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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

versión On-line ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. vol.52 no.1 Ciudad Autónoma de Buenos Aires mar. 2015

 

REVISIÓN

Epigenética y síndrome metabólico

Epigenetics and Metabolic Syndrome

 

Tomás Fernández Gianotti 1, Carlos José Pirola1

1Departamento de Genética y Biología Molecular de Enfermedades Complejas, Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari-IDIM, UBA-CONICET, Combatientes de Malvinas 3150, C1427ARO - Ciudad Autónoma de Buenos Aires

Correspondencia: pirola.carlos@lanari.fmed.uba.ar

Recibido: 30-09-2014
Aceptado: 16-10-2014


RESUMEN

La epigenética puede definirse como los cambios estables y heredables en la expresión génica, que no son producidos por cambios en la secuencia del ADN. Las modificaciones epigenéticas más estudiadas son la metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de histonas. Estas podrían explicar cómo factores ambientales, nutricionales y otros, contribuyen a la modulación de la expresión de genes y al desarrollo de distintas enfermedades. El síndrome metabólico está definido por la presencia de obesidad, fundamentalmente central, hipertensión, diabetes, dislipemia, y un estado protrombótico y proinflamatorio, que son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. La genética de estas enfermedades es compleja, y es sabido que tanto factores genéticos de susceptibilidad o resistencia, como factores ambientales contribuyen al desarrollo de este síndrome. Nuestro grupo ha estudiado la participación de las modificaciones epigenéticas en la fisiopatología del síndrome metabólico. Ellas podrían tener un rol importante no solo en el desarrollo de estas enfermedades en la vida adulta, sino predisponer al individuo desde desarrollo prenatal. En esta revisión describimos las principales modificaciones epigenéticas, y a través de nuestros hallazgos cómo sería su papel en el desarrollo del síndrome metabólico. Conocer cómo participarían las modificaciones epigenéticas en estas enfermedades, no solo permitirá mejorar el tratamiento de las mismas, sino establecer medidas preventivas desde la gestación. Rev Argent Endocrinol Metab 52:35-44, 2015

Los autores declaran no poseer conflictos de interés.

Palabras clave: Epigenética; Síndrome metabólico; Metilación ADN; Histonas.

ABSTRACT

Epigenetics can be defined as stable and heritable changes in gene expression that are not produced by changes in DNA sequence. The most studied epigenetic modifications are DNA methylation and histone post-translational modifications. Epigenetic modifications might explain how environmental, nutritional and others factors contribute to the modulation of gene expression and the development of different diseases. Metabolic syndrome is defined by the presence of mainly central obesity, hypertension, diabetes, dyslipidemia, and a prothrombotic and proinflammatory state, which are risk factors for cardiovascular disease. The genetic factors of these diseases are complex, and it is known that genetic susceptibility or resistance backgrounds as well as environmental factors contribute to the development of this syndrome. We have studied the involvement of epigenetic modifications in the pathophysiology of metabolic syndrome. These modifications might play an important role in the development of these diseases in adulthood, and according to our results, they might also predispose an individual from prenatal life. In this review, we describe the main epigenetic modifications, and which could be their role in the development of metabolic syndrome. Understanding how epigenetic modifications act in these diseases could not only help to identify new avenues of treatment but also to establish preventive measures from gestation. Rev Argent Endocrinol Metab 52:35-44, 2015

No financial conflicts of interest exist.

Key words: Epigenetics; Metabolic syndrome; DNA methylation; Histone.


BREVE INTRODUCCIÓN

A principios de la década de 1940, Conrad Waddington definió el término: epigenética, como la rama de la biología que estudia las interacciones causales entre los genes y sus productos, que llevan a un determinado fenotipo. En la actualidad, se puede definir la epigenética como los cambios estables y heredables en la expresión génica, que no son producidos por cambios en la secuencia del ADN(1-3). Las modificaciones epigenéticas más estudiadas son la metilación del ADN y las modificaciones postraduccionales de histonas, que participan en la regulación de la expresión de los genes junto a la presencia de determinados factores de activación o inhibición cada vez más complejos como los ARN no codificantes de diferente longitud. A continuación haremos una breve descripción de cada uno de ellos para luego resumir su posible papel en enfermedades no transmisibles y muy prevalentes del adulto contenidas en lo que se ha dado en llamar Síndrome Metabólico(4-6).

METILACIÓN DEL ADN

La modificación epigenética más abundante en las células eucariotas es la metilación del ADN, que consiste en la incorporación de un grupo metilo en el carbono 5 de la citosina, generando la 5-metilcitosina (mC). Se estima que el 1 % de las bases del ADN es mC, y que se localiza en el 70-80 % de los dinucleótidos CG. Estos se distribuyen a lo largo de todo el genoma, pero se encuentran en ocasiones en las "islas CG", regiones con más del 65 % de guanina y citosina que se localizan en su mayoría en regiones regulatorias o promotoras de los genes, cercanas al sitio de inicio de la transcripción de los genes(7,8). Sin embargo, estas islas se caracterizan, en condiciones normales, por una pobre metilación. En general, la metilación de citosinas es una marca epigenética estable, que se hereda, y que se asocia a la represión de la transcripción, ya sea por impedir la unión de distintos factores de transcripción o por unión de proteínas a los grupos metilo, inhibiendo la transcripción(7). También regula la estructura de la cromatina y la expresión de genes en tejidos específicos, y está involucrada en procesos como la inactivación del cromosoma X, imprinting de genes, embriogénesis, y gametogénesis(9).

La metilación de citosinas es catalizada por la familia de enzimas metiltransferasas de ADN (DNMTs), que transfieren un grupo metilo desde S-adenosilmetionina (SAM) al carbono 5 del anillo de pirimidina de la citosina(10). Esta familia de enzimas está compuesta por 5 miembros, DNMT1, DNMT2, DNMT3a, DNMT3b y DNMT3L, de las cuales solo DNMT1, DNMT3a y DNMT3b participan en la metilación de ADN.

DNMT1 es la responsable de mantener la metilación del ADN durante la replicación del ADN, ya que se crean sitios hemimetilados de ADN, que son sustrato preferencial de DNMT1 para copiar los patrones de metilación CG en la nueva cadena de ADN que se está sintetizando(7).

A pesar de que la DNMT2 presenta las características estructurales y de secuencia de las ADN metiltransferasas, DNMT2 no participa en la metilación de ADN, pero metila una citosina específica del ARN de transferencia del aminoácido ácido aspártico (ARNtAsp)(11).

Las enzimas DNMT3a y DNMT3b son responsables de la metilación de novo del ADN, metilando ADN a partir de ADN no metilado, y son críticas durante el desarrollo y la diferenciación celular. Son 2 enzimas de alta homología pero que presentan distintos patrones de expresión y blancos específicos. DNMT3a se expresa en las etapas tardías de la embriogénesis y en células diferenciadas; y es responsable del patrón de metilación del ADN en gametas maduras. Por otro lado, DNMT3b prevalece en las etapas tempranas de la embriogénesis, y es la principal enzima de la metilación del ADN durante la implantación(7,12,13). Además de la metilación de novo, también se ha propuesto que DNMT3a y DNMT3b participan en el mantenimiento de sitios metilados que no lo fueron por DNMT1, cooperando con esta última en el mantenimiento de la metilación del ADN(7).

Por último, DNMT3L presenta una alta homología con DNMT3a y DNMT3b, pero es catalíticamente inactiva(7).

Los patrones de metilación cambian dinámicamente en la embriogénesis temprana, por ejemplo, cuando la metilación es esencial para la inactivación del cromosoma X(14), y están fuertemente desregulados en cáncer. Se han postulado cambios en el estado de metilación, como la hipermetilación de promotores inactivando genes supresores de tumores, y la hipometilación activando oncogenes, que contribuyen a la oncogénesis(9,15). Se ha observado también metilación del ADN en regiones intragénicas, que podrían modular sitios de transcripción alternativos o los sitios de splicing(7).

DESMETILACIÓN DEL ADN

Recientemente se ha descubierto un nueva modificación del ADN de mamíferos, la 5-hidroximetilcitosina (hmC)(16,17), considerada la sexta base del genoma, contando los cuatro desoxinucleótidos clásicos y la mC.

Si bien las enzimas que participan en la metilación del ADN han sido bien caracterizadas, aún está poco estudiado el proceso de desmetilación del ADN(18). Recientemente, se han identificado a las enzimas TET (de su nombre en inglés: Ten Eleven Translocation, un grupo de dioxigenasas dependiente de Fe(II) y 2-oxoglutarato) como las hidroxilasas de 5mC, oxidando 5mC a 5hmC(17,19,20). Posiblemente esta reacción sea una parte necesaria del proceso de desmetilación del ADN, por lo que estas enzimas tendrían un rol potencial en la regulación epigenética(17). La desmetilación del ADN tendría un rol importante en la rápida reactivación de genes silenciados previamente(18). También se propone a las TET como las enzimas que oxidan 5hmC a 5-formilcitosina (5fC), y 5fC a 5-carboxicitosina (5-caC). Tanto 5-fC como 5-caC han sido encontradas en el ADN(21), agregando un grado de complejidad mayor al tema.

En mamíferos, la familia de proteínas TET está compuesta por 3 integrantes, TET1, TET2 y TET3. Las proteínas TET tienen un amplio patrón de expresión en distintos tejidos, siendo TET2 y TET3 más abundantes en células hematopoyéticas(22,23). TET1 es la enzima que ha sido más estudiada, y es crítica para iniciar el mecanismo de oxidación en la desmetilación del ADN en mamíferos(19).

Un análisis de la distribución de 5hmC por escaneo del genoma de células stem embrionarias de ratón mostró niveles medianos y altos de 5hmC en zonas intragénicas, como así también en regiones promotoras de genes transcripcionalmente inactivos, sugiriendo una función dual de 5hmC en la regulación de la transcripción, por lo que se podría pensar que 5hmC contribuye tanto a la activación como a la represión de la transcripción, dependiendo del contexto en el que se encuentre(24).

MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES DE HISTONAS

Histonas

El ADN dentro del núcleo celular, dividido en cromosomas, se encuentra condensado en una estructura llamada cromatina, que está formada por unidades de nucleosomas. La estructura del nucleosoma fue descripta por Kornberg hace 40 años, y está formado por 147 pares de bases de ADN que envuelven a un octámero de proteínas globulares, las histonas, de las que se encuentran 2 oligómeros de cada subtipo: H2A, H2B, H3 y H4. Hay una histona externa al octámero, H1, que participa en la compactación de los nucleosomas. En cada cromosoma, la cromatina se organiza en distintos dominios, como la eucromatina y la heterocromatina, que se definen por el grado de compactación y su asociación a la funcionalidad de los genes. La eucromatina está poco compactada y permite la transcripción de los genes, mientras que la heterocromatina está más condensada y se asocia a la represión de la transcripción(21,25,26).

El principal mecanismo por el cual la estructura y función de la cromatina es regulada es a través de las modificaciones postraduccionales de las histonas que luego se traducirán en metilación del ADN. Hay una gran variedad de estas modificaciones, en especial en el extremo N-terminal de cada histona que sobresale del octámero, entre las que podemos destacar: metilación y acetilación de lisina (K) y arginina (R), como así también fosforilación, glicosilación, ubiquitilación, y otras. Las enzimas que modifican las histonas muestran distinta especificidad entre las diferentes histonas, así como también por el aminoácido a modificar dentro de la histona en particular(27,28).

La hipótesis del "código de histonas" se generó para establecer una unión entre los patrones de las modificaciones postraduccionales de las histonas y la funcionalidad de los genes, definiendo el estado de cromatina transcripcionalmente activa e inactiva. Así, las modificaciones de las histonas pueden alterar directamente la estructura de la cromatina, y permitir la accesibilidad al ADN de proteínas que regulan la replicación, reparación, recombinación y transcripción del ADN; también pueden permitir la unión de enzimas modificadoras de histonas. Algunas de las modificaciones de histonas pueden ser copiadas y propagadas a través de las distintas divisiones celulares, contribuyendo a la herencia epigenética del estado transcripcional(29,30).

Metilación de histonas

La metilación de histonas ocurre en los aminoácidos básicos, arginina, lisina e histidina. La lisina puede ser monometilada, dimetilada o trimetilada; mientras la arginina puede ser monometilada o dimetilada en forma simétrica o asimétrica; y la histidina se ha descripto como monometilada. Los sitios de metilación de histonas más estudiados han sido en la histona 3 (H3), la lisina (K) correspondiente a la posición 4,9,27,36 y 79 (H3K4, H3K9, H3K27, H3K36, H3K79, respectivamente) y en histona 4, K20 (H4K20). Con respecto a la arginina (R) varias han sido descriptas, H3R2, H3R8, H3R17, H3R26, y H4R3. La metilación de histonas está asociada a estados de actividad transcripcional específicos de la cromatina; por ejemplo, la metilación de H3K4, H3K36 y H3K79 se asocia a un estado de activación de la transcripción, mientras que H3K9, H3K27 y H4K20 se asocia a un estado de inactividad de la cromatina(28,30).

La reacción de metilación es catalizada por 3 familias de enzimas metiltransferasas de histonas (HMT) que agregan un grupo metilo, donado por S-adenosilmetionina, al aminoácido específico de la histona: 1- la familia de metiltransferasas de lisina con un dominio SET (KMT), 2- la familia de proteínas metiltransferasas de arginina (PRMT), y 3- la familia de metiltransferasas sin dominio SET (Dot1)(28,30,31). Las metiltransferasas de lisina tienen una alta especificidad por la lisina que metilan, modificando una sola lisina de una histona en particular, activando o reprimiendo la transcripción(32). Tabla 1. Diferentes estudios muestran que las células presentan distintas proporciones de lisinas y argininas metiladas, dependiendo del tipo celular o tejido; y el estado preciso de metilación de una determinada histona, en un determinado gen, puede cambiar durante la activación de la transcripción. Si consideramos los sitios posibles de metilación de una histona, se esperaría tener un número muy grande de combinaciones posibles de estados de metilación que darían distintos niveles de la regulación de la transcripción (ejemplo: para 9 posiciones posibles de metilar, resultarían 262144 combinaciones posibles de estado de metilación). Si bien no todas estas posibles combinaciones son alternativas disponibles para un determinado gen, podemos ver que la metilación de histonas es de gran complejidad(33).

TABLA 1. Metiltransferasas de histonas según el aminoácido de la histona que es metilado y el grado de metilación del mismo. Entre paréntesis figuran los sinónimos de las enzimas(28,31,66-68)

El proceso de metilación de histonas es reversible, siendo la desmetilación catalizada por las desmetilasas de histonas, que también se agrupan en 3 familias: deiminasas de arginina, amino oxidasas, e hidroxilasas con dominio Jumonji C (JmjC), estas dos últimas desmetilan metillisinas(28,30), Tabla 2. Los miembros de la familia amino oxidasas (lisin-specific demetilase, LSD o KDM) desmetilan las lisinas por una reacción dependiente de FAD (flavine adeninedinucleotide), mientras que las proteínas JmjC pertenecen a una familia de oxigenasas que desmetilan por una reacción dependiente de acetoglutarato y Fe+2(34).

TABLA 2. Desmetilasas de histonas(69,70)

Acetilación de histonas

El balance entre la acetilación y desacetilación de histonas tiene un rol muy importante en la regulación de la expresión de genes, siendo mecanismos reversibles. La acetilación de histonas es catalizada por las acetiltransferasas de histonas (HAT) que a partir de acetilcoenzima A adicionan un grupo acetilo a una lisina presente en el extremo N-terminal de las histonas. En general, la acetilación de histonas se asocia con la activación de la transcripción, porque neutraliza la carga positiva de las mismas y se pierde la interacción con la carga negativa del ADN, promoviendo una estructura más relajada de la cromatina que facilita la unión de factores de transcripción(35,36).

De acuerdo al mecanismo de catálisis y a la localización celular, las HAT se pueden clasificar en 2 grupos, HAT A y HAT B. Los miembros de la familia HAT A se localizan en el núcleo, y transfieren el grupo acetilo de la lisina luego de ensamblada la histona en el nucleosoma. En cambio, los miembros de la familia HAT B actúan en el citoplasma, transfieriendo el grupo acetilo a la histona libre, antes de que forme parte del nucleosoma(36).

La desacetilación de histonas remueve un grupo acetilo de las histonas, y promueve la condensación de la cromatina por lo que se considera como represora de la transcripción. Esta reacción es catalizada por las enzimas desacetilasas de histonas (HDAC), de las que se han identificado 18 enzimas en humanos, y que forman una gran familia donde se pueden clasificar en 4 clases según su homología con las HDAC de levaduras y los requerimientos de coenzimas. Las HDAC clásicas son activadas por Zn+2, y las HDAC relacionadas a Sir2 (sirtuinas) son activadas por NAD+(37-39), Tabla 3.

TABLA 3. Clasificación de las desacetilasas de histonas (HDAC)(37,38)

Síndrome metabólico

El síndrome metabólico o cardiometabólico, también conocido por Síndrome de resistencia a la insulina o Síndrome X (no confundir con el angor de pecho de igual nombre) está definido por la presencia de obesidad, fundamentalmente central, hipertensión, diabetes, dislipemia, y un estado protrombótico y proinflamatorio, que son factores de riesgo de enfermedad cardiovascular(40). Recientemente se ha incorporado la enfermedad grasa del hígado de etiología no alcohólica (NAFLD) como el componente hepático de este síndrome(41,42).

En la actualidad, aproximadamente el 30 % de la población adulta de los países de occidente presenta este síndrome, y este porcentaje se ha ido incrementando en los últimos años(43). El sobrepeso y la obesidad también se han ido incrementando, tanto en mujeres como en hombres, adultos y jóvenes, siendo la prevalencia de la obesidad en población adulta cercana al 35 % en el mundo y aún en nuestro país(43,44). Esto mismo ocurre en niños y adolescentes en los que, como nuestro grupo reportó, la prevalencia del sobrepeso en adolescentes era de aproximadamente del 15,0 % y la de hipertensión del 5 % ya a fines de los años 90(45).

Es sabido que tanto factores genéticos de susceptibilidad o resistencia, como factores ambientales (dieta, actividad física, envejecimiento, cuidado de la salud, educación y estado socioeconómico entre otros) contribuyen al desarrollo del síndrome metabólico(46,47). La genética de estas enfermedades es compleja y puede variar desde raras formas monogénicas hasta las formas poligénicas y multifactoriales que son más comunes. Además de la carga genética que tiene un individuo que predispone al desarrollo de este síndrome, también pueden intervenir las modificaciones epigenéticas, aunque es un aspecto que ha sido poco estudiado aún(48). Las modificaciones epigenéticas podrían participar y explicar la conocida "hipótesis de Barker". Esta hipótesis relaciona el crecimiento fetal y posnatal con el desarrollo futuro de enfermedades en la vida adulta, entre las que encontramos diabetes, hipertensión e hiperlipidemia(49). Distintos estudios epidemiológicos, y experimentales en modelos animales, donde se observó que una restricción en el crecimiento intrauterino por déficit en la alimentación materna llevan al desarrollo de enfermedades metabólicas en la adultez, apoyan esta hipótesis(50-52). No solo el bajo peso al nacer según la edad gestacional se relaciona con el desarrollo de enfermedades en la vida adulta, sino que también el alto peso al nacer mostró esta relación(53-55), aunque los procesos biológicos que modulan la programación metabólica fetal son distintos en ambientes uterinos de sobrenutrición o de escasez de nutrientes(56). Distintos mecanismos se han propuesto para comprender la programación metabólica fetal y el desarrollo de enfermedades en el adulto, entre los cuales participarían las modificaciones epigenéticas. Al respecto, hemos reportado recientemente una correlación entre el índice de masa corporal materno y la metilación del promotor del gen PPARGC1A de cordón umbilical de sus hijos, sugiriendo un rol potencial de la metilación de este promotor en la programación metabólica del feto(57). Además, se observó un rol potencial de la metilación del promotor del factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) en asociación con la insulinorresistencia en adolescentes con características del síndrome metabólico(58). Esto resulta muy interesante, ya que PPARGC1A y TFAM regulan la biogénesis mitocondrial, y la metilación de sus promotores podría ser la causa de la disminución del ADN mitocondrial observada en los recién nacidos de peso anormal (tanto en bajo peso, SGA, como de alto peso, LGA, para su edad gestacional) al nacer(59), como así también en adolescentes con resistencia a la insulina(60). En población adulta, comprobamos que la metilación del promotor del PPARGC1A está aumentada en pacientes con esteato hepatitis no alcohólica en comparación con aquellos con simple esteatosis y se correlaciona con la resistencia a insulina, la disminución del DNA mitocondrial y la menor actividad transcripcional del gen(61). También reportamos por primera vez que el aumento de la metilación ocurría en el ADN mitocondrial de estos pacientes, con predominancia en la MT-ND6, componente esencial del complejo I de la cadena de la fosforilación oxidativa, lo que conlleva a una menor actividad transcripcional del gen y menor nivel proteico lo que produciría una disfunción mitocondrial asociada a cambios morfológicos de las mitocondrias(62). Esta fue la primera descripción de que cambios epigenéticos que fueron descriptos muy recientemente en el DNA mitocondrial(63) podrían estar asociados a procesos patológicos. Más interesante aún es que los cambios descriptos serían modificables por hábitos de vida como el ejercicio físico moderado(62).

Por lo expuesto, mecanismos epigenéticos están involucrados en la función mitocondrial, y podrían participar en la programación mitocondrial fetal que contribuye al desarrollo de estas enfermedades en el adulto(56).

No solo hemos explorado la metilación del ADN de regiones promotoras de distintos genes, sino que también hemos estudiado modificaciones postraduccionales de histonas. Utilizando anticuerpos específicos dirigidos contra lisinas específicas trimetiladas de histona 3, H3K4Me3 (asociado a la activación de genes) y H3K9Me3 (asociado a la represión de genes), y por inmunoprecipitación de la cromatina, estudiamos el patrón de metilación de estas histonas en la región promotora de los genes PPARGC1A y TFAM en ADN extraido de cordón umbilical de recién nacidos de bajo y alto peso al nacer comparados con aquellos de peso normal para su edad gestacional. Hallamos que la trimetilación en la lisina 4 de la histona 3 (H3K4me3) en la región promotora de TFAM es un rasgo variable asociado al peso al nacer y podría depender de factores ambientales como el metabolismo de metilos, en este caso dado por lo niveles de homocisteína(56,64).

Un simple análisis de Biología de Sistemas buscando en la literatura con las palabras clave "Epigenetics" y "Metabolic syndrome" mediante motores de búsqueda, se puede encontrar un "network" de genes relacionados, algunos ya mencionados (Figura 1), pero otros como componentes claves del reloj interno celular como el CLOCK cuyas variantes hemos encontrados asociadas a Obesidad y otros componentes del síndrome metabólico(44,65) y que recientemente se han descripto como potencial blanco de modificaciones epigenéticas.


Figura 1. Network de genes obtenidos mediante la búsqueda utilizando el software Pescador (http://cbdm.mdc-berlin.de/tools/pescador/) con las palabras claves "epigentics" AND "metabolic Syndrome" y el interactoma graficado utilizando el programa Medusa. Los colores indican clusters funcionales de nodos que se refieren a genes identificados por el HUGO gen ID, algunos de los cuales se mencionan como modificadores epigeneticos (DNMTs) o el CLOCK que se comentan y otros como ACE (Enzima de conversion de la angiotensina I), AGT (angiotensinógeno) e INS (insulina) forman parte de importantes vías metabólicas y son blancos terapéuticos ya utilizados.

CONCLUSIÓN

Las modificaciones epigenéticas participan en la regulación de la expresión de los genes, y son relevantes en la salud del individuo adulto desde su concepción, y en su descendencia. Estas modificaciones vincularían nuestra información genética con el medio ambiente, hábitos alimentarios y de estilo de vida, del comportamiento, etc., por lo que seríamos capaces de responder a un cambio en suplementos dietarios, por ejemplo al incorporar dadores de metilos como metionina, betaína, ácido fólico o a ciertos fármacos de uso en la práctica clínica. Es por ello que es muy importante investigar y conocer los procesos fisiológicos y patológicos en las que se encuentran involucradas para no solo poder realizar tratamientos no solo farmacológicos, efectivos de las distintas patologías, sino que también poder establecer medidas preventivas desde la gestación.

Financiamiento: TFG y CJP pertenecen al Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. El trabajo fue realizado con fondos provenientes de subsidios de la ANPCYT (PICT2010-0441, PICT2012-0159) y UBACYT (CM04).

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