeto de debate por décadas. Si bien, muy diferentes en su clínica, algunos las consideran los lados opuestos de una misma moneda. En su patogénesis tienen aspectos en común, como la predisposición genética demostrado por la ocurrencia en una misma familia y en un mismo individuo. Sin embargo, diferencias en el microambiente local determinan la diferente expresión fenotípica o el viraje de una a otra patología. El objetivo de esta monografía es investigar similitudes y diferencias entre TH y EG en las distintas etapas que llevan al desarrollo de autoinmunidad. Los autores declaran no poseer conflictos de interés.

Palabras clave: Tiroiditis de Hashimoto; Enfermedad de Graves; Autoinmunidad tiroidea.

Abstract
Autoimmune thyroid disease (ATD) is the most common disorder that leads to thyroid gland dysfunction. ATD manifests in various clinical forms, such as Hashimoto's Thyroiditis (HT) and Graves' Disease (GD). The relation between HT and GD has been discussed for decades. Even if they greatly differ in their clinical features and treatment, some people believe they are the opposite sides of the same coin. In their pathogenesis, they share some mechanisms, such as genetic susceptibility, shown by the fact that they tend to occur both in the same person and within the same family. However, differences in the local micro-environment can determine the distinct phenotypic expression or the switch from one disease to the other. The aim of this monograph was to investigate similarities and differences between HT and GD at the diverse stages leading to the development of autoimmunity. No financial conflicts of interest exist.

Key words: Hashimoto's thyroiditis; Graves' disease; Thyroid autoimmunity


 

INTRODUCCIÓN
Las enfermedades tiroideas autoinmunes (ETA) son las alteraciones más frecuentes que llevan a la disfunción de la glándula tiroidea. Incluyen varias formas clínicas como Tiroiditis de Hashimoto (TH) y Enfermedad de Graves (EG). La TH se expresa clínicamente como hipofunción. Hay infiltración linfocitaria severa que causa destrucción de los folículos tiroideos y como resultado, hipotiroidismo. La EG se expresa clínicamente como hiperfunción. La infiltración linfocitaria es moderada e induce producción de anticuerpos que se unen al receptor de TSH (TRAbs). Parte de estos autoanticuerpos llevan a la activación del receptor e hipertiroidismo. Si bien muy diferentes en su clínica, tienen en parte una predisposición genética común, pueden ocurrir en una misma familia y en un mismo individuo. Los objetivos de este trabajo fueron:
– Investigar similitudes y diferencias entre TH y EG en las distintas etapas que llevan al desarrollo de autoinmunidad.
– Analizar los factores que pueden conducir a la presentación clínica diferente.

DESARROLLO
I - Formación de estructuras linfáticas terciarias
La base de una reacción autoinmune está dada por la interacción aberrante entre tirocitos, células presentadoras de antígenos (CPA) y células T.
La presencia de CPA dentro de la tiroides de individuos susceptibles puede ser consecuencia de señales inflamatorias. Dichas señales inflamatorias pueden ser debidas a necrosis de células blanco por toxinas, infección viral, bacteriana, exceso de yodo, alteraciones en el microambiente o metabolismo de las células tiroideas(1).
Las principales CPA son las Células Dendríticas (CD) que son móviles y migran de los tejidos periféricos a los órganos linfáticos vía sangre o linfa. Están especializadas en la captura de antígenos, y al madurar en respuesta al antígeno apropiado pierden esta capacidad y se hacen eficientes en la presentación antigénica y activación de células T. Inicialmente, la producción de Linfocitos T autoreactivos y autoanticuerpos tiene lugar en los nódulos linfáticos pero más tarde se desarrolla tejido linfático, localmente en la misma tiroides. Los linfocitos T autoreactivos infiltran la tiroides y reclutan "in situ" células B y T CD8+, con formación de centros germinales ectópicos. Las Células T CD4+ activadas liberan interferón g (IFN g) que induce expresión aberrante de Antígenos de Histocompatibilidad de Clase II sobre las células epiteliales tiroideas. Éstas presentan autoantígenos tiroideos a las células T CD4+, que al activarse, estimulan a través de la producción de citoquinas, la respuesta inmune celular y/o humoral(2).
La infiltración linfocitaria es una característica remarcable en TH pero también está presente en grado variable en EG. Los infiltrados linfáticos se organizan en estructuras muy similares a los folículos linfoideos secundarios. Se los denomina órganos linfoideos terciarios.
Se encontró que la mayoría de las glándulas tiroideas de pacientes con ETA contienen folículos linfoideos típicos(3). Los centros germinales intratiroideos contienen células B que se unen a autoantígenos tiroideos: TPO y TG. Las células B en los folículos linfoideos intratiroideos están en una ubicación privilegiada para capturar grandes cantidades de autoantígenos y presentarlos a los linfocitos T y al estar fuera de los límites de los órganos linfáticos pueden obviar los mecanismos normales de tolerancia periférica. Estos folículos terciarios correlacionan con el título de Auto anticuerpos. En tiroides de pacientes con ETA se detectaron vénulas de endotelio alto y esto puede explicar cómo los linfocitos vírgenes ingresan dentro de las glándulas tiroideas.
La expresión de moléculas de adhesión y quemoquinas confirma la capacidad de estos folículos de organizarse y auto perpetuarse.
Los folículos linfoideos intratiroideos son diferentes en tamaño y complejidad en TH y EG(3). En TH los folículos linfoideos intratiroideos son de mayor tamaño y más activos. Ésto puede deberse a que el principal autoantígeno en EG, el receptor de TSH (TSH-R) está en menor concentración. El TSH-R también se expresa fuera de la tiroides, con lo cual la respuesta a este antígeno puede ser menos dependiente de la estimulación intratiroidea. Se propuso que la EG es una enfermedad sistémica(4).
El reclutamiento de los linfocitos hacia tiroides es un proceso con múltiples pasos que involucra acción combinada de moléculas de adhesión y quemoquinas.

II - Quemoquinas
Superfamilia de citoquinas pequeñas que dirigen la migración de distintas poblaciones leucocitarias a los sitios anatómicos donde desempeñan sus funciones. Para cada quemoquina se han identificado más de un receptor. Receptores individuales pueden reconocer una o varias quemoquinas.
Lo tirocitos estimulados por IFN g; TNF a o IL- 1 a secretan CXCL 10, CXCL9, CCL2, CCL5, quemoquinas que son potentes quimioatractantes de subpoblaciones específicas de linfocitos activados. Cuando se compara con linfocitos autólogos de sangre periférica, los linfocitos intratiroideos de pacientes con ETA muestran mayor expresión de los receptores de quemoquinas CXCR3 (receptor de CXCL-9, CXCL10 y CXCL11); CCR2 (receptor de CCL 2) y CCR5 (receptor de CCL5). Los tirocitos pueden estar involucrados en forma directa en la producción de quemoquinas que median la acumulación local de células T en ETA. Su expresión correlaciona con la presencia de infiltrado inflamatorio, independientemente del diagnóstico clínico de EG o TH(5).
En TH y EG hay aumento en expresión de CXCL 10 y CXCL 9(6).
Tomando como modelo una de las quemoquinas más estudiadas en ETA: CXCL 10, las principales características en su expresión en TH y EG son:

A) CXCL 10 en pacientes con tiroiditis de hashimoto
– Los niveles séricos de CXCL 10 están aumentados en TH(7).
– Son mayores los niveles de CXCL 10 cuando la función tiroidea está alterada. Y sus valores se asocian con la severidad del hipotiroidismo, TSH y grado de hipoecogenicidad(7).
– CXCL 10 no correlaciona con los títulos de anticuerpos a TPO o TG(7).
– Después de corregir el hipotiroidismo con L-T4 no cambian las concentraciones de CXCL10, por consiguiente no sería resultado del hipotiroidismo "per se"(8).

B) CXCL 10 en pacientes con enfermedad de graves
– La expresión es mayor en tiroides de pacientes con EG de reciente inicio(9).
– El nivel se relaciona con el nivel de IFN g (mayor en EG de reciente inicio)(9). – No correlaciona con los títulos de anticuerpos a TPO o Tg(9).
– Es mayor el nivel sérico en EG con Oftalmopatía en fase activa(10).
– Está asociado con marcadores de actividad como el título de TRAbs(11).
– En EG en remisión los niveles son similares a los de la población sana(11).
– En recidivas los niveles son comparables a pacientes con EG de reciente diagnóstico(11).
– El hipertiroidismo "per se" no determina el aumento de CXCL 10 en EG(8).
El IFN-g producido por células Th1 induce la expresión por diferentes tipos de células de CXCL-9, CXCL-10 y CXCL-11.
Estas quemoquinas pueden atraer y reclutar células Th1 vía receptor CXCR3 en los tejidos inflamados y son coestimuladores selectivos de la producción de IFN-g por células T en respuestas Antígeno-dependientes. CXCR3 e IFN-g amplifican la respuesta inmune Th1(12). (Figura 1)


Figura 1. Amplificación de la respuesta inmune tipo Th1 por IFN- g CXCR3 y sus ligandos. IFN-g estimula la producción de CXCL 9, CXCL10 y CXCL11 por células del sistema inmune y tirocitos. Estas quemoquinas median el reclutamiento de linfocitos Th1 en tejidos inflamados y coestimulan la producción de IFN g. Se genera un sistema de retroalimentación positiva que amplifica la respuesta tipo Th1.

Se daba por asumido que en EG y TH las respuestas inmunes eran dominadas por respuestas de tipo Th2 (mediada por anticuerpos) y Th1 (inmunidad celular) respectivamente. Pero los resultados de estudios clínicos y en modelos murinos demostraron que ésto es una simplificación. Si bien se demostró "in vitro" con sangre cultivada de pacientes con EG un aumento de citoquinas de tipo Th2(13), los TRAbs son principalmente de tipo IgG1, una subclase de inmunoglobulina asociada a Th1. En modelos murinos de EG se demostró el papel crítico de la respuesta de tipo Th1(14). En tiroides de pacientes en fase inicial de EG se observa reclutamiento de células Th1 expresando CXCR3(9).
Ello sugiere que en el inicio puede haber dominancia de respuesta tipo Th1. A mayor duración de la enfermedad de Graves se ve mayor valor de la relación CCL22/ CXCL10 en suero, disminución en la expresión intratiroidea de RNA m para IFN g y disminución en la respuesta tipo Th1. Por lo tanto en la fase inicial de EG y en TH la respuesta dominante es Th1. En los últimos años se ha identificado un nuevo subgrupo de Células T (CD4+) que secretan IL- 17 y coordinan la respuesta inmune de un modo diferente a las Th1 o Th2. Se las denomina Th17. Su hiperfunción se asocia a procesos autoinmunes, principalmente por el efecto proinflamatorio de la IL-17. Iwatani y col.(15). reportaron que la proporción de Th17 en sangre periférica es mayor en pacientes con ETA que en un grupo control.

III - Células T reguladoras
Se sabe que las células T reguladoras son importantes para prevenir respuestas autoinmunes potencialmente dañinas. Estas células son heterogéneas en su fenotipo, funcionalidad y en los caminos a través de los cuales se generan.
La depleción de Células T reguladoras CD4+, CD25+ tanto en modelos animales de hipertiroidismo como de hipotiroidismo exacerba la patología.

A) Células T reguladoras (TR) en modelos animales de tiroiditis de Hashimoto
Se estableció un modelo de ratón transgénico (TAZ10) que desarrolla espontáneamente tiroiditis autoinmune destructiva con signos histológicos, hormonales y clínicos similares a TH en humanos(16). Al tratar estos ratones con anti-GITR (anticuerpo bloqueante que impide la actividad de las TR), presentaron un aumento drástico del peso como signo de progreso del hipotiroidismo, a diferencia de los no tratados. Estos resultados sugieren que en estos ratones, las TR retardan la aparición de la enfermedad(17).

B) Células T reguladoras en modelos animales de enfermedad de Graves
Mc Lachlan y col.(2) usaron animales transgénicos con baja y alta expresión de subunidad A del TSHR. Se probó la influencia de la depleción de TR en la respuesta inmune inmunizando estos ratones con TSH-R. En ratones con expresión alta de Subunidad A de TSH-R la inmunización con altas dosis de TSH-R solo o precedido por depleción de TR, falló en inducir respuesta. Ésto es consistente con el mayor grado de tolerancia central Los ratones con baja expresión desarrollaron respuesta más allá de la depleción de TR, por lo que estas células no parecerían jugar un papel importante en este proceso.

C) participación de las células
T reguladoras
en la progresión de enfermedad de Graves a tiroiditis de Hashimoto En estudios experimentales, EG y TH se estudian como enfermedades separadas. EG es inducida por inmunización con TSH-R, TH es inducida con inmunización con Tg o TPO murino con adyuvante. A diferencia de la EG humana, el hipertiroidismo tipo Graves inducido en ratones no se asocia con infiltración linfocitaria significativa ni con la aparición de ATPO o ATG. En estos ratones no hay reportes de progresión de hipertiroidismo a hipotiroidismo. En el estudio de Mc Lachlan y col., si a los ratones que expresaban bajo nivel de sub. A de TSHR se les deplecionaba TR y se los inmunizaba con sub. A de TSH-R, desarrollaban tiroiditis severa, hipotiroidismo, producción de ATPO y ATG. Las TR CD4+ CD25+ pueden ser la clave para el balance entre EG y TH. Futuros estudios en humanos podrán confirmar si el viraje de EG a TH está acompañado por una alteración en el número o función de TR.

IV - Apoptosis
La apoptosis cumple una función importante en la diferente expresión clínica en ETA(18).

A) Apoptosis en tiroiditis de Hashimoto
En TH se propuso un aumento en la apoptosis como mecanismo de destrucción de células tiroideas. La apoptosis de las células tiroideas mediada por FAS puede ser inducida por linfocitos infiltrantes que expresan FAS-L(19). En células foliculares tiroideas de pacientes con TH se expresa B7-1, que es una señal coestimulatoria para que los linfocitos T CD4+ y CD8 + secreten citoquinas Th1(20). Las citoquinas Th1 inducen la apoptosis de las células tiroideas mediada por FAS(21). Otra hipótesis es que la apoptosis observada en la tiroides de pacientes con TH es consecuencia de la expresión simultánea de FAS (inducida por IL-1 b) y FAS-L (expresión constitutiva) en los tirocitos, lo cual lleva al fraticidio entre células vecinas(22). También pueden participar las formas solubles de FAS y FAS-L. Además, en las células tiroides de pacientes con TH se regula en forma negativa la expresión de Bcl-2, molécula antiapoptótica(23). TRAIL es un miembro de la familia TNF que existe en membrana y en forma soluble. Induce apoptosis por unión a receptores TRAIL-R1 (DR4) y TRAIL-R 2 (DR5). Las células inmunes activadas podrían sensibilizar a través de la liberación de TNF-a e IL-1b a las células tiroideas a la apoptosis mediada por TRAIL(24).

B) Apoptosis en enfermedad de Graves
En contraste a TH, caracterizada por destrucción celular e hipotiroidismo, la EG se manifiesta por hiperplasia celular con resistencia relativa a la apoptosis. En EG, como resultado de coestimulación de los linfocitos infiltrantes vía B7-2 hay predominio de citoquinas como IL-4, IL-5, IL10 que favorecen la inmunidad humoral(25). Los pacientes con EG producen TRAbs que activan el receptor de TSH y causan hiperplasia e hiperfunción tiroidea. Inmunoglobulina G de pacientes con EG disminuye la expresión de FAS en tirocitos normales(19). En EG se regulan en forma positiva proteínas antiapoptóticas, incluida Bcl-2(26). Se induce la expresión de FASL y Trail, que pueden producir la muerte de linfocitos intratiroideos(24). En EG se encontró mayor concentración de FAS soluble que puede inhibir el sistema FAS-FAS L(27). Por lo tanto, el diferente perfil de citoquinas visto en TH y en EG puede ser, en parte responsable de la distinta clínica que distingue estas dos enfermedades. En la Tabla 1 se resumen las principales características distintivas entre EG y TH.

TABLA 1. Características distintivas de Enfermedad de Graves y Tiroiditis de Hashimoto

En el desarrollo de ETA intervienen factores ambientales y hormonales. Estos factores, en individuos genéticamente predispuestos, pueden llevar a disfunción tiroidea. Durante el estrés se activan el eje hipotálamo hipofisario adrenal y el sistema simpáticoadrenal. Ésto lleva a una elevación sistémica de glucocorticoides y catecolaminas que regulan en forma negativa la secreción de citoquinas Th1 y en forma positiva citoquinas Th2, que resulta en una respuesta dominante tipo Th2, que es la que predomina en EG. Por el contrario, situaciones clínicas asociadas con disminución del estrés, como la etapa de cura de un Síndrome de Cushing, el período postestrés crónico, el posparto pueden provocar activación de respuesta tipo Th1, llevando a inmunidad celular y por lo tanto destrucción de tirocitos. (TH) (28). (Figura 2)


Figura 2. Influencia del estrés sobre la expresión fenotípica de las Enfermedades Tiroideas Autoinmunes.

DISCUSIÓN
La ETA es una enfermedad autoinmune órgano específica compleja y poligénica. El medio ambiente, la genética y los factores endógenos juegan un papel en su inicio, progresión y manifestación clínica. Una regulación aberrante de la respuesta del sistema inmune determinada por estos factores, lleva a la ruptura de la tolerancia y a la respuesta inapropiada a antígenos propios. Consecuentemente, linfocitos B y T autoreactivos se acumulan en la tiroides formando órganos linfoideos terciarios. La glándula tiroidea se convierte así en un campo de batalla entre linfocitos autoreactivos por un lado y tirocitos por el otro. La expresión fenotípica de la enfermedad va a depender de tipo de citoquinas, de TR, de las moléculas apoptóticas y de las antiapoptóticas. Si bien, en su inicio la respuesta autoinmune de la EG y la TH puede ser similar, diferencias en el microambiente local son cruciales para el desarrollo de una u otra patología. En su patogénesis EG y TH tienen muchos puntos en común. Se necesita seguir investigando para lograr un mejor entendimiento de cómo se inicia y propaga la respuesta inapropiada a autoantígenos tiroideos y qué es lo que lleva a una determinada expresión fenotípica o al viraje de una a otra.

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