TRABAJO ORIGINAL

Efecto de la menopausia en pacientes con microprolactinomas

Evolution of Microprolactinomas after Menopause

 

Mallea-Gil MS, Manavela M, Alfieri AE, Ballarino MC, Chervin AB., Danilowicz K, Diez S, Fainstein Day P, García Basavilbaso N, Glerean M, Guitelman MA, Katz DA, Martínez M, Miragaya K., Moncet D, Rogozinski A, Servidio MG, Stalldecker G, Vitale MN, Loto M, Calcagno ML, Boero L.

Departamento de Neuroendocrinología, Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo (SAEM). Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
Correspondencia: María Susana Mallea Gil - Av. Díaz Vélez 3889, C1200AAF. CABA. Argentina.
Celular: 154 444-8473 - Correo electrónico: smalleagil@gmail.com

Recibido: 09-06-2014
Aceptado: 16-06-2014

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RESUMEN

Introducción: El papel estimulante de los estrógenos sobre la secreción de prolactina y sobre la proliferación de los lactotropos está bien establecido. Hay escasa literatura sobre los efectos de la menopausia en pacientes con prolactinomas.
Objetivos: Evaluar la evolución del tamaño del tumor y de los niveles plasmáticos de prolactina (PRL) en pacientes con microprolactinomas diagnosticados y tratados con agonistas dopaminérgicos (AD) durante su edad fértil y los efectos de la suspensión del tratamiento después de la menopausia.
Materiales y métodos: Estudio retrospectivo, multicéntrico.
Veintiún pacientes con microprolactinomas diagnosticados durante su edad fértil fueron estudiados en la menopausia. La edad media ± SD de la menopausia fue de 49 ± 3,6 años. En todas las pacientes se suspendió el tratamiento en la menopausia.
Resultados: El nivel de PRL pretratamiento fue de 120 ± 58 ng/ml (media±SD) durante la menopausia, al suspender el tratamiento antes de los 12 meses de 23 ± 14 ng/ml y después de 12 meses o más de 1 año de 16 ± 6 ng / ml. Durante la menopausia y al suspender el tratamiento, el tumor desapareció en 9/21 y disminuyó en 12/21 pacientes; un año o más de un año después de la suspensión del tratamiento, el tumor desapareció en 9 /12 y se mantuvo sin cambios en 3/12. La duración promedio del tratamiento fue de 135 ± 74 meses. Dos pacientes reiniciaron el tratamiento debido a que los niveles de PRL aumentaron.
Conclusiones: En la mayoría de las pacientes estudiadas se normalizaron los niveles plasmáticos de prolactina y se observó una disminución o desaparición de los microprolactinomas. Los AD podrían suspenderse después de la menopausia en pacientes microprolactinomas. Rev Argent Endocrinol Metab 51:136-141, 2014

Los autores declaran no poseer conflictos de interés.

Palabras clave: Menopausia; Microprolactinoma; Prolactina.

ABSTRACT

Introduction: The stimulatory role of estrogens on prolactin secretionn and on proliferation of lactotropic cells is well-established. There is scarce literature about the effects of menopause in patients with prolactinomas.
Objectives: To assess the evolution of tumor size and prolactin (PRL) levels in patients with microprolactinomas diagnosed and treated with dopamine agonists bromocriptine (BEC)/cabergoline (CAB) during their fertile age and the effects of discontinuation of those drugs after menopause.
Material and methods: retrospective, multicenter study. Twenty-one patients diagnosed with microprolac­tinomas during their fertile age were studied in their menopause. Mean ± SD age at menopause was 49±3.6 years. In all patients, treatment was stopped when they reached menopause.
Results: Mean ± SD pre-treatment PRL level was 120 ± 58 ng/ml and during menopause after stopping treatment, it was 23 ± 14 ng/ml before 12 months, and 16 ± 6 ng/ml after 12 months. During menopause and when stopping treatment, the tumor disappeared in 9/21 and the tumor size decreased in 12/21 patients; a year or more after treatment discontinuation, the tumor disappeared in 9/12 and was unchanged in 3/12. The mean ± SD treatment duration was 135 ± 74 months. Two patients were restarted on treatment because PRL levels increased.
Conclusions: Normal PRL levels and sustained reduction or resolution of adenomas were achieved in most patients studied. Only two out of 21 restarted treatment because of hyperprolactinemia. Dopamine agonists might be safely stopped after menopause in patients with microprolactinomas. Rev Argent Endocrinol Metab 51:136-141, 2014

No financial conflicts of interest exist.

Key words: Menopause; Microprolactinoma; Prolactin.

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INTRODUCCIÓN

El rol estimulatorio de los estrógenos sobre la secreción de prolactina (PRL) y la proliferación de los lactotropos hipofisarios es conocido^(1,2). El estradiol afecta la secreción de PRL en dos niveles, a nivel hipofisario, sobre los lactotropos controlando la expresión del gen de PRL y modificando su sensibilidad a factores estimulantes e inhibitorios para su secreción y, a nivel hipotalámico modificando la actividad de neuronas que controlan la secreción de dicha hormona⁽³⁾.

La menopausia es un estado fisiológico de hipoestrogenismo, en el cual los niveles de PRL son contradictorios. La mayoría de los trabajos, muestran una disminución marcada de esta hormona, mientras que otros observaron incrementos de la misma en mujeres normoprolactinémicas^(4-6).

Existe escasa bibliografía sobre los efectos de la menopausia en pacientes con microprolactinomas⁽⁷⁾.

El objetivo de este estudio fue evaluar retrospectivamente en la posmenopausia el efecto de la suspensión del tratamiento sobre el tamaño tumoral y los niveles de PRL en pacientes con diagnóstico de microprolactinoma en la premenopausia, tratadas con agonistas dopaminérgicos (AD).

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño: Estudio multicéntrico retrospectivo.

Sujetos: Se evaluaron 21 pacientes menopaúsicas en las cuales se diagnosticó la presencia de un microprolactinoma en la premenopausia. El diagnóstico se realizó en base a los niveles séricos de PRL por encima del límite superior de lo normal, con trastornos del ciclo menstrual y/o galactorrea, y la presencia de una imagen compatible con adenoma menor a 10 mm en estudios por resonancia magnética nuclear (RMN). La edad media al diagnóstico del microprolactinoma fue 39 ± 7,9 años y al momento de la menopausia fue 49 ± 3,6 años. Ninguna de las pacientes recibió terapia hormonal de reemplazo durante la menopausia.

Se definió la menopausia como el "cese permanente de la menstruación, determinado de manera retrospectiva, después de 12 meses consecutivos de amenorrea, sin causas patológicas y como consecuencia de la pérdida de la actividad folicular ovárica"⁽⁸⁾ y la hiperprolactinemia, como la presencia de niveles plasmáticos de PRL por encima del límite de referencia en dos o más ocasiones. Se descartó la presencia de otra patología hipofisaria con hiperprolactinemia cuando se observó disminución o desaparición del tumor además de la disminución de los niveles de PRL en respuesta al tratamiento instaurado. En la menopausia, a todas las pacientes que normalizaron los niveles de PRL, se les suspendió el tratamiento.

Métodos

Para la determinación de PRL se utilizaron inmunoensayos (IE) en cada uno de los centros participantes. Algunos IE fueron de diseño competitivo, siendo la mayoría no competitivo. El estándar, World Health Organization 84/500 fue el más utilizado. Los valores de referencia de PRL en mujeres premenopáusicas fueron menores a 25 ng/ml. Los coeficientes de variación intra e interensayo fueron en los diferentes centros hospitalarios menores a 2,7 % y a 6,3 % respectivamente. Las RMN fueron realizadas en los diferentes centros y se consideró la clasificación de Jules Hardy para microadenoma (menor a 10 mm). Los AD utilizados fueron bromocriptina (BEC) y cabergolina (CAB), con dosis entre 2,5-5,0 mg/día y 0,25-1,25 mg/semana, respectivamente.

Análisis estadístico

La naturaleza de la distribución de las variables cuantitativas se exploró a través de la prueba de Shapiro-Wilk. Los datos con una distribución paramétrica se expresan como media ± desviación estándar (DE) y para la comparación de medias se utilizó la prueba t de Student. El valor de p aceptado como estadísticamente significativo fue < 0,05. Se utilizó como software el programa InfoStat desarrollado en la Universidad de Córdoba.

Resultados

Los niveles de PRL pretratamiento (durante la etapa fértil) fueron de 120 ± 58 ng/ml. Durante la posmenopausia, entre los 4 y 12 meses de suspender el tratamiento, los niveles de PRL fueron de 23 ± 14 ng/ml y entre 12 a 192 meses fueron de 16 ± 6 ng/ml. Los niveles de PRL pretratamiento fueron estadísticamente significativos al compararlos con los niveles postratamiento, no observándose diferencia significativa en los niveles postratamiento antes y después de los 12 meses de suspensión del AD (Figura 1).

Figura 1. Niveles plasmáticos de prolactina pretratamiento y luego de suspender el tratamiento.(* p < 0,001)

La mayoría de las pacientes fueron tratadas solamente con CAB (15/21), dos solo con BEC y 4/21 con ambas drogas en forma consecutiva. La duración promedio del tratamiento fue de 135 ± 74 meses.

Dos pacientes reiniciaron el tratamiento, por decisión del médico tratante, luego de dos años de suspensión en la menopausia por aumento de los niveles de PRL a concentraciones similares pretratamiento.

Las imágenes por RMN en la premenopausia, confirmaron la presencia de un microadenoma. En la menopausia y al momento de suspender el tratamiento, el tumor desapareció en 9/21 y disminuyó en 12/21 pacientes (Figura 2, Panel A), en este último grupo, un año o más después de la suspensión del tratamiento, el tumor desapareció en 9/12 y permaneció sin cambios en 3/12 (Figura 2, Panel B).

Figura 2. Panel A: porcentaje de pacientes menopáusicas en las que el tumor desapareció o disminuyó al suspender el tratamiento. Panel B: porcentaje de pacientes del subgrupo del panel A en las que disminuyó el adenoma y en las cuales el tumor desapareció o se mantuvo sin cambios.

El tiempo de seguimiento de las pacientes desde el diagnóstico hasta el último control fue entre 9 a 33 años y luego de suspender el tratamiento entre 4 y 192 meses.

DISCUSIÓN

Debido al mayor nivel de estrógenos en las mujeres en edad reproductiva, los niveles de PRL generalmente son más elevados que en las posmenopáusicas⁽⁹⁾. La menopausia tendría un efecto beneficioso sobre la historia natural de la hiperprolactinemia dada la declinación de los niveles de estrógenos que acompaña a la cesación de los ciclos menstruales⁽¹⁰⁾.

En este estudio, todas las pacientes con microprolactinomas bajo tratamiento, normalizaron los niveles de PRL. Al suspender el tratamiento en la menopausia, el 90 % mantuvo normal el nivel PRL y solo dos pacientes (10 %) reiniciaron el tratamiento por incremento en la concentración de PRL.

En presencia de un adenoma productor de prolactina se observa una estrecha relación entre los niveles de PRL y el tamaño tumoral, a mayor tamaño del tumor mayores niveles de PRL, siendo poco frecuente que un prolactinoma incremente su tamaño sin aumentar la concentración de PRL. La mayoría de los prolactinomas son microadenomas^(11,12).

Los niveles de PRL pretratamiento no se relacionaron con la evolución del tamaño tumoral en la posmenopausia, encontrándose pacientes con niveles muy elevados que presentaron desaparición del tumor por imágenes y otras con concentraciones menores en los cuales solo se observó disminución del tamaño tumoral. Esta observación es difícil de explicar debido a que los mecanismos involucrados en la posible relación entre la transcripción de PRL, los niveles de PRL y la proliferación de los lactotropos no están dilucidados⁽¹³⁾.

El tratamiento médico de la hiperprolactinemia se basa fundamentalmente en el uso de AD. La respuesta a estas drogas es variable, aproximadamente el 95 % de las pacientes responden a dosis estándares con normalización de los niveles de PRL y reducción o desaparición del tumor⁽¹⁴⁾. Entre los AD disponibles en nuestro país la CAB, con mayor afinidad a los sitios de unión del receptor de dopamina, es más efectiva y con menos efectos colaterales que la BEC⁽¹⁴⁾. La dopamina inhibe los cambios inducidos por los estrógenos sobre la síntesis y secreción de PRL y sobre la proliferación de los lactotropos, en consecuencia la activación de los receptores a dopamina D2 inhibe las funciones de los lactotropos dependiente de los estrógenos⁽¹⁵⁾.

Touraine y col. en un estudio retrospectivo evaluaron el rol de los estrógenos en mujeres con historia de hiperprolactinemia y observaron en un grupo de pacientes sin tratamiento con BEC que los niveles de PRL disminuían espontáneamente⁽¹⁶⁾. En este estudio retrospectivo las mujeres menopáusicas con hiperprolactinemia secundaria a un microprolactinoma, normalizaron o disminuyeron los niveles de PRL, en parte probablemente como consecuencia de la disminución de los estrógenos.

En conclusión, la implicancia clínica de estas observaciones justificaría la suspensión del tratamiento con AD en la menopausia en pacientes con microprolactinomas diagnosticados en la premenopausia.

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