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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

versión On-line ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. vol.52 no.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar. 2015

 

TRABAJO ORIGINAL

Premio en el Área Clínica en el X Congreso FASEN - Córdoba 2014

Correlación entre osteocalcina, insulinorresistencia, insulinosensibilidad y metabolismo de la glucosa en adultos mayores con síndrome metabólico

Correlation between Osteocalcin, Insulin Resistance, Insulin Sensitivity and Carbohydrate Metabolism in an Elderly Population with Metabolic Syndrome

 

Musso C 1, Mingote E 1, Durante C 1, Brenta G 1, Gurfinkiel M 2, Fossati MP 2, Martínez M 1, Nepote A1, Fretes O 1, Schurman L1, Sedlinsky C 1, Faingold C 1

1Servicio de Endocrinología y Metabolismo, 2Laboratorio clínico de la Unidad Asistencial Dr. César Milstein. Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina

Correspondencia a: Mingote Evelin. Las Heras 663, Vicente López, CP 1638, Buenos Aires. evelinmingote@hotmail.com. Cel.: 1536005516

Recibido: 03-03-2015
Aceptado: 10-03-2015


RESUMEN

Introducción: Recientemente han surgido nuevas evidencias que relacionan el metabolismo óseo con el energético. La osteocalcina es una proteína de la matriz ósea no colágena, sintetizada por los osteoblastos que modula localmente la mineralización ósea, tradicionalmente usada como marcador de formación ósea. Se ha demostrado tanto en modelos "in vitro" como en animales de experimentación que la osteocalcina tiene acción hormonal. Esta proteína tiene la propiedad de regular la insulinosensibilidad, la insulinosecreción y la proliferación de las células beta pancreáticas.
Objetivo: Evaluar la existencia de correlación entre los niveles de osteocalcina sérica y marcadores de insulinorresistencia (IR) e insulinosensibilidad en una población de adultos mayores con síndrome metabólico.
Material y métodos: En nuestro estudio prospectivo se incluyeron 88 pacientes (68 % mujeres, 32 % hombres, media de edad 73 ± 6 y 74 ± 6 años respectivamente) que concurrieron a los consultorios externos del servicio de Endocrinología y Metabolismo del hospital Dr. César Milstein. Todos cumplían con los criterios diagnósticos de síndrome metabólico del año 2009 de la Federación Internacional de Diabetes (IDF).
Se midieron: osteocalcina sérica, hemoglobina glicosilada (HbA1c), HDL y triglicéridos (TG). Se calcularon QUICKI (Quantitative Insulin Sensivity Check Index) y el índice TG/HDL.
Resultados: Los niveles de osteocalcina sérica se asociaron positivamente con HDL (r = 0,213, p = 0,05) y QUICKI (r = 0,212, p = 0,05) e inversamente con TG (r = -0,218, p < 0,05), con el índice TG/HDL (r = -0,217, p < 0,05) y con HbA1c (r = -0,253, p < 0,05).
Conclusiones: Nuestro estudio mostró que en adultos mayores con sindrome metabólico, los niveles de osteocalcina reducidos se asociaron con un aumento en los índices de insulinorresistencia, una disminución de los de insulinosensibilidad y un peor control metabólico. Rev Argent Endocrinol Metab 52:8-13, 2015
Los autores no poseen conflictos de interés.

Palabras clave: Osteoclacina; Síndrome metabólico; Insulinorresistencia; Metabolismo hidrocarbonado; Adulto mayor.

ABSTRACT

Introduction: In recent years there has been increasing evidence about the relationship between bone and energy metabolism. Osteocalcin is a non-collagenous bone matrix protein synthesized by osteoblasts that locally modulates bone mineralization and is traditionally used as a bone formation marker. Osteocalcin has been shown to have hormonal actions both in in vitro models and in experimental animals. This hormone has the property of regulating insulin secretion and insulin sensitivity as well as beta pancreatic cell proliferation.
Aim: To evaluate the existence of correlation between serum osteocalcin levels, insulin resistance and insulin sensitivity markers in an elderly population with metabolic syndrome.
Material and methods: Eighty-eight elderly patients were included in our prospective study (68 % women, mean age 73 ± 6 ; 32 % men, mean age 74 ± 6). They attended the outpatient Endocrinology and Metabolism service at Dr. César Milstein Hospital and met the International Diabetes Federation (IDF) criteria of metabolic syndrome.
Serum Osteocalcin, Glycated haemoglobin (HbA1c), HDL and Triglycerides (TG) were measured. QUICKI and TG/HDL index were calculated.
Results: Serum osteocalcin levels were positively associated with HDL (r = 0.213, p = 0.05) and QUICKI (r = 0.212, p = 0.05), and inversely associated with TG (r = -0.218, p < 0.05), TG/HDL index (r = -0.217, p < 0.05) and HbA1c (r = -0.253, p < 0.05).
Conclusions: Our study showed that in elderly patients with metabolic syndrome, reduced osteocalcin levels were associated with increased insulin sensitivity, decreased insulin resistance indexes and impaired metabolic control. Rev Argent Endocrinol Metab 52:8-13, 2015

No financial conflicts of interest exist.

Key words: Osteocalcin; Metabolic syndrome; Insulin resistance; Carbohydrate metabolism; Elderly patients.


INTRODUCCIÓN

En los últimos años se puso en evidencia la existencia de una estrecha relación entre el metabolismo energético y el hueso, mostrándose que niveles bajos de osteocalcina circulante se asociaron con la presencia de marcadores de insulinorresistencia. Esta última se define como una respuesta subóptima a la captación de glucosa mediada por insulina en los tejidos, considerándose un predictor para desarrollar diabetes mellitus tipo 2, estando asociada con aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular(1,2).

La osteocalcina, proteína no colágena sintetizada únicamente por el osteoblasto que se encuentra presente en la matriz ósea y en la circulación, tendría un papel protagónico protector en relación al metabolismo hidrocarbonado. Luego de su síntesis, la osteocalcina es carboxilada en tres residuos glutámicos, lo que le confiere una gran afinidad por el mineral óseo lo cual le permite unirse a la hidroxiapatita presente en el hueso mineralizado. Durante mucho tiempo se supuso que la osteocalcina tendría algún efecto modulador de la mineralización ósea, estudios en ratones comprobaron que no era así. Sin embargo, estos animales mostraron un aumento de su masa grasa(3,4). Dado que es una proteína circulante, se hipotetizó que podría actuar como una hormona regulando algunos aspectos del metabolismo energético. Esto fue demostrado por primera vez en estudios de cocultivo de osteoblastos y células de los islotes pancreáticos u osteoblastos y adipocitos, donde se observó que la presencia de osteoblastos indujo un aumento de la secreción de insulina, la proliferación de las células beta pancreáticas y el aumento de la expresión de adiponectina en adipocitos, mientras que los osteoblastos que no expresaban osteocalcina no indujeron dicho efecto(5). Esta acción de la osteocalcina fue también demostrada "in vivo". Los animales genéticamente modificados que no expresaban osteocalcina en sus osteoblastos, mostraban una disminución de la expresión y secreción de insulina, así como una disminución de la masa de células beta pancreáticas y de la expresión y secreción de adiponectina por los adipocitos. También se verificó en estos animales una disminución en la sensibilidad a la insulina en músculo, hígado, tejido adiposo y del gasto energético. En este mismo estudio se demostró que la osteocalcina requiere estar decarboxilada o subcarboxilada para cumplir con su función metabólica(3). Estudios posteriores demostraron que es la insulina, a través de su interacción con su receptor en el osteoblasto, quien induce la síntesis de osteocalcina y su posterior decarboxilación y liberación de la matriz ósea a través del estímulo de la resorción ósea, para cumplir con la comprobada función metabólica. Esta actividad es regulada a través de la defosforilación del receptor de insulina por acción de la enzima tirosina-fosfatasa(6).

En las últimas décadas se han propuesto diferentes métodos para evaluar insulinosensibilidad(6,7). El índice HOMA es un método que determina insulinorresistencia tomando concentraciones basales de glucemia e insulinemia(8). Dado que la concentración de insulinemia de ayuno varía significativamente, esto dificulta establecer valores de corte ideales de insulinemia e índice HOMA(9). Por otra parte, el QUICKI tiene buena correlación con el clamp euglucémico hiperinsulinémico y tiene la ventaja que predice el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2(10). El índice TG/HDL es un marcador de insulinorresistencia, de fácil determinación y presenta una buena correlación con el índice HOMA en adultos. Un valor del índice TG/HDL superior a 3 es un indicador secundario de insulinorresistencia y tiene la ventaja de ser metodológicamente sencillo y económico(11).

Varios estudios clínicos han demostrado a partir de estos conceptos, que la concentración de osteocalcina sérica está asociada positivamente a la secreción de insulina(7,12), a la disminución de la resistencia a la insulina(13) y a la concentración de adiponectina sérica(14) y negativamente a los niveles de glucosa y a la masa corporal total(12).

El objetivo del presente trabajo es evaluar si existe correlación entre los niveles de osteocalcina sérica y los diferentes marcadores de insulinosensibildad e insulinorresistencia en una población de adultos mayores con síndrome metabólico.

MATERIAL Y MÉTODOS

Diseño: Estudio de cohorte prospectivo no-consecutivo realizado en el Servicio de endocrinología y metabolismo de la Unidad Asistencial Dr. César Milstein. El protocolo fue aprobado por el Comité de Ética de nuestra institución. Se reclutaron pacientes en el período comprendido entre julio de 2011 a diciembre de 2012.

Sujetos: Para ser incluidos debían ser mayores de 65 años de edad y presentar al menos 3 de 5 criterios de síndrome metabólico según el Joint Interim Statement 2009.

Se excluyeron los pacientes que recibieron tratamiento corticoideo en los seis meses previos, aquellos con enfermedad oncológica no controlada, pacientes bajo insulinoterapia o individuos que no tuvieran capacidad de comprender y/o firmar el consentimiento informado.

Se incluyeron 88 pacientes, de los cuales 68 % fueron mujeres (n = 60) y 32 % hombres (n = 28). La edad media de la población fue 73 ± 6 años en mujeres y 74 ± 6 años en hombres.

Métodos: Los pacientes concurrieron con doce horas de ayuno entre las 8 y 8.30 h y se les extrajo una muestra de sangre venosa que fue separada en un tubo con Heparina de Li y otro tubo seco. Los tubos fueron centrifugados obteniéndose dos muestras de suero para el posterior dosaje de osteocalcina e insulina. El resto de las determinaciones fueron procesadas en el día.

Los parámetros metabólicos estudiados fueron: 1) Glucemia (ensayo enzimático colorimétrico, Cobas 311, Roche®; VR 70-110 mg/dl). 2) HbA1c (ensayo inmunoturbidimétrico, Cobas 311, Roche®; VR 4,8-5,9 %). 3) Insulina (quimioluminiscencia, IMMULITE1000, Siemens®; VR hasta 17 μUI/ml) (CV 4,9 %). 4) TG (ensayo enzimático colorimétrico; VR 40-150 mg/dl) (CV 2,0 %). 5) HDL (ensayo homogéneo colorimétrico; VR: hombres con bajo riesgo cardiovascular (RCV) > 55, moderado RCV 35-55, alto RCV < 35; mujeres con bajo RCV > 65, moderado RCV 45-65, alto RCV < 45 mg/dl) (CV 2,5 %). 6) Colesterol total (ensayo enzimático colorimétrico; VR normal < 200, límite 200-239, alto > 239 mg/dl) (CV 2,5 %). 7) LDL calculado por fórmula de Friedwald o ensayo homogéneo, Cobas 311, Roche®; VR normal < 100, límite 100-129, intermedio 130-159, alto > 160 mg/dl) (CV 2,0 %). 8) Osteocalcina (quimioluminiscencia, IMMULITE1000, Siemens®; VR: hasta 21 ng/ml) (CV 7,9 %).

La insulinorresistencia fue definida por tres índices diferentes: 1) HOMA (insulina basal (μUI/ml) x glucosa sérica en ayunas (mmol/l)) / 22,5 (VR < 2,5)(8), 2) TG/HDL (VR < 3)(15) y 3) QUICKI (1/ (log insulina sérica + log glucosa sérica); VR: 0,67-0,74 para la población general y 0,41-0,52 para pacientes diabéticos)(16).

RESULTADOS

Examen físico

El índice de masa corporal medio fue 31,3 ± 4,7 en hombres, 33,1 ± 5,7 en mujeres y el perímetro de cintura medio 105 ± 11 cm en ambos sexos. La tensión arterial sistólica y diastólica media fueron 136 ± 14 mmHg y 79 ± 8 mmHg respectivamente en hombres, siendo 135 ± 13 mmHg y 78 ± 8 mmHg en mujeres (Tabla I).

TABLA 1. Características de la población

Parámetros de laboratorio

Se obtuvieron los siguientes valores promedio en hombres y mujeres respectivamente: glucemia 134 ± 34 mg/dl y 128 ± 45 mg/dl, HOMA 3,87 ± 3,44 y 3,87 ± 3,31, QUICKI 0,33 ± 0,04 y 0,35 ± 0,05, TG 155 ± 91 mg/dl y 171 ± 97 mg/dL, HDL 41 ± 8 mg/dL y 50 ± 14 mg/dl, colesterol total 167 ± 32 mg/dL y 203 ± 20 mg/dl, LDL 102 ± 27 mg/dL y 127 ± 41 mg/dl, HbA1c 7,6 ± 1,8 % y 7 ± 1,5 %, osteocalcina 3,1 ± 2,9 ng/ml y 3,7 ± 2,8 ng/ml, insulinemia 12,1 ± 10,6 mUI/ml y 12,3 ± 23,4 mUI/ml (Tabla I).

Los niveles de osteocalcina sérica correlacionaron positivamente con HDL (r = 0,213, p = 0,05) y QUICKI (r = 0,212, p = 0,05) e inversamente con TG (r = -0,218, p < 0,05), índice TG/HDL (r = -0,217, p < 0,05) y HbA1c (r = -0,253, p < 0,05) (Tabla II).

TABLA 2. Correlación entre osteocalcina y los diferentes parámetros metabólicos

DISCUSIÓN

La evidencia creciente de la relación entre metabolismo energético y hueso ha impulsado este estudio de osteocalcina, insulinorresistencia, insulinosensibilidad y síndrome metabólico en adultos mayores. En el presente trabajo pudimos comprobar una asociación negativa entre los niveles de osteocalcina y TG, índice TG/HDL y HbA1c, marcadores de compromiso metabólico e insulinorresistencia y una correlación positiva entre HDL y QUICKI, marcadores de insulinosensibilidad. Por otra parte, también verificamos una correlación positiva entre LDL y tensión arterial sistólica. Numerosos trabajos clínicos mostraron en diferentes cohortes una asociación entre los niveles séricos de osteocalcina y diversos parámetros de salud metabólica.

Como fue expuesto previamente, el índice HOMA es uno de los marcadores de insulinorresistencia más utilizados y para su evaluación se deben determinar los niveles basales de glucemia e insulinemia. Dado que esta última varía significativamente, es difícil establecer valores de corte ideales de dicho índice(9). Por otra parte el QUICKI, marcador de insulinosensibilidad, presenta buena correlación con el clamp euglucémico hiperinsulinémico y tiene la ventaja de predecir el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2(10).

El índice TG/HDL es de mayor utilidad como marcador de insulinorresistencia y tiene la ventaja de ser metodológicamente sencillo y económico(11). La medición plasmática de los lípidos se encuentra estandarizada en un grado mucho mayor que el dosaje de la concentración plasmática de insulina, por lo cual la posibilidad de obtener un valor numérico específico de utilidad clínica es mucho mayor para el caso del índice TG/HDL(9). Además, los adultos mayores presentan una disminución de la efectividad de la acción de la insulina debido a un aumento de la grasa abdominal, disminución de la actividad física, sarcopenia, disfunción mitocondrial y aumento del estrés oxidativo, por lo cual este índice sería un marcador de insulinorresistencia independiente de edad y sexo(17). Por lo expuesto fueron tomados en consideración HDL, QUICKI y el índice TG/HDL para el análisis de las condiciones de insulinosensibilidad e insulinorresistencia respectivamente, en el presente trabajo.

Se ha demostrado que la osteocalcina podría favorecer el metabolismo de los hidratos de carbono incrementando la secreción de insulina en hombres y en mujeres adultos diabéticos tipo 2, mejorando no solo la secreción sino también la insulinosensibilidad, esto último verificado en nuestro grupo de pacientes(18). El estudio MINOS mostró que los niveles de osteocalcina correlacionaron de manera inversa con el número de criterios de síndrome metabólico en hombres añosos(19). Hwang y col. publicaron que los niveles de osteocalcina están asociados inversamente al desarrollo de diabetes 2 independientemente de los niveles circulantes de adiponectina y leptina(20). El mismo grupo mostró recientemente la asociación entre los niveles circulantes de osteocalcina y el desarrollo de enfermedad cardiovascular en hombres de edad media. En coincidencia con nuestros resultados se observó una correlación negativa con TG, HbA1c y LDL, además de verificar una asociación con IMC, porcentaje de grasa corporal, glucemia en ayunas y HOMA que no pudimos comprobar en nuestra cohorte. También demostraron una correlación positiva con HDL al igual que nuestro estudio, pero no encontraron correlación positiva entre los valores de tensión arterial y osteocalcina, resultado que fue corroborado en nuestra cohorte de pacientes(21). Otro grupo demostró disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular asociada a niveles más altos de osteocalcina en individuos mayores de 76 años, mientras que dicho efecto no se verificó en individuos más jóvenes, no siendo mediado por calcificación arterial ni por factores de riesgo metabólicos. Estos resultados sugieren diferencias del efecto de la osteocalcina sobre el riesgo cardiometabólico, relacionados con la edad de los individuos(22). Nosotros no evaluamos eventos cardiovasculares en nuestra población, dato que queda pendiente para próximos estudios.

Como fue previamente mencionado, estudios básicos "in vitro" e "in vivo" mostraron que la osteocalcina promovía un aumento de la expresión y secreción de insulina, así como un aumento de la masa de células beta pancreáticas y una disminución de la expresión y secreción de adiponectina por los adipocitos. Los animales que presentaban una falta de osteocalcina mostraron una disminución en la sensibilidad a la insulina en músculo, hígado y tejido adiposo y una disminución del gasto energético(3,4). Se comprobó recientemente que la acción metabólica de la osteocalcina es mediada por su interacción con un receptor específico, el GPRC6A(23). Se verificó en animales de experimentación que la osteocalcina estimula la proliferación de las células beta tanto en el período perinatal como en animales adultos a través de su interacción con el receptor GPRC6A dependiendo de ciclina D1(24). Recientemente, se avanzó en el conocimiento del funcionamiento de la vía metabólica responsable de la expresión de la adiponectina estimulada por la osteocalcina. Esta involucra la interacción con el mencionado receptor, activando AMPc y PKA así como fosforilando CREB, el cual estimula la expresión de PPARg que favorece la expresión de adiponectina en adipocitos(25).

CONCLUSIONES

Nuestro trabajo presenta por primera vez datos de una cohorte argentina de adultos mayores, donde se verifica una correlación negativa de la osteocalcina con parámetros de insulinorresistencia y positiva con los de insulinosensibilidad avalando de esta manera la hipótesis sugerida por las observaciones en animales de experimentación donde se comprobó la actividad de una proteína ósea como la osteocalcina sobre la regulación del metabolismo energético.

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