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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

versión On-line ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. vol.49 no.4 Ciudad Autónoma de Buenos Aires dic. 2012

 

REVISIÓN

Síndrome de Turner: el riesgo de tumores gonadales en pacientes con secuencias del cromosoma Y

Turner Syndrome: Gonadal Tumor Risk in Patients with Y Chromosome Sequences

 

Copelli SB

Cátedra de Genética y Biología Molecular, FFyB.UBA y Departamento de Ciencias Biológicas.

Correspondencia: Silvia Copelli - Departamento de Ciencias Biológicas
Universidad CAECE - Junín 516 - 1026 CABA
Tel. (00-54) 11 5252 2808 scopelli@caece.edu.ar

Recibido: 22-08-2012
Aceptado: 03-09-2012

 


Resumen

En esta revisión, se muestra que la existencia de secuencias del cromosoma Y en las mujeres con síndrome de Turner es un factor de riesgo para el desarrollo de gonadoblastoma, sobre todo si está presente en el cariotipo de las pacientes en forma de mosaico y/o como secuencias del Y ocultas. En la literatura, se han encontrado en los estudios epidemiológicos de cáncer, resultados controversiales en los casos que presentan gonadoblastoma u otros tumores malignos de ovario, en el síndrome de Turner. Algunas mujeres tienen Y pero no desarrollan tumores gonadales. En una población argentina de 282 mujeres con síndrome de Turner se evaluó la presencia de material del cromosoma Y en mosaico por PCR y en 8 de estos pacientes (2,83 %) con secuencias del Y, se halló gonadoblastoma luego de extirpar la gónada. En la literatura, la frecuencia de material "escondido" de cromosoma Y (en mosaico) es alta en el síndrome de Turner, pero la aparición de gonadoblastoma entre los pacientes con estas secuencias parece ser baja. Las secuencias del gen SRY solo pueden estudiarse como un marcador de mosaicismo, en pacientes con síndrome de Turner, porque el locus para gonadoblastoma/disgerminoma, probablemente se encuentra cerca del centrómero del Y lejos de SRY. Publicaciones recientes, sugieren que la evaluación del riesgo real de desarrollo de tumores gonadales en pacientes con ST con secuencias derivadas del Y, en su constitución cromosómica puede requerir un estudio histopatológico específico, tal como la inmunohistoquímica con OCT4. Por lo tanto, es evidente que la exéresis de las gónadas sigue siendo una herramienta importante para la prevención en pacientes con síndrome de Turner, con sospecha de cromosoma Y ¨escondido¨ o en mosaico, hasta que sea posible aislar los genes implicados en el gonadoblastoma.
La autora declara no poseer conflictos de interés.

Palabras clave: Síndrome de Turner; Cromosoma Y; Mosaicismos; Gonadoblastoma

Abstract

In this review, we show that the existence of Y chromosome sequences in women with Turner syndrome is a risk factor for the development of gonadoblastoma, especially if it is present in the karyotype of patients in mosaic and / or as hidden sequences. In the literature, controversial results have been found in epidemiological studies of cancer, in cases with gonadoblastoma or other ovarian malignancies in Turner syndrome. In addition, some women have Y sequences in mosaicism but do not develop gonadal tumors. A population of 282 Argentinean patients with Turner syndrome was evaluated for the presence of hidden Y chromosome material (mosaicism) by PCR and in 8 of these patients (2.83 %) with Y chromosome sequences, gonadoblastoma was found after removal of the gonad. In the literature, hidden Y chromosome material (mosaics) is often high in Turner syndrome, but the appearance of gonadoblastoma among patients with these sequences appears to be low. It is important to note that SRY gene sequences could only be studied as a marker of mosaicism in patients with Turner syndrome, because the locus for gonadoblastoma / dysgerminoma, probably is near the centromere far away from SRY gene. Recent publications suggest that the actual risk assessment of gonadal tumor development in patients with TS with Y-derived sequences in their chromosome constitution may require a specific histopathology, such as OCT4 immunohistochemistry. Therefore, it is clear that the removal of the gonads is still an important tool for prevention in patients with Turner syndrome, when Y chromosome sequences are found.
No financial conflicts of interest exist.

Key words: Turner syndrome; Y chromosome; Mosaicism; Gonadoblastoma


 

Introducción

Henry Turner(1), describió por primera vez en 1938, a un grupo de adolescentes con amenorrea primaria, infantilismo sexual y baja estatura. Estas pacientes también presentaban cubitus valgus, cuello corto, hipertelorismo mamario, implantación baja del cuero cabelludo, y linfedema de manos y pies.
A su vez otros autores como, Albright y col.(2), hallaron –en años posteriores– pacientes con los signos descriptos por Turner y además presentaban en la pubertad, altos niveles de gonadotropinas urinarias. Este hallazgo permitió establecer que era una anomalía de la función gonadal más que una deficiencia de hipotálamo o hipófisis.
Wilkins y col.(3), en 1944, describieron gónadas primitivas a nivel histológico, en pacientes con estas características clínicas y de esta manera se terminó de delinear el síndrome de Turner.
En el año 1959, se analizó por primera vez una paciente con este Síndrome mediante técnicas citogenéticas y se descubrió que tenía un cariotipo 45,X. Es decir, presentaba una monosomía del cromosoma X. Estos estudios fueron realizados en Inglaterra, por Ford y col.(4).
En años posteriores se estableció, que este era el cariotipo más frecuente asociado a este síndrome.

Características clínicas

Las mujeres que presentan síndrome de Turner son infértiles, debido a la disgenesia ovárica (disgenesia: incapacidad del primordio de un órgano para diferenciarse y cumplir su función). Es decir, como ya lo hemos mencionado la gónada es primitiva, en forma de cintilla (corteza del estroma ovárico) sin células germinales(5).
Tienen un fenotipo característico con baja talla, amenorrea primaria, infantilismo de los genitales externos (claramente femeninos) y a menudo se le asocian anomalías congénitas tales como, coartación de la aorta, cubitus valgus, anomalías renales y nevus. Pero a su vez pueden presentar otras variables fenotípicas de acuerdo a los cariotipos y anomalías de los cromosomas sexuales presentes.
Se han observado otros signos clínicos tales como, dismorfias de las aurículas, párpados con pliegue antimogoloide, epicantus interno, paladar ojival, retrognatia, esternón corto, pectus excavatum o carinatum, malformaciones cardiovasculares (los más comunes son la coartación de la aorta y los defectos del tabique ventricular), malformaciones renales (por ejemplo, riñones en herradura, la duplicación uretral y agenesia renal unilateral) los huesos del cuarto o quinto metacarpianos y metatarsianos hipoplásicos(6).

Características citogenéticas

El síndrome de Turner tiene una frecuencia de 1/2500 a 1/3000 en niñas recién nacidas(6) y es considerada una de las patologías más frecuentes causadas por anomalías de los cromosomas sexuales. El cariotipo clásico hallado en las pacientes es 45,X, y se lo encuentra en el 50-60 % de los casos, dando lugar a una monosomía por ausencia del otro cromosoma sexual(6,7).
Pero también es posible, encontrar una deleción parcial de uno de los dos cromosomas sexuales. Esta situación puede hallarse en línea pura o en mosaico cromosómico con una segunda línea celular normal 46,XX o con un cromosoma X alterado. Las anomalías estructurales del cromosoma X más frecuentemente halladas en este síndrome son: isocromosomas del brazo largo, cromosomas dicéntricos, deleción del brazo corto o cromosomas en anillo, presentes en aproximadamente el 30 % de los casos.
Es menos frecuente, la existencia de una segunda línea celular que contenga un cromosoma Y alterado(6-9).
Alrededor del 10 %, presenta anomalías estructurales del cromosoma Y (isocromosomas del brazo largo y cromosomas dicéntricos) y puede hallarse en mosaicos(6,7).
Esta segunda línea celular no siempre es detectada por estudios citogenéticos, por eso, los genetistas moleculares se formulan la siguiente pregunta: la monosomía 45,X ¿Existe realmente? Si las niñas que nacen vivas tienen un cariotipo 45,X y no tuvieran otras variables cromosómicas en su constitución cromosómica, sería la única monosomía viable en la especie humana.
Sin embargo, Held y col.(7), fueron de los primeros en sugerir que la monosomía pura 45,X en el síndrome de Turner no existe debido a que, por la técnica de Southern blotting esta monosomía solo estaba presente en el 20 % de los casos.
Asimismo, se había informado previamente en la literatura que el 50 % de los cariotipos 45,X eran hallados en abortos del primer trimestre. Todas estas razones permitieron sospechar que las recién nacidas afectadas, eran mosaicos no detectados con una línea celular crítica que permitía la supervivencia.
Lippe y col.(6), empleando métodos citogenéticos moleculares demostraron que un 4 a 6 % de los casos de síndrome de Turner presentan un marcador cromosómico que podría derivar del cromosoma X o del cromosoma Y. La presencia de cromosoma Y tiene una relevancia clínica directa, dado que existe riesgo de desarrollar tumores gonadales, especialmente gonadoblastoma, el cual está dramáticamente incrementado en mujeres portadoras de material o secuencias del cromosoma Y.
La reacción en cadena de la polimerasa-PCR desde los años ´90, ha probado ser un método eficaz para detectar secuencias del cromosoma Y, no detectables por métodos citogenéticos en pacientes con Síndrome de Turner(10,14).
En un estudio colaborativo, realizado por Copelli y col.(15-16) en el año 1996 con el Profesor Charles Sultan en Montpellier, Francia, analizamos 144 pacientes tanto de Argentina como de esa región del sur de Francia para poder detectar secuencias del cromosoma Y ocultas o indetectables por métodos citogenéticos. En esas niñas encontramos que el gen SRY (gen determinante testicular presente en Yp11.3) era positivo en el 10,3 % de las pacientes y la presencia de este gen siempre estaba asociada a genes de la región pericentromérica del cromosoma Y(15-16).
Asimismo, los estudios poblacionales realizados en otros países, han cuestionado la alta incidencia de gonadoblastoma en pacientes con síndrome de Turner con cariotipos que contienen material del cromosoma Y(17,18).

Gen del Gonadoblastoma en el cromosoma Y

Como se ha expuesto previamente, en las pacientes con síndrome de Turner con disgenesia ovárica, es imprescindible analizar la presencia del cromosoma Y, incluso a nivel molecular, porque cuando la gónada es disgenética se puede desarrollar un gonadoblastoma asociado a disgerminoma (tumor aún más agresivo). Por lo cual, una de las cuestiones a resolver en la práctica médica es la gonadectomía, como medida terapéutica en las pacientes que tienen síndrome de Turner y material cromosómico del Y.
Por otra parte, Los pacientes con trastornos del desarrollo sexual con cariotipos conteniendo el Y, tienen mayor riesgo de desarrollar tumores que se originan en las líneas germinales, también conocidos como tumores de las células germinales. Han sido identificados varios factores de riesgo, para este tipo de tumores de células germinales, en particular los relativos a las gónadas, como la criptorquidia y la disgenesia gonadal. La lesión tumoral precursora de las gónadas disgenéticas se llama gonadoblastoma y tiene el potencial para avanzar hacia tumores invasores de las células germinales, los disgerminomas en particular, y, menos frecuentemente, hacia los componentes de otros tumores, como el carcinoma embrionario, teratoma, tumor del saco vitelino y coriocarcinoma.
Los gonadoblastomas son neoplasias compuestas de agregados de células germinales entremezcladas con pequeñas células epiteliales que se asemejan a células inmaduras de la granulosa y de Sertoli(19). La frecuencia de gonadoblastoma en pacientes que tienen disgenesia gonadal y cromosoma Y es aproximadamente el 30 %(8,9). La alta frecuencia de Gonadoblastoma en mujeres con síndrome de Swyer, también conocidas como mujeres 46,XY "sex reversed" o DSD 46,XY completa, comparadas con las pacientes con síndrome de Turner y secuencias del cromosoma Y, llevó a la hipótesis de que existe un gen o genes en este cromosoma involucrado en el desarrollo de estos tumores(19,20).
Page(21) postuló la presencia de un gen GBY (GonadoBlastoma locus on the Y chromosome) que actúa como un oncogen solamente en la gónada disgenética y tiene una función normal en los testículos. Debido a que los gonadoblastomas recapitulan la arquitectura de las células germinales y de sostén, también sugirió que GBY podría tener una función previa o durante la espermatogénesis del testículo normal.
Tsuchiya y col.(22), localizaron al locus GBY en una pequeña región mapeada en el intervalo 3E al 3G y el 4B (centrómero) pertenecientes al brazo corto del Y.
Salo y col.(23), sin embargo, mapeó el locus GBY entre los intervalos 4B y 5E próximo al centrómero sobre el brazo largo del cromosoma Y. Estos hallazgos llevaron a Tsuchiya y col. (22), a especular que más de un gen podría estar implicado en el gonadoblastoma o que un gen en múltiples copias podría estar presente en ambos brazos del Y.
La región definida por Tsuchiya y col contiene 7 genes y en uno de sus extremos se encuentra el gen del amelogenina (AMEL-Y) y secuencias del centrómero denominadas DYZ3.
Uno de los genes presentes en la región es el gen TSPY (Testis-Specific Protein Y-encoded)
Lau(19), enunció que TSPY podría ser un oncogén y su función oncogénica podría ser explicada por su ausencia ya sea por microdeleción o porque la expresión inapropiada hacía incapaz a la gónada de comenzar la diferenciación meiótica o que en las células germinales predisponga a las gónadas disgenéticas a otros eventos oncogénicos como se observa en el proceso de múltiples pasos de la carcinogénesis.
Lau & Kido(24) han demostrado que el gen TSPY interviene normalmente en la proliferación de las células madre germinales del testículo, pero es expresado ectópicamente en estadios tempranos y tardíos de gonadoblastomas, carcinoma testicular "in situ" (el precursor premaligno para todos los tumores de células germinales testiculares), seminomas y no seminomas seleccionados.
La expresión aberrante de TSPY estimula las actividades de síntesis de varias proteínas, acelera la proliferación celular y promueve la tumorigenicidad en ratones atímicos. TSPY se une a proteínas del ciclo celular, tales como: ciclinas de tipo B, además de amplificar la actividad de la ciclina B-CDK1 kinasa, y propender a una rápida transición desde el estadio G2 del ciclo celular hacia la mitosis.
El gen TSPY a su vez contrarresta la función normal de su gen homólogo en el cromosoma X, denominado TSPX que también se une a las ciclinas B y modula la actividad de las ciclinas B-CDK1 para asegurar una apropiada transición en el ciclo celular de G (2) a mitosis. De esta manera la expresión ectópica y las acciones de la proteína TSPY expresada por el gen localizado en el cromosoma Y con células germinales anómalas, como sucede en las gónadas disgenéticas o en ambientes ováricos o en testículos disfuncionales, interrumpe la normal regulación del ciclo celular en las células germinales y predispone a la tumorigénesis(25).

OCT-4 y presencia del Y en Síndrome de Turner

OCT-4 (octamer-binding transcription factor 4) también conocida como POU5F1 (POU domain, class 5, transcription factor 1) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen POU5F1, localizado en el cromosoma 6 en 6p21.31. Esta proteína está implicada en la autorenovación de células madre embrionarias no diferenciadas. Por lo tanto, se la utiliza con frecuencia como un marcador de células indiferenciadas. Además, el gen Oct-4 ha sido implicado en la tumorigénesis de células germinales adultas.
Varios estudios sugieren un papel del gen Oct-4 en el mantenimiento de la capacidad de autorenovación de las células madre adultas somáticas (células madre del epitelio, la médula ósea, hígado, entre otras).
Actualmente, algunos investigadores sugieren analizar a OCT-4 por inmunohistoquímica en las gónadas extirpadas de las pacientes con Síndrome de Turner y cromosoma Y, para identificar el riesgo real de tumores gonadales en estas mujeres(26). Dado que en las gónadas disgenéticas no siempre es detectado el inicio de la tumorigénesis por estudios patológicos convencionales (hematoxilina & eosina) el estudio de OCT-4 como lo demuestra Barros y col., puede sugerir con mayor precisión la existencia de tumores de las células germinales (gonadoblastoma o carcinoma "in situ")(27).

Deteción de mosaicismos del cromosoma Y en pacientes con síndrome de Turner

El análisis citogenético convencional de una paciente con síndrome de Turner suele requerir el estudio de 30 células para excluir el mosaicismo. Sin embargo, se necesitaría examinar más de 100 células (metafases) para excluir un 5 % de mosaicismo con 99 % de confianza. Esta determinación lleva mucho tiempo y por lo tanto no es práctica como una rutina general.
Las técnicas de citogenética molecular han demostrado ser métodos más sensitivos para detectar mosaicismos del cromosoma Y.
El empleo de la PCR permite detectar mosaicismos del Y en muchos pacientes en quienes el estudio citogenético convencional y molecular fue negativo.
Si se descubre cromosoma Y en mosaico en pacientes con síndrome de Turner, el tratamiento recomendado es la ablación de las gónadas primitivas. El momento en que la ablación debe realizarse es debatible, pero se han hallado pacientes de 18 meses de vida con gonadoblastoma y la aparición y crecimiento simultáneo de disgerminoma puede acelerarse.
La frecuencia de la aparición del gonadoblastoma en gónadas disgenéticas o primitivas aumenta con la edad. A los 20 años el riesgo es de un 16 % y a los 40 años el riesgo es del 80 %(20).
Cuando se realiza la ablación de las gónadas, debido a que los nidos de células pueden ser muy pequeños, y que en un estudio histopatológico pueden no reconocerse con facilidad, se secciona y examina con cuidado toda la gónada.
La revisión de la bibliografía nos muestra que aún en presencia de bajos mosaicismos, se aconseja la gonadectomía en lugar de la conservación de la gónada.
Si bien el gonadoblastoma puro no parece metastatizar, la fuerte asociación de este tumor con disgerminomas y otros tumores de las células germinales más malignos, capaces de diseminarse y expandirse con rapidez hace imperativo su resección.

Cromosoma Y, Síndrome de Turner y Gonadoblastoma: una revisión de casos en Argentina

En un estudio realizado únicamente con pacientes derivados de Argentina, posterior al estudio colaborativo con Francia, fueron analizados un total de 282 mujeres con Síndrome de Turner. (Comunicación personal del autor).
Las pacientes mostraron diferentes fenotipos, pero todas ellas tenían baja talla (por debajo del tercer percentilo respecto a la población argentina normal, como ya había sido estudiado por otros autores(29).
Al examinar sus genitales externos, todas tenían hipoplasia de los genitales externos. Solo una paciente 45,X mostró virilización sin clítoromegalia, dos pacientes 45,X tenían clítoromegalia y una sola paciente 45,X/46,Xr(XoY?) (mosaico con una línea 45,X y otra línea con un anillo cromosómico no identificado X o Y) mostraba, además, retardo mental. La prevalencia de enfermedad cardíaca en este grupo fue del 23 %, siendo la coartación de la aorta la malformación más común. Las malformaciones congénitas renales se observaron en un 16 % de esta población. En concordancia con estudios realizados por García Rudaz y col.(29).
El análisis molecular de secuencias del cromosoma Y fueron realizadas a partir de la extracción de ADN proveniente de leucocitos de sangre periférica de acuerdo a trabajos previos(30).
Fueron analizadas por la técnica de PCR, las siguientes secuencias pertenecientes al cromosoma Y: el gen SRY (gen determinante testicular) en Yp11.3, el gen de la amelogenina tanto las secuencias correspondientes al cromosoma X en Xp22.1 y como las presentes en el brazo corto del Y en Yp11.2, la secuencia del gen TSPY en Yp11.2, el centrómero del Y y la región heterocromática del Y (Yq12-Yqter).
En 14 pacientes las secuencias del cromosoma Y, solo fueron detectadas por la técnica de PCR. Las secuencias del cromosoma Y detectadas exclusivamente con este método también son llamadas secuencias "escondidas" u "ocultas". Por lo tanto, la frecuencia de estas secuencias ocultas del Y en el total de 282 pacientes fue del 4,96 % (14/282). La frecuencia de cromosoma Y oculto detectado por PCR en nuestra población, disminuyó en comparación al trabajo de colaboración anterior francoargentino, en el que la población estaba compuesta por 144 mujeres de ambos países (10,4 %)(15-16).
En el presente estudio, se realizó la gonadectomía en 11 casos y la frecuencia de gonadoblastoma fue de 2,83 % (8/282) y el de pacientes que presentaban gonadoblastoma asociados a disgerminoma fue del 1,06 % (3 /282). Entre las pacientes estudiadas, había una niña de 12 años con cariotipo X,i(Xq) en la que solo fueron detectadas secuencias del gen SRY, y presentaba las siguientes características: fenotipo de Turner, sin signos de virilización o gonadoblastoma. Los casos como el de esta paciente, en que el gen SRY es positivo, pero falta el centrómero del Y (DYZ3 negativo) son muy raros(24), lo que sugiere una translocación del gen SRY a otro cromosoma. Binder y col.(28), informaron de una niña con las mismas características. La única paciente que Gravolt y col.17, describieron con gonadoblastoma en su grupo de pacientes con cromosoma Y, tenía el cariotipo 45,X/46,XY con un cromosoma Y aparentemente normal por estudios de citogenética. A pesar de que el ultrasonido detallado, no nos hace sospechar la presencia de malignidad en las gónadas de los pacientes sin gonadectomía, no podemos dejar de pensar que quizás el gonadoblastoma no se detecte por dicha técnica. Por lo tanto, el análisis histopatológico de la gónada es todavía el único método que puede excluir esta condición.

Conclusiones

Diversos autores nos confirman que algunas mujeres con síndrome de Turner cuyos cariotipos aparentemente no presentan cromosoma Y por citogenética, en realidad, tienen un bajo nivel de mosaicismo (cromosoma Y oculto), que solamente es detectado por PCR(11-16,18,28,32,34-39). Asimismo, numerosas publicaciones han demostrado las ventajas de la búsqueda cromosoma Y oculto por la técnica de PCR, con resultados controvertidos en términos de frecuencia del cromosoma Y detectado(14-16;18,28,32,34-39). Medlej y col.(32), fueron capaces de identificar el cromosoma Y oculto en 1 de 40 pacientes con cariotipo 45,X. En la extirpación quirúrgica de las gónadas de esta niña, la histopatología demostró una estructura testicular de seminoma. Es importante señalar que en ese estudio solo se estudió al gen SRY, con el fin de detectar el material oculto o escondido del Y. Sin embargo, SRY no es esencial para el desarrollo de gonadoblastoma. Por otra parte, Lau(19) ha postulado que las alteraciones en el mismo gen GBY puede expresar ya sea seminoma testicular, gonadoblastoma y disgerminoma en las gónadas disgenéticas o cáncer de próstata en los hombres. Tal vez el paciente descrito por Medlej y col.(32), es un ejemplo adecuado de esta hipótesis.
Como ya se ha mencionado Lau(19), enunció que TSPY puede ser un oncogén y su función oncogéComo ya se ha mencionado Lau(19), enunció que TSPY puede ser un oncogén y su función oncogénica podría explicarse por su ausencia debido a una microdeleción o a una expresión inapropiada haciendo incapaces a las células germinales de comenzar la diferenciación meiótica o predisponiéndolas a otros eventos que llevan a un proceso de carcinogénesis, si ésto sucede en gónadas disgenéticas(15). Es importante señalar, que una de las pacientes estudiadas por nuestro grupo, tenía un cariotipo 45, X/46, X, + mar, (el marcador era un cromosoma Y positivo para todas las secuencias estudiadas), fue operada a los 8 años de edad y que en ambas gónadas extirpadas se halló gonadoblastoma y nidos de disgerminoma. A pesar de los datos epidemiológicos publicados por Hasle y col.(40), que no observaron gonadoblastoma o disgerminoma al analizar más de cerca de 600 mujeres con síndrome de Turner, 29 de los cuales tenían material del cromosoma Y, se propone examinar molecularmente a todas las pacientes con esta patología, para detectar secuencias del cromosoma Y oculto, y en el caso que el estudio sea positivo, es aconsejable realizar la extirpación quirúrgica profiláctica de los gónadas disgenéticas, para descartar malignidad con absoluta certeza. Debido a las recientes publicaciones referidas al estudio "in situ" del tejido gonadal de estas pacientes, aún en ausencia de gonadoblastoma con estudios convencionales con hematoxilina y eosina, debería realizarse un estudio por inmunohistoquímica de OCT-4 para descartar la predisposición a desarrollar tumores germinales como ya ha sido mencionado(26,27).
Dado los notables avances de la genómica y la proteómica, es probable que en breve dispongamos de Microchips de ADN que nos permitan comprender con mayor precisión que genes o interacción de genes del cromosoma Y con otros genes, predisponen a que la gónada disgenética de una paciente con Síndrome de Turner pueda desarrollar tumorigénesis.
Sin embargo, hasta que se pueda clarificar esta cuestión, la gonadectomía debería ser aconsejada en forma preventiva en todas las mujeres que presenten el cromosoma Y o sus secuencias.

Agradecimientos: Agradezco al Servicio de Endocrinología del Hospital de Niños Ricardo Gutiérrez donde realicé parte de estos estudios moleculares, como así también a la cátedra de Genética y Biología Molecular, Facultad de Farmacia y Bioquímica de la UBA donde también inicié este trabajo. Asimismo, agradezco a la Universidad CAECE donde finalicé los estudios moleculares de estas pacientes. Un número importante de los estudios citogenéticos fueron realizados por la Dra Graciela del Rey. Los estudios histopatológicos de algunas pacientes fueron realizados por el Dr Héctor Chemes. Agradezco especialmente a la Dra. Ana Keselman y a la Dra. Silvia Gottlieb del CEDIE porque siempre estimularon mi trabajo. A su vez me han derivado pacientes de diversos Servicios de Endocrinología de Hospitales de nuestro país, pero agradezco especialmente al Servicio de Endocrinología del Hospital Álvarez (Dr. Hugo Fideleff y Dr. Hugo Boquete) por haberme confiado el análisis de sus pacientes.

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