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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

versión On-line ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. vol.50 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires abr./jul. 2013

 

CABE-FASEN

Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica en pacientes infantojuveniles de ambos sexos

 

Coordinador:

Hugo R. Boquete1

Expertos:

Miriam Azaretzky1, Alicia Belgorosky2, Mirta Gryngarten3, Mirta Miras4

Colaboradores:

Natalia Catoira1, Gabriela Finkielstain3, Gabriela Guercio2, Gabriela Sobrero4

1Unidad de Endocrinología, Hospital T. Álvarez, Buenos Aires, 2División Endocrinología, Hospital Garrahan, Buenos Aires, 3Division Endocrinología, Hospital Gutiérrez, Buenos Aires, 4Servicio de Endocrinología, Hospital de Niños, Córdoba


La hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (HSC-NC) por deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa (P450c21) es la enfermedad genética autosómica recesiva más común, y puede manifestarse tanto en la infancia como en la adolescencia y en la adultez. Afecta a uno de cada 1000 a 2000 individuos de la población general(1). En ciertos grupos étnicos, la HSC-NC presenta una mayor prevalencia: 1 % en hispanos y 3 al 4 % en judíos ashkenazis(2). Su presentación clínica es heterogénea y variable. El tratamiento específico, principalmente con glucocorticoides, debe ser indicado de acuerdo a distintos parámetros clínicos y al momento de desarrollo y madurez de cada individuo(3,4).

A. CLÍNICA

La mayoría de los pacientes con diagnóstico de HSC-NC, confirmado por biología molecular, incluyendo aquellos inicialmente asintomáticos, desarrollan a lo largo de la vida uno o más signos de hiperandrogenismo.

Las presentaciones clínicas son extremadamente variables. Generalmente, los pacientes se presentan con signos y síntomas debidos al exceso de andrógenos, en lugar de los síntomas generados por la deficiencia de glucocorticoides.

Los signos de presentación en niños y niñas prepúberes y durante el desarrollo puberal incluyen:

- Pubarca precoz (PP) es la manifestación clínica más frecuente. Se define como la aparición de vello pubiano antes de los 8 años en niñas y 9 años en varones asociado o no a otros signos de adrenarca prematura como vello axilar y olor sudoral(5,6). La prevalencia de HSC-NC en niños con PP oscila entre 0 a 40 % de acuerdo al origen étnico de la población estudiada y a los criterios de inclusión de los distintos estudios(7).

- Aumento de la velocidad de crecimiento, talla alta y/o avance de la maduración esquelética(8-12).

- Hipertrofia de clítoris sin ambigüedad genital, puede presentarse como signo aislado en un 20 % de niñas en edad prepuberal(5,8).

Estas variables clínicas son, sin embargo, de poco valor predictivo para distinguir la PP idiopática de la HSC-NC(13).

- Agrandamiento del pene con un volumen testicular prepuberal (<4 ml), por lo que hay dificultad en diferenciar estos niños de casos de HSC virilizante simple(9).

- Pubertad precoz o temprana debida a una excesiva secreción esteroidea adrenal (pubertad precoz periférica independiente de gonadotrofinas) que puede desencadenar, posteriormente, un cuadro de pubertad precoz dependiente de gonadotrofinas(9,14,15).

- Acné quístico de aparición tanto en edad prepuberal como puberal, con características quísticas y refractario a antibióticos orales y ácido retinoico(16,17).

- Tumores testiculares de restos adrenales (TARTs). Su prevalencia en HSC clásica varía en los diferentes trabajos entre el 0 % y el 64,6 %, de acuerdo al método de diagnóstico (palpación vs. ecografía) y a la selección de los pacientes(18,19). Hay poca evidencia en las formas no clásicas (NC).

Ginecomastia: Aunque las alteraciones en la relación estrógeno-andrógeno son frecuentemente encontradas en la deficiencia de 21 hidroxilasa, esta condición no se describe en forma sistemática entre las etiologías de ginecomastia(20). Se sugiere incluir el dosaje de 17OH progesterona (17OHP) en el estudio de ginecomastia prepuberal o puberal.

Alopecia androgénica. Puede ser una forma de presentación de HSC-NC tanto en edad prepuberal como puberal(21-23).

Hirsutismo. Es el signo de presentación más frecuente en las adolescentes(17,21). Diversas publicaciones evidencian que la HSC-NC es una enfermedad progresiva; una de ellas evidenció que, de 195 adolescentes y adultas con HSC-NC, el porcentaje de pacientes con hirsutismo aumentó progresivamente con la edad(22,24).

Irregularidades menstruales, especialmente oligomenorrea, la cual puede asociarse a anovulación y ecografía con patrón de ovarios poliquísticos. Menos frecuentemente se observa amenorrea primaria(3,8,25)

B. DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO Y MOLECULAR

Para el diagnóstico hormonal y molecular de la HSC-NC por deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa, este grupo de trabajo considera:

1. Se sugiere obtener una determinación basal de los niveles séricos de 17-hidroxiprogesterona (17OHP) en la mañana temprano en individuos sintomáticos, y en fase folicular temprana en las jóvenes posmenárquicas (2/⊕⊕OO).

2. Se recomienda obtener un perfil adrenocortical completo que incluya 17OHP, androstenodiona, sulfato de dehidroepiandrosterona, cortisol y 11-desoxicortisol (en caso de ser posible), en condiciones basales y luego del test de estimulación con ACTH para diferenciar la deficiencia de 21-hidroxilasa de otros defectos enzimáticos, efectuar un diagnóstico en casos borderline y evaluar la respuesta del cortisol (1/⊕⊕OO).

3. Se recomienda genotipificar, para diagnóstico, cuando los resultados del perfil adrenocortical luego de la estimulación con ACTH son equívocos (valores de 17OHP post ACTH entre 10-20 ng/ml) (1/⊕⊕OO).

4. Se sugiere genotipificar para consejo genético (en todos los sujetos independientemente del máximo de respuesta de 17OHP al ACTH) (2/⊕⊕OO)

Aclaraciones

Si bien las estrategias basadas en abordajes selectivos representan una alternativa al enfoque sistemático clásico para el diagnóstico de HSC-NC, la evidencia se basa en pocos estudios en los que los predictores han sido estadísticamente validados. Los puntos de corte varían entre los mismos como así también las poblaciones analizadas. Hasta el momento, no existe un punto de corte definido para los valores basales de 17OHP que permitan, fehacientemente, realizar o descartar esta condición. Por lo tanto, se requieren estudios de cohortes prospectivas para la validación de los mismos y confirmar su relevancia antes de cualquier aplicación clínica.

Hasta el presente, la deficiencia no clásica (NC) de 21-hidroxilasa debe ser descartada mediante la realización del test de ACTH y confirmada mediante genotipificación. Si bien el punto de corte de la 17OHP al ACTH es aún controvertido, se recomienda continuar utilizando el punto de 10 ng/ml, a pesar de las tasas elevadas de falsos positivos, debido a las implicancias de la enfermedad.

La genotipificación constituye una herramienta útil tanto para el diagnóstico como para el asesoramiento genético.

Evidencia

El diagnóstico de Hiperplasia Suprarrenal Congénita por deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa se basa en la medición de los niveles séricos de 17OHP, el principal sustrato de esta enzima. El diagnóstico requiere también la exclusión de otras formas de HSC, como la deficiencia de las enzimas 11ß-hidroxilasa y P450 oxidorreductasa, en las que los niveles de 17OHP también pueden estar elevados.

La Endocrine Society, a través de las Guías de Práctica Clínica(26), efectúa una serie de consideraciones para el diagnóstico de HSC clásica y NC luego de la infancia, en relación a los dosajes basales de 17OHP, el test de ACTH y la genotipificación de los pacientes. En base a estas recomendaciones y basados en la evidencia y estándares de referencia para el diagnóstico hormonal de esta enfermedad, la estrategia diagnóstica propuesta en dicha guía es:

- niveles séricos basales de 17OHP > 2 ng/ml hacen probable el diagnóstico de HSC-NC

- niveles séricos basales de 17OHP < 2 ng/ml pueden corresponder a sujetos no afectados o HSC-NC

- niveles séricos post ACTH de 17OHP entre 10-100 ng/ml hacen probable el diagnóstico de HSC-NC

Para el diagnóstico hormonal debe tenerse en cuenta el momento de la extracción de la muestra, el ensayo utilizado para la determinación de 17OHP y, en las adolescentes, la fase del ciclo menstrual. Las muestras deben ser extraidas antes de las 8 AM y, en mujeres posmenárquicas, la determinación debe realizarse en la fase folicular temprana. Por razones aun no clarificadas, los niveles de 17OHP pueden no estar elevados en recién nacidos con esta forma de la enfermedad(27). Otras hormonas que suelen estar elevadas incluyen progesterona, androstenodiona, testosterona y 21-deoxicortisol, sin embargo no son utilizados como herramientas para el diagnóstico en la práctica de rutina(27).

Clásicamente, se ha considerado al test de estimulación con ACTH (Cortrosyn 0,25 mg) como la herramienta diagnóstica definitiva o gold standard en los casos de HSC-NC(28). En la publicación original de New y col. se estudiaron sujetos HLA genotipificados desde la infancia temprana hasta los 62 años de edad con el objetivo de predecir el genotipo sobre la base de los datos hormonales(29). Los sujetos fueron sometidos a dos tests con ACTH (1-24), uno corto (0,25 mg) y otro largo (0,4 mg), determinando los niveles séricos de 17OHP por RIA a los 60 y 360 minutos respectivamente. Los valores de 17OHP basales y post ACTH fueron graficados en un nomograma en escala logarítmica, el cual reflejaba diferentes grados de compromiso hormonal en pacientes con formas Clásicas y NC, como así también en portadores heterocigotas. A partir de este trabajo se desprende que no hay diferencias en los criterios para el diagnóstico de la deficiencia NC de 21-hidroxilasa. La respuesta al ACTH no varía en función del sexo ni la edad. Según este nomograma, los sujetos con HSC-NC presentan valores de 17OHP 60 minutos post ACTH entre 10-100 ng/ml. Debido a ello, clásicamente se utiliza el punto de corte de 17OHP 60 minutos post ACTH = 10 ng/ml para el diagnóstico de esta condición. Si bien este punto es el valor más alto encontrado en heterocigotas obligados (9.6 ng/ml), si se consideran las formas crípticas no sintomáticas para HSC-NC, el punto más alto es 16,5 ng/ml, mientras que el punto más bajo de sujetos afectados es 21,6 ng/ml. Más aún, este punto no está claramente definido en este trabajo por análisis estadísticos. Es importante tener en cuenta que en 1/3 de los pacientes, los tests fueron realizados luego de las 10 AM lo cual podría influir en los resultados.

Si bien este test es considerado como el gold standard para el diagnóstico de la forma NC de HSC, resulta costoso e incómodo ya que requiere hospitalización y toma frecuente de muestras. En la actualidad el límite de corte de 10 ng/ml de la 17OHP post ACTH para el diagnóstico de HSC-NC sigue siendo controvertido. El punto de corte de 10 ng/ml tiene mayor sensibilidad a pesar de una menor especificidad llevando a sobreestimación de la enfermedad, detectando erróneamente individuos sanos y heterocigotos (falsos positivos). Esto explicaría la baja frecuencia de detección de alelos por análisis molecular del gen cuando se usa el punto de corte clásico(5,13,30-36). No obstante, y teniendo en cuenta el riesgo potencial que conlleva el diagnóstico de la enfermedad, la subóptima respuesta del cortisol al ACTH encontrada en un porcentaje de esta población y su utilidad para el consejo genético, la efectividad de emplear un punto de corte para la 17OHP post ACTH más bajo es incuestionable.

Existen dos estrategias para el diagnóstico de HSC-NC: la realización sistemática del test de ACTH a todos los pacientes con signos o síntomas sugestivos o un abordaje selectivo realizando dicho test a pacientes con niveles séricos basales elevados de 17OHP. Esta última estrategia ha sido sugerida por muchos autores tanto en la edad pediátrica como en adultos. La identificación de un abordaje altamente sensible y específico intenta evitar la realización de tests innecesarios. Sin embargo, pocos de estos estudios evalúan los valores predictivos de los umbrales propuestos, sobre todo en edad pediátrica(5,13,30,36-38).

Algunos autores proponen utilizar como pesquisa en la práctica clínica un punto de corte de 2 ng/ml para la determinación basal de 17OHP(5,13,36). Sin embargo, otros han reportado que las determinaciones basales de 17OHP como predictoras para un abordaje selectivo no son útiles para descartar el diagnóstico de HSC-NC(30). En la estrategia diagnóstica, es importante destacar que ha sido reportado, en algunos sujetos con HSC-NC, una respuesta insuficiente de cortisol (<18 ng/ml) al estímulo con ACTH(30,39-41). Por lo tanto, esta determinación debe ser siempre realizada para poder indicar pautas frente a situaciones de estrés, con corticoides, en aquellos sujetos con respuestas insuficientes.

Pocos alelos están específicamente asociados a la HSC-NC, existiendo una alta correlación genotipo-fenotipo(28,42-43). En algunas circunstancias puede no existir concordancia entre el genotipo y el fenotipo(28,30,44-45). El fenotipo está usualmente determinado por el alelo que codifica para una enzima con mayor actividad residual(46). Los pacientes pueden ser heterocigotos portadores de un alelo con una mutación severa lo cual tiene importantes implicancias para el diagnóstico prenatal y el consejo genético. Ésto ocurre en aproximadamente el 50 % de los compuestos heterocigotos, incrementando el riesgo de tener un niño afectado con la forma clásica de la enfermedad, dependiendo de la probabilidad de que la pareja sea portadora de la deficiencia y del genotipo de la misma. Teniendo en cuenta la alta prevalencia de heterocigotos en la población (1:60) y en ausencia de datos acerca del estado molecular de los padres, se ha calculado que el riesgo promedio de un paciente con HSC-NC de tener un niño con la forma Clásica de la enfermedad es de 1:480, mucho mayor que la frecuencia estimada para la población general (1:12000-1:23000)(36,47). El hecho de encontrar uno o dos alelos con mutaciones graves en pacientes diagnosticados con la forma NC de HSC por parámetros clínicos y bioquímicos(30,46) indica que el estudio genético en estos pacientes es mandatorio para su caracterización y asesoramiento(43,45,47). La detección de alelos en el estudio molecular de sujetos con presuntas formas NC de HSC es menor cuando se utilizan puntos de corte de 17OHP post ACTH entre 10-15 ng/ml sugiriendo que estos valores sobreestiman el diagnóstico(42).

C) ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS

Edad ósea

Durante la infancia, recomendamos realizar en pacientes con HSC-NC, radiografías de mano y muñeca izquierda anteroposterior para determinar edad ósea, usando los métodos disponibles de lectura(Grewlich y Pyle o Tanner W2)(48,49) (1/⊕⊕OO)

Evidencia

Los pacientes con HSC-NC presentan un amplio espectro en el comportamiento clínico. En pacientes afectados que demuestran excesivo crecimiento somático y talla elevada en la infancia temprana, el crecimiento puede detenerse prematuramente, como consecuencia de una fusión epifisaria precoz que compromete la talla adulta(50). Estos pacientes son altos en la infancia y bajos en la edad adulta(12,51,52). En una cohorte de 45 niños con un diagnóstico hormonal y genético de HSC-NC, 31 (69 %) menores de 12 años mostraban una edad ósea avanzada de 2 o más años(28).

Valores y Preferencias

En relación a estas consideraciones, este comité recomienda fuertemente la determinación de edad ósea en niños con diagnóstico HSC-NC. Esto constituye una prioridad con el fin de evaluar estrategias terapéuticas para niños con maduración esquelética avanzada con el objetivo de preservar la talla objetivo genética.

Función gonadal y métodos complementarios después de la infancia

Función gonadal masculina

Sugerimos evaluar, en pacientes con diagnóstico de HSC-NC, posibles alteraciones del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, que pueden conducir a desórdenes de la función testicular y de la fertilidad. (2/⊕OOO)

Evidencia

Escasos trabajos han sido publicados en varones con HSC-NC, relacionados con alteraciones de la fertilidad. La mayoría de los reportes efectuados son concordantes con una producción espermática normal(53,54). Sin embargo, pacientes no tratados o inadecuadamente controlados, con una excesiva secreción androgénica, pueden presentar un incremento en la aromatización de andrógenos a estrógenos y desarrollar hipogonadismo hipogonadotrófico, hipotrofia testicular y oligospermia(19,55-58). El tratamiento con glucocorticoides puede revertir la oligospermia y la infertilidad observadas(59-61).

Valores y preferencias

En relación a estas consideraciones, recomendamos la implementación de un tratamiento adecuado con glucocorticoides en pacientes con HSC-NC y comprobados efectos adversos derivados del hiperandrogenismo. Aquellos pacientes con alteraciones en la salud reproductiva deberán recibir asistencia especializada en fertilidad.

Ecografía testicular

Sugerimos la realización de estudios ecográficos testiculares con el fin de determinar la posible existencia de restos adrenales testiculares en pacientes con HSC-NC que presenten signos evidentes de hiperandrogenismo y/o infertilidad (2/⊕⊕OO).

Evidencia

La presencia de estos tumores (TARTs) se explicaría por una posible heterotopía de tejido adrenal en el testículo, dado su origen embriológico cercano. Durante la gestación temprana, algunas células precursoras esteroidogénicas adrenales migran en conjunto con las células precursoras esteroidogénicas testiculares, generando restos adrenales en el intersticio testicular respondientes a ACTH. Estos restos ACTH dependientes se desarrollarían debido al aumento crónico de ACTH y también al aumento de LH en la etapa puberal, pudiendo retrogradar con la terapia glucocorticoidea. La presencia en la edad adulta de los TARTs puede ser causa de infertilidad(53,62-65).

Función gonadal femenina

1. Sugerimos evaluar la existencia de un Síndrome de ovario poliquístico (SOP) en pacientes con HSC-NC, ante la presencia de: signos clínicos y/o bioquímicos de hiperandrogenismo ovárico, con o sin ovarios poliquísticos por ecografía. (2/⊕⊕OO)

2. Recomendamos que las pacientes con alteraciones de la fertilidad reciban asistencia por especialistas en endocrinología de la reproducción. Las pacientes gestantes con esta condición deben ser seguidas conjuntamente por endocrinólogos y obstetras. (1/⊕⊕OO)

3. Recomendamos efectuar un genotipo en el partícipe parental para predecir el riesgo de HSC en el producto de la gestación y efectuar un apropiado asesoramiento genético, debido a la elevada frecuencia de mutaciones heterocigotas de CYP21A2 en la población general. (1/⊕⊕OO)

Evidencia

Las mujeres con HSC-NC pueden sufrir disfunción gonadal e irregularidades menstruales que incluyen amenorrea, anovulación, oligomenorrea e infertilidad. Estas alteraciones pueden ser debidas a la conversión del exceso de andrógenos adrenales a estrógenos, los cuales alteran la secreción de gonadotrofinas(26,28,66-68).

En pacientes con HSC-NC la presencia de irregularidades menstruales puede ser un signo de presentación(5,17). En poblaciones de pacientes no seleccionadas con hiperandrogenismo, hirsutismo y asistidas en clínicas especializadas en el tratamiento de la infertilidad, la incidencia referida de HSC-NC es del 2-4 %(36,69). La asociación de HSC-NC y SOP no ha sido bien determinada en grandes series de pacientes(70). Ha sido reportado que un 10 % de pacientes con SOP pueden tener una deficiencia de 21-hidroxilasa NC(28). En estos casos el exceso de esteroides adrenales altera la ciclicidad de la liberación de gonadotrofinas y/o afecta directamente al ovario, conduciendo a la formación de quistes. Estos quistes pueden a su vez ser productores de andrógenos y comprometer la fertilidad(71).

Las posibles razones para el desarrollo de este síndrome incluyen la reprogramación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal a partir de la exposición prenatal a los andrógenos y/o por la existencia de niveles crónicamente elevados de andrógenos adrenales(72). En pacientes con diagnóstico de SOP y una superposición de síntomas y signos de hiperandrogenismo, debe descartarse la posibilidad diagnóstica de deficiencia de 21-hidroxilasa en sus diferentes formas(24,73,74).

Varios estudios han mostrado que pacientes con HSC-NC pueden exhibir tumores ováricos por restos adrenales, los cuales pueden ser difíciles de diferenciar ecográficamente del tejido quístico ovárico(70,75,76).

La evidencia que sustenta la recomendación de efectuar la genotipificacion en el partícipe parental para determinar el riesgo de HSC en el producto de la gestación está desarrollada en la sección b (Diagnóstico bioquímico y molecular).

Valores y preferencias

Debido a la amplia variabilidad en el comportamiento clínico de las pacientes, consideramos que está indicado que especialistas en endocrinología pediátrica y de adultos, conjuntamente con ginecólogos, aborden el período de transición de pacientes con HSC-NC con el fin de prevenir y tratar los trastornos funcionales del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.

Hiperinsulinemia e insulino-sensibilidad en mujeres con HSC-NC

Sugerimos investigar los niveles de insulina e insulino-sensibilidad y evaluar los efectos derivados de una hiperinsulinemia endógena crónica en pacientes con HSC-NC acompañada de hiperandrogenismo y/o SOP (2/⊕⊕OO)

Evidencia

Escasos estudios muestran hiperinsulinemia y reducción de la insulino-sensibilidad en pacientes con HSC-NC(77-79). La hiperinsulinemia puede estimular la secreción de leptina y los andrógenos pueden inhibir dicha secreción. Han sido reportadas 18 mujeres con HSC-NC no tratadas, las cuales fueron comparadas con 26 controles normales y similar índice de masa corporal (BMI)(80). En el grupo de pacientes HSC-NC se observaron mayores niveles de insulina basal y posprandial y una sensibilidad insulínica reducida. Los niveles séricos de insulina correlacionaron con los niveles séricos de testosterona libre y 17OHP. Los niveles séricos de leptina no defirieron de los controles normales y correlacionaron con el BMI y el porcentaje de grasa en ambos grupos. La hiperinsulinemia y la insulino-sensibilidad se asocian al hiperandrogenismo en pacientes no tratadas y en pacientes con SOP, con o sin incremento del BMI. El hiperandrogenismo no solo puede causar desórdenes cosméticos y de infertilidad, sino que puede ser la expresión de un síndrome metabólico y de riesgo de enfermedad cardiovascular(81). Mayores estudios son necesarios para demostrar la asociación existente entre hiperandrogenismo e insulino-sensibilidad en HSC-NC y para interpretar la fisiopatología subyacente, probablemente relacionada con diferencias prolongadas en la función adrenomedular, en las concentraciones androgénicas de estas pacientes y en la exposición a glucocorticoides.

Salud ósea

Sugerimos en pacientes con HSC-NC tratadas con glucocorticoides por períodos prolongados y/o en dosis suprafisiológicas, valorar la densidad mineral ósea y asegurar valores de Vitamina D adecuados. (2/⊕OOO)

Evidencia

Los glucocorticoides suprimen la actividad osteoblástica, incrementan la resorción ósea e interfirieren la absorción de calcio gastrointestinal(82). Los datos disponibles de individuos con HSC clásica y HSC-NC son inconsistentes debido, fundamentalmente, a los distintos glucocorticoides utilizados, al cumplimiento del tratamiento y a la heterogeneidad clínica(83,84). Sin embargo, ha sido sugerido controlar que los valores de Vitamina D se mantengan dentro del rango normal(85,86).

Sistema Renina-Aldosterona en HSC-NC

No recomendamos la administración de mineralocorticoides en pacientes con HSC-NC (1/⊕⊕OO).

Evidencia

Diferentes reportes han mostrado que todas las formas de deficiencia de 21-hidroxilasa presentan variabilidad en la capacidad adrenal de producción de aldosterona en respuesta a la estimulación con renina. En un estudio que incluyó 224 pacientes, en 107 con la forma NC, se demostró que la relación aldosterona/actividad de renina plásmatica (APR) era menor en comparación con individuos normales. Ésto permitió inferir que un mayor grado de actividad de renina era necesario en este subgrupo de pacientes para mantener adecuados niveles de aldosterona y una apropiada homeostasis de sodio. La relación aldosterona/APR resultó un buen indicador de severidad de la enfermedad(87). Sin embargo, en función de no haberse observado crisis de pérdida salina en pacientes con diagnóstico de HSC-NC, la administración de mineralocorticoides no constituye una indicación consensuada.

D. TRATAMIENTO

El tratamiento debe ser dirigido a los síntomas(88).

Objetivos del tratamiento de la HSC-NC En niños y niñas prepuberales

- Velocidad de crecimiento estatural normal y maduración esquelética acorde a la edad cronológica

- Desarrollo de la pubertad en la edad adecuada

- Peso corporal apropiado para la edad

En adolescentes

- Ciclos menstruales regulares

- Prevención de la progresión del hirsutismo y acné

- Preservación de la fertilidad

- Recomendamos iniciar tratamiento en niños y niñas prepuberales con pubarca precoz asociada a aceleración de la edad ósea o progresión rápida de la pubertad (1/⊕⊕OO).

- Recomendamos tratar a las adolescentes con signos claros de hiperandrogenismo. (2/⊕⊕OO).

- Recomendamos tratar a los varones con tumores de restos adrenales testiculares (1/⊕⊕OO).

- Recomendamos no tratar a individuos asintomáticos y sin comorbilidades asociadas. (1/⊕⊕OO).

- En los pacientes que lo requieran en etapa prepuberal, recomendamos tratamiento corticoideo con hidrocortisona. En la postpubertad se pueden indicar dexametasona, prednisona o prednisolona (1/⊕⊕OO).

- Sugerimos que a los pacientes previamente tratados por HSC-NC, se les ofrezca la opción de discontinuar el tratamiento en caso de que los síntomas se resuelvan (2/⊕⊕OO).

Recomendamos en pacientes con HSC-NC y síntomas de hiperandrogenismo y/o infertilidad, el tratamiento con hidrocortisona (1/⊕⊕OO).

Recomendamos que, en el caso de embarazo, las pacientes tratadas continúen con su tratamiento durante la gestación para evitar posibles pérdidas fetales. El tratamiento con glucocorticoides debe ser individualizado y las dosis ajustadas a los síntomas y signos ante una eventual insuficiencia de cortisol (1/⊕⊕OO).

Evidencias

El tratamiento convencional es la terapia glucocorticoidea, indicado para evitar consecuencias a largo plazo como baja talla, disminución de la densidad mineral ósea, disfunción gonadal e infertilidad debido al hiperandrogenismo(3,89-91). En la etapa prepuberal, el corticoide de elección es la hidrocortisona, ya que su vida media más corta minimiza los efectos adversos de otros glucocorticoides de mayor potencia y duración de efecto. La dosis sugerida es de 6 a 15 mg/m2 de superficie corporal/día, fraccionada en tres tomas(10).

Distintos autores han publicado que el tratamiento con glucocorticoides iniciado tempranamente mejora la talla adulta(3,9,10,12,92,93). Debe tenerse en cuenta que, en el caso en que la terapia de la HSC-NC esté indicada, los glucocorticoides deben iniciarse y mantenerse a la menor dosis posible.

Los datos son insuficientes en cuanto a la recomendación de mayores dosis matutinas o nocturnas. Algunos autores sugieren que las dosis matutinas o vespertinas mayores son equivalentes en lo que respecta al control de la enfermedad, el sueño y la actividad diurna(94). Sin embargo, otros aseveran que la dosis matutina debe ser más alta para inhibir el pico de 17OHP que se produce en las primeras horas de la mañana(95).

Completado el crecimiento, de ser necesario mantener el tratamiento, se puede continuar con hidrocortisona o cambiar a corticoides de larga duración como dexametasona a dosis bajas (de 0,25 a 0,5 mg) en una sola toma nocturna o metilprednisona en dosis de 2 a 4 mg/día repartida en dos tomas(88). De todos modos, no existen evidencias concluyentes sobre las ventajas del uso de diferentes glucocorticoides. En el caso particular de los varones con restos adrenales testiculares, estos pacientes requerirían una dosis más alta de dexametasona para supresión de ACTH(96,97).

Está demostrado que el tratamiento glucocorticoideo regulariza los ciclos menstruales en un alto porcentaje de pacientes(98). Sin embargo, la mejoría del hirsutismo, acné y/o alopecía es difícil de alcanzar con la monoterapia con glucocorticoides. En estos casos, en los varones, puede indicarse un antiandrógeno (acetato de ciproterona o finasteride). En las mujeres pueden emplearse anticonceptivos orales con antiandrógenos(99). En caso en que se haya indicado solo un antiandrógeno y el cuadro de hiperandrogenismo sea refractario, puede asociarse el tratamiento glucocorticoideo.

En adolescentes con HSC-NC que estuvieran recibiendo glucocorticoides, el agregado de anticonceptivos orales o antiandrógenos podría permitir el uso de dosis más bajas de glucocorticoides(10). Aunque el tratamiento con anticonceptivos orales exclusivamente puede ser suficiente en las mujeres oligomenorreicas, acnéicas o con hirsutismo leve(28), el tratamiento con glucocorticoides, en ellas, disminuye el riesgo de anovulación extrema(68).

La alteración de la fertilidad es leve en mujeres con HSC-NC, sin embargo, la tasa de abortos es menor en embarazadas bajo tratamiento con glucocorticoides y constituye un argumento para tratar las pacientes con HSC-NC que desean un embarazo(46,68).

Existe escasa experiencia documentada sobre aspectos de la fertilidad en adolescentes con HSC-NC, ya que los trabajos publicados evalúan, habitualmente, pacientes de mayor edad. Algunas mujeres con dificultades para concebir, lo hicieron después del tratamiento con glucocorticoides. En un estudio croata, el análisis molecular de las mujeres que lograron embarazo sin tratamiento, no mostró correlación entre fertilidad y genotipo, aunque el 50 % fueron homocigotas para la mutación leve del exón 7(100).

En una cohorte de 190 pacientes con HSC-NC, el 12 % presentaban infertilidad. La hidrocortisona mostró ser adecuada para el tratamiento, reduciendo la incidencia de abortos espontáneos(68). La dexametasona y otros esteroides que no son inactivados por la enzima 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, no deberían ser usados para tratar mujeres embarazadas afectadas de HSC-NC(26). Los datos publicados en relación a las recomendaciones para el manejo de las dosis de glucocorticoides en formas clásicas y no clásicas son empíricos y no aceptados ampliamente. Sin embargo, durante el trabajo de parto y el alumbramiento se recomienda administrar dosis de estrés de glucocorticoides. Las pacientes gestantes con HSC-NC tratadas deben ser monitoreadas para determinar riesgos eventuales de una diabetes gestacional(101).

En todos los casos, para el control del tratamiento, si bien se dosan la 17OHP, androstenediona y testosterona, la meta es mantener dentro del rango adecuado para la edad las últimas dos, ya que la normalización de la 17OHP indica, habitualmente, exceso de dosis de glucocorticoides, lo cual puede ocasionar supresión del crecimiento, obesidad u otros signos de Síndrome de Cushing. Aun con dosis adecuadas, se han descripto signos de Cushing iatrogénico como aumento de peso, estrías pigmentadas y osteopenia.

El seguimiento en los pacientes bajo tratamiento incluye evaluación de tensión arterial, peso y dosajes hormonales de andrógenos. Para el monitoreo periódico, un grupo alemán sugiere controlar a los adolescentes y adultos jóvenes dos veces por año para evitar complicaciones del tratamiento. La hoja de chequeo incluye: datos personales, tipo de medicación, dosis, horarios de toma e interrogatorio sobre el cumplimiento adecuado de la medicación, antecedentes de crisis adrenal, cambios en el peso, características de los ciclos menstruales y otras enfermedades coexistentes(102).

El examen físico debe incluir medición de talla, peso y velocidad de crecimiento en prepúberes y, en todos los casos, tensión arterial, valoración de la evolución del hirsutismo, acné, seborrea y control del volumen testicular en los varones. Deben pesquisarse también, estrías de aparición brusca sin cambios de peso y facies o hábito cushingoide. En cuanto a la función de la médula adrenal, existe baja evidencia acerca de la adecuada secreción de adrenalina en pacientes con HSC-NC no tratada, mientras que los pacientes tratados con glucocorticoides, poseen una menor reserva de adrenalina y una menor respuesta de la misma al ejercicio intenso y corto. El tratamiento corticoideo contribuiría con este fenómeno, mediante la supresión del cortisol endógeno, que en condiciones normales interactúa con la médula adrenal mediante modulación de las enzimas encargadas de la síntesis de noradrenalina. Se desconocen aún las implicancias clínicas de este hallazgo(41).

En varones, no hay evidencias contundentes sobre la necesidad de suspensión o continuidad del tratamiento una vez finalizada la pubertad. Se podría continuar en caso de acné persistente importante, TARTs (para evitar su crecimiento y afectación de futura fertilidad), y en trastornos severos de conducta y/o ansiedad(103).

La mayoría de los pacientes con HSC-NC no tratada presentan una adecuada respuesta al estrés, aunque algunos trabajos demostraron respuesta subóptima al test de ACTH. Por lo tanto, estos últimos y todos los individuos con terapia corticoidea, deben llevar una constancia con el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal y pautas antiestrés: En caso de estrés leve, deben duplicar la dosis habitual y, ante estrés grave, deben recibir tratamiento parenteral, al igual que cuando la vía oral no fuera la adecuada. Para situaciones de emergencia, la dosis empírica de estrés es 40-60 mg/m2/día en niños y de 100 mg/IV o IM en adolescentes.

E. OTRAS CONSIDERACIONES

Desarrollo de Género en HSC-NC

Sugerimos brindar asistencia psicológica a pacientes con HSC-NC de ambos sexos, presuntivamente expuestos a niveles androgénicos elevados en el período prenatal, sumados a los efectos de los andrógenos en la vida postnatal (2/⊕OOO)

Evidencia

Recientes estudios muestran leves, pero significativos incrementos en la masculinización/desfeminización en pacientes con HSC-NC. Estos aspectos de la conducta relacionados con el género, se han descripto, aunque en menor grado que los reportados en mujeres con deficiencia de 21-hidroxilasa clásica(104). De modo similar, algunas publicaciones muestran en mujeres con HSC-NC, una orientación bisexual u homosexual incrementada(100). Han sido descriptas conductas de masculinización/desfeminización más pronunciadas en pacientes con HSC con pérdida salina, menores pero claramente demostrables en la forma virilizante simple y sugeridas pero cuestionables en mujeres con HSC-NC(105). La orientación bisexual y homosexual se ha reportado incrementada en mujeres con formas NC respecto a controles normales, probablemente relacionadas con el grado de androgenización prenatal e iguales efectos postnatales leves pero persistentes(106,107). Valoraciones clínicas cualitativas retrospectivas en pacientes con HSC-NC revelaron estrés social relacionado con sus experiencias pretratamiento debido a los signos de hiperandrogenismo, tales como acné, hirsutismo y dificultades concepcionales, ya que a diferencia de las formas clásicas estas pacientes no son tratadas desde el nacimiento y, a menudo, permanecen sin diagnóstico por varios años(28). Contrariamente a lo expuesto, se ha descripto que el funcionamiento sexual en mujeres con HSC-NC no difiere del observado en controles no afectadas y que por lo contrario, presenta diferencias significativas respecto a las pacientes con HSC clásica(107).

Otras Consideraciones terapéuticas

Los niños con HSC-NC con aceleración de edad ósea, tratados con análogos de GnRH pueden alcanzar su talla objetivo genética cuando el tratamiento comienza antes de los 12 años de EO(108,109). Se sugiere indicar tratamiento con Hormona de Crecimiento asociada o no con análogos de GnRH para mejorar la talla, únicamente dentro del contexto de Protocolos de Investigación.

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