TRABAJOS ORIGINALES

 

Carcinoma medular de tiroides: estudio multicéntrico. Presentación y evolución en 219 pacientes

Medullary Thyroid Carcinoma: Clinical Presentation and Outcome in 219 Patients

 

Califano I ¹, Deutsch S ¹, Castro Jozami L ¹, Fassi J ¹, Lowenstein A ¹, Balzaretti M ¹, Novelli JL ², Figari M ³, Olstein G ⁴, Sansó G ⁵, Barontini M ⁵, Iorcansky S ¹, Cabezón C¹ y miembros del Departamento de Tiroides de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo (SAEM): Abalovich M, Alcaraz G, Brenta G, Calabrese MC, Corino M, Faure E, Frascaroli G, Gauna A, Gutiérrez S, Ilera V, Jaeger M, Kiejzik M, Martínez MP, Orlandi AM, Pitoia F, Puscar A, Roccatagliata G, Ruso Picasso F, Sala M, Sartorio G, Schnitman M, Silva Croome M, Sklate R, Sobrado P, Storani ME, Vázquez A.

¹Departamento de Tiroides. SAEM. Av. Díaz Vélez 3889. (1200) CABA; ²Centro de Tiroides Dr. J.L. Novelli; ³Servicio de Cirugía General, Hospital Italiano de Buenos Aires; ⁴Servicio de Cirugía, Hospital J.M. Ramos Mejía; ⁵Centro de Investigaciones Endocrinológicas, Hospital de Niños R. Gutiérrez

Correspondencia: Inés Califano ines.m.califano@gmail.com

Recibido: 22-06-2012
Aceptado: 27-09-2012

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RESUMEN

Ante la baja frecuencia del carcinoma medular de tiroides (CMT), en el Departamento de Tiroides de SAEM nos propusimos realizar un estudio de cohorte, observacional, retrospectivo y multicéntrico.
Se incluyeron 219 pacientes con diagnóstico histológico de CMT. El 65 % fueron mujeres, la edad promedio fue de 39 ± 20 años (1 a 84 años); 44-% de los casos fueron familiares. Las formas de presentación más frecuentes fueron nódulo tiroideo (58 %) y pesquisa genética por antecedente familiar (22 %). Si bien la citología tiroidea fue diagnóstica de CMT en el 39 % de los casos, fue determinante de indicación quirúrgica en el 79 %. En el 47 % de los pacientes el diagnóstico de CMT se obtuvo previamente al tratamiento quirúrgico inicial por punción aspiración con aguja fina (PAAF), estudio genético o nivel de calcitonina (CT)). El 65 % se presentó en estadios avanzados (TNM III y IV).
El estudio del protoncogen RET se realizó en 162 pacientes (74 %). En el 49 % se observó mutación siendo la más frecuente (76 %) en el codón 634. La forma hereditaria más frecuentemente observada fue el síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM) 2A (57 % de los casos familiares), seguida por carcinoma medular familiar (25 %) y NEM 2B (13 %). Los casos familiares tuvieron menor edad al diagnóstico y mayor frecuencia de diagnóstico prequirúrgico. Los casos índice tuvieron mayor edad al momento del diagnóstico, mayores niveles de antígeno carcinoembrionario (CEA) y CT prequirúrgicos, mayor proporción de estadios III y IV y mayor porcentaje de evidencia de enfermedad al momento de la última consulta que aquellos detectados por pesquisa.
En 143 pacientes (65 %) se obtuvieron registros completos de seguimiento en los que se analizaron los factores relacionados con la evolución. La mediana de seguimiento fue de 44 meses: fallecieron 21 pacientes (14,6 %) y 122 (86 %) viven; 76 de estos (54 %) se encuentran libres de enfermedad. El grupo con evidencia de enfermedad se presentó en estadios más avanzados. Resultaron factores de mayor riesgo para evidencia de enfermedad: sexo masculino, CMT esporádico, niveles elevados de CT prequirúrgicos, estadio IV y presencia de metástasis. Los niveles de CT posquirúrgicos fueron menores en aquellos pacientes que en la evolución final no presentaron evidencia de enfermedad.
El principal factor pronóstico de la evolución de los pacientes con CMT fue el estadio de presentación, determinando la importancia del diagnóstico precoz con el fin de poder implementar un tratamiento quirúrgico curativo en estadios menos avanzados.

Los autores no poseen conflictos de interés.

Palabras clave: Carcinoma medular de tiroides; Calcitonina; NEM 2A; NEM 2B.

ABSTRACT

Due to the low frequency of medullary thyroid cancer (MTC), an observational, cohort, retrospective multicenter study was conducted at the Thyroid Department of the Endocrine and Metabolism Argentine Society (SAEM).
We included 219 patients with histologically proven MTC, with a mean age of 39 ± 20 yr (range 1-84 years). Sixty five percent were women and 44% were familial cases. The most common presentations were thyroid nodule (58 %) and genetic screening due to family history (22 %). In 39 % of patients, diagnosis of MTC was made by fine needle aspiration, but cytology led to surgery in 79 %. In 47 % of patients, MTC was diagnosed by cytology, calcitonin (CT) levels or genetic studies prior to initial surgery. Sixty five percent of patients had advanced stages of the disease (TNM III or IV) at diagnosis.
Proto-oncogene RET was studied in 162 patients (74 %). In 49% a mutation was reported, most frequently in codon 634 (76 %). Regarding hereditary forms of MTC, MEN 2A was the most frequent (57%), followed by familial MTC in 25 % and MEN 2B in 13 % of cases. Familial cases were younger subjects and had more frequently a pre-surgery diagnosis. Index cases were older, with higher CEA and CT levels, presented in more advanced stages and had more frequently evidence of disease at final assessment than patients who were diagnosed by genetic screening.
Follow-up records of 143 patients were analyzed (65%); median time was 44 months; 21 patients died (14.6 %) and 122 survived (86 %), 76 showed no evidence of disease (NED) (54 %).
High risk factors for evidence of disease at the final evaluation were: male gender, sporadic MTC, higher CT pre-surgery levels, stage IV and metastasis. Post surgery CT levels were lower in patients with NED.
Stage at initial diagnosis was the main prognostic factor in patients with MTC, determining the importance of early detection for performing curative surgery in less advanced stages.

No financial conflicts of interest exist.

Key words: Medullary thyroid cancer; Calcitonin: MEN 2A; MEN 2B.

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INTRODUCCIÓN

El carcinoma medular de tiroides (CMT) es una patología poco frecuente, de peor pronóstico que los carcinomas diferenciados de tiroides. Las opciones terapéuticas son escasas, siendo actualmente la cirugía la única potencialmente curativa. Por tal motivo, un diagnóstico temprano y un adecuado abordaje quirúrgico inicial son determinantes para su evolución favorable.

Aproximadamente 20-25 % de los casos corresponden a formas familiares, que son heredadas de manera autosómica dominante. En estos casos la pesquisa genética e identificación de mutaciones en familiares permite efectuar una tiroidectomía preventiva⁽¹⁾.

Las series publicadas de pacientes con CMT evidencian diversas evoluciones clínicas aún en aquellos casos con enfermedad persistente posquirúrgica^(2-7). Es frecuente que estos pacientes deban realizar múltiples estudios diagnósticos y someterse a reoperaciones. Este comportamiento clínico heterogéneo no ha permitido establecer, de manera concluyente, los factores pronósticos y terapéuticos determinantes de su evolución.

Ante la baja frecuencia de esta patología, en el departamento de tiroides de SAEM, nos propusimos realizar un estudio multicéntrico retrospectivo. Los objetivos fueron: establecer las características demográficas, las formas de presentación y evolución en una cohorte de pacientes con CMT, analizar las diferencias en la presentación esporádica o familiar, describir los hallazgos relacionados a los procedimientos diagnósticos y terapéuticos y evaluar factores de riesgo asociados a la evolución de la enfermedad.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se efectuó un estudio de cohorte retrospectivo observacional y multicéntrico. El criterio de inclusión fue el diagnóstico histológico de CMT. Las instituciones participantes fueron: hospitales Alemán, Álvarez, Británico, Clínicas, Durand, Fernández, de Pediatría: Garrahan, de Niños: Ricardo Gutiérrez, Italiano, Milstein, Ramos Mejía, Roffo, San Isidro, Tornú y Fundación Novelli.

Se extrajeron los datos de las historias clínicas, y se consignaron: edad, sexo, antecedentes familiares, forma de presentación, citología, calcitonina (CT), antígeno carcinoembrionario (CEA, valor normal hasta 5 ng/ml), estudio de mutaciones del protooncogen RET, extensión de la cirugía realizada y estadificación según TNM (AJCC/UICC 6°edición)⁽⁸⁾. En relación al tratamiento quirúrgico se consideró cirugía inicial en dos tiempos cuando se realizaron dos procedimientos dentro de los seis meses, con el objetivo de completar la tiroidectomía y/o realizar linfadenectomía.

En la evaluación a tiempo final se consideraron el tiempo de seguimiento en meses y el estado de enfermedad. Se definió como evidencia de enfermedad la presencia de marcadores bioquímicos elevados y/o evidencia anatómica de lesión; los pacientes fallecidos por CMT se incluyeron en este grupo.

Dado que las determinaciones de CT fueron efectuadas por distintos métodos, se estandarizaron los resultados, mediante el valor relativo (VR) de la misma, definido como Valor observado / Valor superior del método. Se clasificó en: normal (VR = 1), elevación moderada (VR >1 y = 100) y elevación severa (VR >100).

Se definió CMT esporádico ante la ausencia de mutación en línea germinal del protooncogen RET, antecedentes familiares o enfermedades asociadas a síndrome de neoplasia endocrina múltiple (NEM). El estudio del protooncogen RET se efectuó mediante amplificación de los exones 8, 10, 11, 13, 14, 15 y 16 por PCR a partir de ADN obtenido de linfocitos de sangre periférica.

Los datos se analizaron mediante estadística descriptiva y analítica. Para la descripción se usaron medidas de resumen, posición, dispersión y tablas de frecuencia según correspondiera. Las comparaciones se analizaron mediante test paramétricos y no paramétricos; para variables continuas se usó test de t o U Mann Whitney y para categóricas el test exacto de Fisher. Se construyeron curvas de Kaplan Meier y las funciones se compararon mediante Log Rank test. Se calcularon Hazard Ratio y sus IC 95 % mediante análisis bivariado y multivariado. La significación estadística se estableció en < 0,05. Los análisis se realizaron con el paquete estadístico STATA 9,1 para Windows (StataCorp-Texas)

RESULTADOS

Se incluyeron 219 pacientes con diagnóstico histológico de CMT. Ciento cuarenta y tres (65 %) fueron mujeres, la edad promedio fue de 39 ± 20 años (1 a 84 años); 97 casos (44 %) fueron familiares.

Las formas de presentación más frecuentes fueron: nódulo tiroideo (138 casos, 58 %), pesquisa genética por antecedente familiar (48 casos, 22 %), adenopatías (32 casos, 15 %), hallazgo incidental (11 casos, 5 %) y metástasis a distancia (11 casos, 5 %), mostrando algunos pacientes más de un motivo de consulta.

Los diagnósticos citológicos obtenidos por punción aspirativa con aguja fina (PAAF) en 104 pacientes (47 %) fueron: CMT (41 casos, 39 %), proliferación folicular (21 casos, 20 %), tumor maligno sin especificar estirpe (14 casos, 13%) y carcinoma papilar (8 casos, 7 %). El 21 % restante de los diagnósticos citológicos (22 casos) correspondió a patología benigna o material insuficiente.

Se contó con CT prequirúrgica de 94 pacientes (43 %), observándose un valor relativo elevado en 73 de ellos (78 %) (Figura 1). Se determinó CEA prequirúrgico en 40 pacientes (18 %). La mediana fue de 39 ng/ml (cuartilos 25-75: 12,5-121).

Figura 1. Porcentaje de pacientes según niveles de CT prequirúrgica de acuerdo a valor relativo (%) (n = 94)

El estudio del protooncogen RET se realizó en 162 pacientes (74 %). En 79 (49 %) se observó mutación. Las mutaciones más frecuentes fueron halladas en el codón 634 ((63 casos, 79 %: Cys634Arg 39/63, Cys 634Thr 9/63, Cys634Phe 9/63, otras 6/63), seguidas por Met918Thr (9 casos) y Cys611Thr (4 casos). La forma hereditaria más frecuentemente observada fue el síndrome NEM 2A (57 % de los casos familiares), seguida por carcinoma medular familiar (25 %) y NEM 2B (13 %) (Figura 2). En 83 pacientes (51 %) de los 162 evaluados no se observaron mutaciones, por lo que se consideraron esporádicos.

Figura 2. Carcinomas medulares de tiroides hereditarios (%) (n = 97)

En 103 pacientes (47 %) el diagnóstico de CMT se obtuvo previamente al tratamiento quirúrgico inicial (por PAAF, estudio genético o nivel de CT).

En 177 pacientes (89 %) se realizó tiroidectomía total; en 90 de ellos (41 %) se asoció vaciamiento ganglionar, sin poder establecerse la extensión en todos los casos. En los restantes, la tiroidectomía fue menor que total. En un 34 % (57 pacientes) se realizó cirugía en dos tiempos. Las complicaciones más frecuentes fueron hipoparatiroidismo (27 casos, 12%) y parálisis recurrencial (12 casos, 5 %).

Recibieron tratamiento posquirúrgico 57 pacientes (26 %): Iodo131: 38, radioterapia externa: 9 y otros: 10.

El estadio según TNM pudo determinarse en 125 casos. La mayoría (81 casos, 65 %) se presentó en estadios avanzados: 20 % estadio III y 45 % estadio IV (Figura 3).

Figura 3. Distribución de estadios según TNM (AJCC/UICC 6° edición) (%) (n = 125)

Las diferencias entre los pacientes con CMT familiar y esporádico se describen en la Tabla I. Los casos familiares tuvieron menor edad al diagnóstico (p < 0,0001) y mayor frecuencia de diagnóstico prequirúrgico (p < 0,003).

TABLA I. Comparación entre distintos parámetros entre pacientes con CMT esporádico y familiar

Considerando los pacientes con CMT familiar, los casos índice tuvieron mayor edad al momento del diagnóstico, mayores niveles de CEA y CT prequirúrgicos y mayor proporción de estadios III y IV que aquellos detectados por pesquisa. El porcentaje de pacientes con evidencia de enfermedad al momento de la última consulta fue mayor en los casos índice (Tabla II).

TABLA II. Diferencias entre caso índice (n = 48) y pacientes diagnosticados por pesquisa (n = 49) en CMT familiar

En 143 pacientes (65 %) se obtuvieron registros completos de seguimiento en los que se analizaron los factores relacionados con la evolución. La mediana de seguimiento fue de 44 meses (cuartilos 25-75: 16-86 meses). Veintiún pacientes (14,6 %) fallecieron y 122 (86 %) viven; 76 de estos (54 %) se encuentran libres de enfermedad. El grupo con evidencia de enfermedad se presentó en estadios más avanzados. No se encontraron diferencias significativas en el tiempo de seguimiento, edad y sexo entre los dos grupos de pacientes (Tabla III).

TABLA III. Análisis bivariado según evolución de los pacientes

En el análisis de Cox bivariado resultaron factores de mayor riesgo para evidencia de enfemedad sexo masculino, CMT esporádico, niveles elevados de CT prequirúrgicos, estadio IV y presencia de metástasis (Tabla IV). Los niveles de CT posquirúrgicos fueron menores en aquellos pacientes que en la evolución final no presentaron evidencia de enfermedad (VR 2,8 ± 7,9 vs. 89 ± 153, p <0,0001).

TABLA IV. Cálculo de riesgo mediante análisis bivariado y multivariado

La función de sobrevida libre de enfermedad para los pacientes en seguimiento se graficó mediante las curvas de Kaplan Meier observándose una peor evolución en los pacientes de sexo masculino (p < 0,001), estadio IV (0,0002), CMT no familiar (p < 0,002) y la presencia de MTS (p < 0,0001).

DISCUSIÓN

El presente estudio analiza retrospectivamente una base multicéntrica con datos demográficos, clínicos, bioquímicos y de evolución de 219 pacientes con diagnóstico histológico de CMT.

La edad promedio en el momento del diagnóstico fue de 39 ± 20 años siendo mayor en los esporádicos que en los familiares (50± 15 vs. 25 ± 17), en concordancia con lo relatado por la literatura^(6,7).

Las formas de presentación fueron: nódulo tiroideo en el 58 %, pesquisa a partir de un antecedente familiar en el 22 % y adenopatías cervicales en el 15 % siendo llamativa la baja frecuencia de estas últimas al momento del diagnóstico, a diferencia de lo relatado por otros autores^(9,10). Ésto podría deberse a la falta de búsqueda sistemática de adenopatías previo a la cirugía

Ahn y col. en un estudio de 37 pacientes con carcinomas tiroideos investigaron la capacidad diagnóstica de la tomografía computada y la ecografía en la evaluación prequirúrgica de ganglios cervicales, siendo comparados posteriormente con el resultado histopatológico. Ambos métodos fueron complementarios, teniendo en el compartimiento lateral mayor sensibilidad diagnóstica que en el compartimento central⁽¹¹⁾.

La ecografía prequirúrgica para detección de adenopatías es recomendada por las guías de la ATA⁽¹²⁾, ya que es un elemento rápido y de bajo costo, importante para la estadificación y la definición de la extensión de la cirugía⁽¹³⁾.

La PAAF de nódulos tiroideos es una herramienta útil y precisa para el diagnóstico de la patología tiroidea. Por tener características morfológicas variables el diagnóstico citológico de CMT presenta dificultades. Si bien, en nuestra población en el 79 % de los pacientes el resultado de la PAAF fue determinante de indicación quirúrgica, el diagnóstico citológico de CMT ocurrió solamente en el 39 % de los casos. Pese a estas limitaciones, la PAAF junto al estudio del RET y la calcitonina prequirúrgica permitió realizar el diagnóstico prequirúrgico de CMT en el 47 % de los pacientes.

Otros autores refieren una sensibilidad diagnóstica de la PAAF para CMT variable entre el 63 % y 82 %^(14,15), comparado con el 98 % de sensibilidad en la calcitonina sérica⁽¹⁴⁾.

Ante la baja prevalencia de CMT en pacientes con nódulos tiroideos (0,3-1,4 %), la medición sistemática de CT es controvertida, teniendo en cuenta el costo beneficio^(16-18). Sin embargo, en algunas situaciones sospechosas el dosaje prequirúrgico de CT debería ser aconsejado (nódulos localizados en el tercio superior de la tiroides, características ecográficas o citología compatible con neoplasia folicular, sospechosa de malignidad o tumor maligno sin especificar estirpe)⁽¹⁹⁾.

En nuestro estudio se contó con CT prequirúrgica en 94 pacientes, hallando un valor relativo elevado en el 78 %, en concordancia con el dato que el 65 % de los pacientes presentaban estadios avanzados al momento del diagnóstico.

Recientemente se ha utilizado el dosaje de calcitonina en el lavado de aguja en PAAF de nódulos tiroideos^(20,21), ante la sospecha de carcinoma medular.

En nuestra serie, el 44 % de los casos correspondieron a CMT familiar. Esta elevada proporción es debida a la inclusión de pacientes de un centro nacional de referencia para estudio del protoncogen RET (Hospital de Niños R. Gutiérrez) y es semejante a otras series realizadas a partir de pesquisas⁽²²⁾.

En nuestra población, los pacientes con CMT familiar tuvieron menor edad al momento del diagnóstico, y los niveles de CT y CEA fueron menores que los hallados en los CMT esporádicos. Estos datos están en concordancia con lo referido por otros autores⁽⁷⁾. En el grupo de pacientes con CMT familiar, los casos índice tuvieron más edad y mayores niveles de marcadores séricos prequirúrgicos que aquellos detectados por pesquisa. Hubo una menor proporción de estadios avanzados y mayor porcentaje de pacientes sin evidencia de enfermedad en el último control. Estos hallazgos resaltan la importancia de la detección de mutaciones del RET y la implementación de un tratamiento en etapas tempranas de la enfermedad. Abraham reportó resultados similares⁽⁷⁾ observando una tendencia a mejor sobrevida a 10 años en pacientes con diagnóstico por pesquisa, concluyendo que la tiroidectomía profiláctica en estadios muy tempranos, de hiperplasia de células C, sería actualmente la terapéutica más efectiva.

La mediana de seguimiento fue de 3,6 años, variando entre 3,2 y 13,8 años en distintas series comunicadas^(22,23). En el seguimiento, la calcitonina fue el marcador de persistencia de enfermedad, tal como está descripto por otros autores^(24,25).

Los pacientes que a tiempo final se encontraron libres de enfermedad eran en su mayoría mujeres, que presentaron al momento del diagnóstico estadio I, II y III y ausencia de metástasis y valores relativos de CT prequirúrgica y CEA más bajos, indicando una menor extensión de la enfermedad. En la extensa serie de Cupisti de 289 pacientes se describe que la posibilidad de cura bioquímica depende del tamaño tumoral en el momento de la cirugía, siendo nula cuando el tumor se extiende por fuera de la cápsula tiroidea (T4)⁽²⁶⁾. Estos resultados confirman que el diagnóstico temprano es un objetivo fundamental.

En el cálculo mediante análisis bivariado y multivariado, el sexo masculino fue un factor de mayor riesgo para la presencia de enfermedad, similar a lo reportado Gharib⁽³⁾, y Roman⁽⁵⁾. Sin embargo, Grozinky-Glasberg no encontró impacto del género en la evolución de la enfermedad⁽⁶⁾.

En nuestra población no se hallaron diferencias en las variables quirúrgicas entre los pacientes libres de enfermedad y aquellos que tuvieron persistencia. Otros autores coinciden en que la extensión de la cirugía no es predictora de sobrevida^(6,28). Sin embargo, Yen y col. reportan que la cirugía de cuello orientada por compartimentos fue capaz de reducir las recurrencias cervicales⁽²⁹⁾.

En nuestra serie, la sobrevida fue de 85,4 % luego de una mediana de seguimiento de 44 meses. En otras series, la sobrevida osciló entre 68 y 87 %, con promedios de seguimiento entre 68 y 103 meses. La tasa de mortalidad de diferentes series varía según la época y la complejidad del centro^(5,6,21,25).

Nuestro trabajo tiene la fortaleza de presentar los datos de un gran número de pacientes con una patología poco frecuente, siendo la serie argentina más extensa de pacientes con CMT. Tiene la limitación de ser retrospectivo, habiendo incluido pacientes de varios centros, atendidos en diferentes épocas con elementos diagnósticos, de tratamiento y de seguimiento no uniformes.

Del análisis de los datos de nuestra población se desprende que el principal factor determinante de la evolución de los pacientes con CMT fue el estadio de presentación.

Se resalta la importancia del diagnóstico precoz, con el fin de poder implementar un tratamiento quirúrgico curativo en estadios menos avanzados.

AGRADECIMIENTO

Por la elaboración estadística de los datos a la Dra. Susana Rodríguez

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