GUÍAS CLÍNICAS

Guía de tiroides y embarazo

Thyroid and pregnancy guidelines

 

Marcos Abalovich^a,*, Graciela Alcaraz^a, Eugenia Ase^b, Liliana Bergoglio^c, Carmen Cabezon^d, Silvia Gutierrez^a, Sonia Iorcansky^e, Paula Mereshian^f, Verónica Pappalardo^g, Silvana Quiroga^h, María del Carmen Silva Croomeⁱ, Claudio Gonzalez^j y León Schurman^k,l

^a División Endocrinología, Hospital Carlos Durand, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
^b Hospital Pablo Soria, San Salvador de Jujuy, Jujuy, Argentina
^c Laboratorio de Endocrinología, Hospital Nacional de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina
^d Servicio de Endocrinología y Medicina Nuclear, Hospital Italiano de Buenos Aires, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
^e Laboratorio de Pesquisa de Enfermedades Congénitas, Hospital de Pediatría «Garrahan», Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
^f Servicio de Endocrinología, Hospital Nacional de Clínicas, Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Córdoba, Córdoba, Argentina
^g Instituto de Maternidad Nuestra Señora de las Mercedes, San Miguel de Tucumán, Argentina
^h Hospital Marcial Quiroga, San Juan, Argentina
ⁱ División Endocrinología, Hospital Ramos Mejía, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
^j Departamento de Farmacología, Universidad de Buenos Aires (UBA), Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
^k Laboratorio de Investigación en Osteopatías y Metabolismo Mineral (LIOMM), Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional La Plata, La Plata, Buenos Aires, Argentina
^l Grupo Arkhën, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
* Autor para correspondencia. Correo electrónico: mabalovich@yahoo.com.ar (M. Abalovich).

 

Introducción y objetivos

En los últimos 4 años se han publicado al menos 3 guías internacionales acerca del manejo de la enfermedad tiroidea en el embarazo: 2 americanas (American Thyroid Association en 2011 y Endocrine Society en 2012) y una europea (European Thyroid Association en 2014).¿Cuál es el objetivo de que la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN) convocara a elaborar una guía argentina luego de que el tema fuera tan ampliamente tratado? Por un lado, enfocar la atención en aspectos insuficientemente desarrollados en las guías anteriores o en los que existiera disenso y, por otro, tener la oportunidad de mostrar la experiencia y la postura argentina en varios de los puntos considerados.
Se reunió a un comité de expertos de distintos puntos del país (Buenos Aires, Córdoba, Tucumán, San Juan y Jujuy) con experiencia en el manejo de las enfermedades tiroideas en el embarazo.
Se convino en formular 10 preguntas clave, resumir la evidencia actualizada para responderlas y formular las recomendaciones cuya fuerza guarda relación con el nivel de evidencia. Tres de las preguntas corresponden al manejo previo a la búsqueda de embarazo, de fundamental importancia a la hora de emitir un consejo preconcepcional. Las 7 restantes se refieren a los conflictos en el diagnóstico y en la terapéutica de la enfermedad tiroidea en el embarazo, y a la repercusión que la disfunción tiroidea materna y su tratamiento pueden tener sobre el recién nacido.
Creemos estar aportando un material útil para la práctica de endocrinólogos generales y pediátricos, obstetras, neonatólogos, bioquímicos con orientación endocrinológica, y para todos aquellos interesados en los problemas de la salud materno-fetal.

Preconcepción

Pregunta 1. ¿Cómo debe ser el manejo de la mujer hipotiroidea que busca embarazo?

Dado que existe una clara asociación entre hipotiroidismo y riesgo de infertilidad¹, es necesario que las mujeres con hipotiroidismo que buscan embarazo se hallen adecuadamente tratadas. Se ha recomendado un nivel de TSH < 2,5 mUI/l para garantizar el eutiroidismo^2,3. Sin embargo, del 24 al 43% de las mujeres medicadas con levotiroxina (LT4) pueden presentar TSH elevada en la primera consulta durante el embarazo^4,5, con los riesgos que ello implica⁶. Se propuso, por lo tanto, incrementar con 2 comprimidos más por semana (aproximadamente 30%) la dosis que recibían, apenas se tome conocimiento del embarazo^7,8. No obstante, ello puede no ser suficiente^9,10 y el eutiroidismo alcanzarse tarde, en el tercer trimestre⁹. Por esto, se ha sugerido anticipar el incremento de LT4, realizándolo previo a la concepción^11,12. Alcanzando un nivel de TSH menor a 1,2 mUI/l, el 83% de las pacientes no tendrá que incrementar la dosis durante el embarazo, evitando los riesgos de un tratamiento inadecuado¹².

Pregunta 2. ¿Cómo debe ser el manejo de la mujer hipertiroidea con enfermedad de Graves que busca embarazo? ¿Qué elementos clínicos y bioquímicos deben tenerse en cuenta a la hora de planificar una estrategia adecuada?

El hipertiroidismo (H+) clínico no impide la concepción, pero puede condicionar severas consecuencias materno-fetales y neonatales^13-18. Esto no ocurre con el H+ subclínico. Por lo tanto es prioritario normalizar los niveles de T4 y T3 preembarazo (E)¹⁹. Los antitiroideos (AT) constituyen el tratamiento de elección. Son más empleados en mujeres con H+ leve a moderado, TRAb discretamente elevados y bocio pequeño. Metimazol (MMI) y propiltiouracilo (PTU) son igualmente eficaces en el control del H+20,21. Si bien infrecuentes, se reportaron malformaciones específicas asociadas al uso de MMI^22-24 y, recientemente, otras menos severas, asociadas a PTU²⁵ en el primer trimestre y hepatitis fulminante/insuficiencia hepática severa de aparición atemporal vinculadas a PTU²⁶ (ver pregunta 7). La situación ideal, aunque no siempre posible, sería lograr el eutiroidismo preconcepción suspendidos los AT. En mujeres con gran bocio, T4, T3 y TRAb muy elevados, incumplidoras o refractarias a los AT estaría indicado un tratamiento ablativo. Aunque la cirugía tiene riesgo de hipoparatiroidismo, los TRAb se normalizan más rápidamente tras tiroidectomía total que tras ¹³¹I (70% vs. 25% negativos a los 18 meses)²⁷.

Pregunta 3. ¿Cómo debe ser el manejo de la mujer con factores de riesgo de enfermedad tiroidea que presenta TSH > 2,5 y < 4,2 mUI/l y busca fertilidad? ¿Y si va a técnicas de reproducción asistida?

Mujeres en edad fértil con TSH > 2,5 y < 4,2 mUI/l son en su mayoría eutiroideas^28,29; en aquellas con aTPO+, el riesgo de aborto puede duplicarse^30-32. En un subgrupo de dichas mujeres, con valores de TSH en el rango mencionado y factores de riesgo (tabla 1), podría existir hipotiroidismo subclínico (HSC)³³, a tal punto que guías recientes³ han sugerido tratamiento con LT4, que podrá suspenderse si no se logra el embarazo o luego del parto. Para definir el tratamiento, además de confirmar el valor de TSH y medir aTPO, puede serútil la realización de la prueba de TRH, en caso de contar con la normatización de la misma¹. Se observó mayor porcentaje de recién nacidos vivos³⁴ y menor frecuencia de abortos y partos prematuros³⁵ en mujeres eutiroideas aTPO+ tratadas con LT4, aunque otros estudios no mostraron resultados concluyentes³⁶. Pacientes eutiroideas aTPO+ en plan de fertilización asistida mostraron el doble de riesgo de aborto que las aTPO-^37,38. Estudios recientes retrospectivos^30,39 observaron mayor tasa de embarazos exitosos cuando el procedimiento fue realizado con TSH< de 2,5 mUI/l, sugiriendo lo conveniente del tratamiento con LT4, mientras que otros no encontraron diferencia en la tasa de embarazos con TSH en rango de 2,5 a 4,2 mUI/l^33,40.

Tabla 1: Pacientes con riesgo de disfunción tiroidea

Embarazo

Pregunta 4. ¿ Cuáles son los intervalos de referencia para TSH, T4L y T4T durante el embarazo en distintas áreas de Argentina?

La evaluación de la función tiroidea durante el embarazo requiere rangos de referencia (RR) específicos para cada trimestre⁴¹, para cada método⁴², aplicables a poblaciones yodo-suficientes, sin autoinmunidad tiroidea y acordes a la etnia⁴³. Guías internacionales^3,44 basadas en diversos trabajos^45-48(tabla 2) recomiendan que si no existieran rangos propios disponibles para TSH deberían usarse los siguientes RR: primer trimestre: 0,1-2,5 mIU/l; segundo trimestre: 0,2-3,0 mIU/l, y tercer trimestre: 0,3-3,0 mIU/l. Sin embargo, publicaciones recientes^42,43,49-55 han encontrado que el percentil 97,5 para el límite superior de TSH durante el embarazo podría ser más alto que el descrito en las guías (tabla 3) y, por lo tanto, si se aplicaran los criterios anteriormente mencionados, un porcentaje no despreciable de pacientes podría ser tratado innecesariamente^52,53,56 (tabla 4). En Argentina, la información es limitada al respecto, aunque presentaciones en congresos nacionales e internacionales avalan esa tendencia^57-59 (tablas 5 y 6). En cuanto a T4L, la variación metodológica usando inmunoensayos es aún mayor que para TSH⁶⁰, pudiendo sus niveles ser menores que los de la no embarazada en el segundo y tercer trimestres. La medición de T4T puede usarse -de manera alternativa o complementaria- cuando se cuente con RR para el embarazo^58-61 o se aplique el factor de conversión de 1,5 por cambios en TBG^2,3,44,60.

Tabla 2: Mediana de TSH (mUI/l) y percentiles 5 y 95 o 97,5 en estudios de cohorte de mujeres embarazadas aTPO negativas incluidos en las guías de la American Thyroid Association (ATA) de 2011

Tabla 3: Percentil 97,5 de TSH (mUI/l) en estudios de cohorte en mujeres embarazadas aTPO negativas

Tabla 4: Estudios de cohorte en embarazadas normales aTPO negativas

Tabla 5: Intervalos de referencia de TSH (mUI/l) (mediana y percentiles 2,5 y 97,5) en embarazadas normales aTPO negativas en Argentina

Tabla 6: Estudios de cohorte en embarazadas normales en Argentina, aTPO negativas

Pregunta 5. ¿Cómo debe ser el manejo de la mujer con hipotiroidismo descubierto en el embarazo?

El hipotiroidismo puede originar eventos adversos en el embarazo: aborto, prematuridad, hipertensión gestacional, etc.^63-65. Ello se observa más frecuentemente en el hipotiroidismo clínico (HC) (T4L o T4T baja para el trimestre con TSH elevada o TSH mayor de 10 independientemente de la T4)⁴⁴. Aunque existen controversias⁶⁶, se admite que también el HSC (T4L o T4T normal para el trimestre con TSH mayor del percentil 97,5) puede producir eventos adversos^63,67,68, más frecuentemente en mujeres con aTPO positivos^35,69. A pesar que la evidencia es escasa⁷⁰, el tratamiento con LT4 debería lograr el eutiroidismo lo antes posible durante el embarazo para prevenir dichas complicaciones^63,68,71. Las dosis recomendadas no son precisas y están basadas en la opinión de expertos^9,72,73. En un reciente trabajo se sugiere emplear 1,2 a 1,4 μg/kg/día de LT4 para pacientes con HSC, dependiendo de la TSH basal, y 2,3 μg/kg/día para pacientes con HC. El 89% de los HSC y el 77% de los HC alcanzaron el eutiroidismo con esas dosis sin movimientos adicionales⁷⁴. Otro trabajo similar ha confirmado estas observaciones⁷⁵.

Pregunta 6. ¿Cómo debe ser el manejo de la mujer con hipotiroxinemia descubierta en el embarazo?

La hipotiroxinemia aislada se define con T4L o T4T por debajo del percentil 2,5 (o del 10 de acuerdo a otros autores) con TSH dentro del rango de referencia⁷⁶. La T4L puede ser más baja que el límite inferior de la no embarazada en el segundo y tercer trimestres, y ello puede llevar a errores diagnósticos en ese período (ver pregunta 4). La hipotiroxinemia es más frecuente en áreas yodo-deficientes⁷⁷ y, además, las embarazadas no siempre mantienen la ingesta de yodo recomendada por la OMS (250 mcg/día)⁷⁸. Un estudio realizado en el noroeste argentino (NOA) en 627 gestantes sin patología tiroidea, durante el primer trimestre, mostró que el 79% de ellas no llegaba a cubrir los requerimientos de ingesta de yodo⁷⁹. La hipotiroxinemia materna al inicio de la gestación no parece ocasionar alteraciones obstétricas⁸⁰, pero ha sido relacionada con alteraciones psiconeurointelectuales del niño: disminución del coeficiente intelectual, defectos motores y del lenguaje, etc.^81-84. En relación con el tratamiento, 2 trabajos realizados en España han demostrado el efecto beneficioso en los test psicométricos de los hijos de madres hipotiroxinémicas que recibieron yodo en el embarazo temprano vs. los niños del grupo control^85,86. En cuanto al uso de LT4, un estudio doble ciego demostró que tanto el tratamiento del hipotiroidismo como el de la hipotiroxinemia aislada no mejoraron la función cognitiva en los niños evaluados a los 3 años de edad⁸⁷, aunque el tratamiento pudo haber comenzado demasiado tarde, luego de la semana 12. Una reciente guía de la ETA sugiere, aún sin evidencia firme, la posibilidad de tratamiento con LT4 en la hipotiroxinemia aislada descubierta en el primer trimestre, no así en caso que el diagnóstico sea más tardío⁸⁸.

Pregunta 7. ¿Cómo debe ser el manejo de la mujer con hipertiroidismo por enfermedad de Graves en el embarazo? ¿Cómo condicionan el manejo, los niveles de TRAb que presente?

Conocidas las severas consecuencias para la salud maternfetal (F) / neonatal (NN) del H+ clínico^13-14, los AT deben indicarse de inmediato para normalizar las hormonas tiroideas. La vinculación de MMI con embriopatía específica^22,23 (atresia coanas/esófago: OR 18²³-22⁸⁹; malformaciones mayores asociadas a MMI 4%, en controles 2%^90,91) y de PTU con hepatotoxicidad severa/letal (1/10.000 población general, al menos 5 casos durante embarazo)^26,89,9 determinaron que las últimas guías^3,44 recomienden iniciar PTU o cambiar MMI por PTU durante el primer trimestre, volviendo a MMI finalizado el mismo. Publicaciones recientes no demostraron disminución de la tasa global de malformaciones con este cambio⁸⁹, y evidenciaron que también el PTU puede provocarlas, aunque menos severas que con MMI²⁵. La mayoría de estas malformaciones se observaron cuando los AT se administraron hasta la semana 6-10 de gestación^25,93. Por otra parte, la imprecisión en la equivalencia MMI/PTU²¹(1/10, 1/15 o quizás más) podría desequilibrar la función tiroidea.
Las dosis iniciales de MMI son variables (usualmente 10-30 mg/día), dependiendo de la severidad del H+. Para lograr el objetivo terapéutico (T4L cercana al límite superior del RR de la no embarazada con TSH que puede permanecer suprimida⁹⁴), la dosis de AT a emplear dependerá de los niveles de T4L y de los de TRAb medidos a partir de la semana 18-20. Valores normales o ligeramente elevados de TRAb en madres que requieren AT hasta el parto, se asocian con más frecuencia a TSH F/NN elevada, evidenciando que la dosis de AT materna fue excesiva para el feto^95,96. Por el contrario, TRAb muy elevados y altos requerimientos de AT⁹⁷ maternos permiten inferir que dichos TRAb pueden condicionar H+ F. Los parámetros ecográficos fetales⁹⁸ (ver pregunta 8) contribuirán a decidir la dosis de AT a emplear.

Pregunta 8. ¿Cuándo se sospecha hipertiroidismo fetal y neonatal en hijos de madres con enfermedad de Graves? ¿Cómo se diagnostica y se trata?

El H+ F debe sospecharse cuando existan niveles elevados de TRAb (habitualmente > 3-5 veces^3,44,99 el límite superior del rango de referencia) a partir de la semana 20 en madres con H+ activo o en remisión, antecedentes de pérdidas F/NN e H+ NN previo. Como predictor de H+ F, un nivel de corte de TRAb de 50% medido por ensayo de primera generación (equivalente a 10 UI/l utilizando ensayo de segunda generación con receptor de TSH humano¹⁰⁰) tiene un VPN > 99%^97,101, mientras que el VPP es solo de 40-55%^97,101 porque algunas madres con TRAb muy elevados no tienen hijos H+. Además de los TRAb, una FCF > 160 latidos por minuto (lat × min) sostenida⁹⁸ y datos ecográficos a partir de la semana 20: bocio (signo precoz)⁹⁸, RCIU, aceleración de la maduración ósea (núcleo femoral distal visible antes de la semana 31)⁹⁸ e insuficiencia cardíaca avalarían el diagnóstico. Debido a su pasaje placentario, la administración materna de MMI constituye el tratamiento del H+ F. Madres eutiroideas o bajo LT4 postablación con sospecha de H+ F deberán recibir MMI 10-25 mg/día, con el agregado o ajuste de LT4 para evitar el hipotiroidismo materno (única situación de tratamiento conjunto de MMI y LT4 durante el E). El H+ NN puede presentarse desde el nacimiento (taquicardia, bocio, exoftalmos, irritabilidad, no ganancia de peso, etc.) o posteriormente si recibió AT prenatal. Los rangos de referencia neonatales¹⁰² figuran en la tabla 7. El H+ NN se trata con MMI 0,5-1 mg/kg/día y propranolol 0,5-1 mg/kg/día ajustando las dosis hasta la depuración de los TRAb, habitualmente antes de los 4 meses¹⁰³.

Tabla 7: Rangos de referencia de TSH, T4L, T4T y T3T medidos por ECLIA en neonatos e infantes (n = 807)

Pregunta 9. ¿Cuándo se sospecha hipotiroidismo central neonatal? ¿Cómo se diagnostica y se trata?

El hipotiroidismo central neonatal (HCEN) podría afectar a hijos de madres H+ con tratamiento insuficiente o nulo^106-108 en magnitud similar al H+ NN¹⁰⁷. El exceso de hormonas tiroideas maternas (y/o fetales, en caso de existir H+ F) a partir de la segunda mitad del embarazo impediría la maduración del eje hipotálamo-hipófiso-tiroideo-fetal, condicionando una supresión prolongada y reversible de la TSH F^106,107,109. Se diagnostica por niveles neonatales de T4L< 0,9 ng/dl, T4<8 mcg/dl con TSH inapropiadamente normal (generalmente< 8 mUI/l)^106,107,110 o suprimida, patrón precedido por una fase de eutiroidismo o H+ en el 40-50% de los casos^107,110. La abolición del pico de TSH a las 24 h¹¹⁰ y la prueba de TRH hiporrespondiente (en casos dudosos) confirmarían el diagnóstico. Los RR de las hormonas tiroideas y TSH en infantes y neonatos¹⁰² se muestran en la tabla 7. Confirmado el diagnóstico, se requiere tratamiento con LT4 en dosis de 5-6 μg/kg/día o 25-50 μg/día, en ocasiones por tiempo prolongado para minimizar el riesgo de daño neurológico. El HCEN no se detecta en la pesquisa NN que solo mide TSH, por lo cual su frecuencia puede estar subestimada. Para prevenirlo se requiere del diagnóstico temprano y adecuado tratamiento del H+ materno, lo que aboga en favor de la pesquisa universal en el embarazo.

Pregunta 10. Determinación de TSH para detectar disfunción tiroidea en el embarazo: ¿pesquisa universal o solo a grupos de riesgo? ¿Cuál es la conducta argentina?

Diversas sociedades de endocrinología^3,44,111 han recomendado la pesquisa de disfunción tiroidea con TSH en mujeres con factores de riesgo de presentar tiroideopatía (tabla 1), aunque algunos de sus integrantes se inclinaban por la pesquisa universal³. Aun aceptando evaluar grupos de riesgo, la edad mayor de 30 años ha sido cuestionada^112,113 y se admite que un 30-80% de las disfunciones podrían no ser detectadas^114-116. Algunos estudios costo-efectivos^117-119 avalarían la pesquisa universal; otros trabajos que no analizan dichos aspectos, no la justifican⁶⁸. En nuestro medio, no se han realizado aún trabajos de costo-efectividad probablemente por la complejidad que ello implica¹²⁰. Recientemente se ha considerado que la pesquisa universal estaría justificada para la detección de HC⁸⁸ por su impacto adverso indiscutido y una frecuencia (2 a 3 por 1.000) que supera en mucho a la del hipotiroidismo congénito¹²¹. Existen en nuestro país resultados aún no publicados acerca de la prevalencia de disfunción tiroidea clínica y subclínica detectada por pesquisa universal¹²². Si la TSH se hallara por encima de valores de corte (ver pregunta 4), o inhibida, podría solicitarse T4 libre (o total) para determinar si la disfunción es clínica o subclínica. La determinación de aTPO cuando la TSH es elevada no sería imprescindible, ya que está recomendado el tratamiento del hipotiroidismo aun con aTPO negativos (ver recomendación 1 de la pregunta 5). Si la TSH resulta inhibida y la T4 libre o (total) elevada, solicitar determinación de TRAb.

Anexo 1. Metodología seguida en la preparación de la guía

Siguiendo recomendaciones editoriales ampliamente aceptadas¹²³, en la preparación de la presente guía de práctica clínica se han tenido en consideración los aspectos, y se han seguido los procedimientos, que se mencionan a continuación:

1. Los objetivos de la guía han sido claramente establecidos.
2. Las preguntas de salud cubiertas por la guía son descritas específicamente. La guía está estructurada de modo que las preguntas consideradas clínicamente relevantes son seguidas de respuestas que derivan en recomendaciones fundadas en evidencia. Las preguntas fueron redactadas luego de la selección por un comité específico de numerosas cuestiones planteadas por miembros de la FASEN.
3. La población a la que se dirige la guía son las pacientes portadoras de alteraciones tiroideas, embarazadas o en búsqueda de fertilidad.
4. El desarrollo de la guía incluyó a todas las profesiones y especialidades relevantes a las cuales se requirió opinión.
5. Los usuarios de la guía están claramente descritos. Se dirigió específicamente a endocrinólogos generales y pediátricos, obstetras, neonatólogos y bioquímicos con orientación endocrinológica.
6. Se emplearon métodos sistemáticos para la búsqueda de la evidencia.
7. Los criterios para seleccionar la evidencia se establecieron previamente. Se dio prelación a la información proveniente de ensayos clínicos controlados o metaanálisis de ensayos clínicos controlados. También se incluyó información de naturaleza observacional cuando fuera atinado a la respuesta, estableciendo claramente su calidad.
8. Los métodos para formular las recomendaciones fueron acordadas en varias reuniones de las que participaron los correspondientes comités metodológicos y clínicos.
9. Los beneficios, efectos adversos y riesgos para la salud han sido considerados (cuando correspondiere) en la preparación de la guía.
10. La guía ha sido revisada por expertos externos a la comisión especializada en el tema en elaboración.
11. Se ha determinado que esta temática deberá actualizarse en el término de 2 o 3 años, de no mediar alguna situación emergente que recomiende su previa revisión.
12. Las recomendaciones están basadas en evidencias cuya valoración en términos de relevancia se describe como sigue:
* A: fundada en metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad, o ensayo/s clínicos no metaanalizados de potencia su“ciente para responder a la pregunta principal formulada por los investigadores.
* B: fundada en ensayos clínicos o metaanálisis no incluidos en A.
* C: fundada en cohortes o casos y controles de alta calidad, metaanalizados o no.
* D: otras fuentes (observacionales no incluidas en C, otras recomendaciones de expertos con las que el grupo que elabora las guías concuerda, series de casos, controles históricos, etc.).
* «Aceptada por consenso general»: independientemente de lo establecido por otras guías, los autores de la presente recomendación de práctica clínica aceptan como válida la proposición considerada.
13. La guía fue desarrollada con absoluta independencia definanciadores externos a FASEN, institución que subvino los gastos implicados en reuniones y desplazamientos de los especialistas convocados.
14. La difusión de esta guía cuenta con la aprobación de la Comisión Directiva de FASEN.

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