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Revista argentina de endocrinología y metabolismo

versión On-line ISSN 1851-3034

Rev. argent. endocrinol. metab. vol.55 no.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jun. 2018

 

Revisión

Guía de recomendaciones para el diagnóstico clínico, bioquímico y por imágenes de la acromegalia. Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN) - 2017

Guidelines for the clinical, biochemical and imaging diagnosis of acromegaly. Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN) - 2017

María Susana Mallea Gila 

Karina Danilowicz

Darío Bruera

María Florencia Battistone

Álvaro Campero

Alberto Chervin

Laura E. Boero

a Servicio de Endocrinología, Hospital Militar Central, Buenos Aires, Argentina

b División Endocrinología, Hospital de Clínicas “José de San Martin”, UBA, Buenos Aires, Argentina

c Servicio de Endocrinología, Hospital Nuestra Señora de la Misericordia, Córdoba, Argentina

d Servicio de Endocrinología, Hospital Universitario Austral, Buenos Aires, Argentina

e Servicio de Neurocirugía, Hospital Padilla, Tucumán, Argentina

f Sección de Endocrinología, Servicio de Clínica Médica, Hospital “Santa Lucía”, Buenos Aires, Argentina

g Departamento de Bioquímica Clínica, Hospital de Clínicas “José de San Martín” Facultad de Farmacia y Bioquímica. UBA, Buenos Aires, Argentina.

RESUMEN

Objetivo

El objetivo de esta guía es formular pautas para el diagnóstico de acromegalia adecuadas a los parámetros internacionales y a los recursos disponibles en Argentina.

Participantes

El grupo de trabajo propuesto por la Federación Argentina de Sociedades de Endocrinología (FASEN) incluyó un equipo multidisciplinario compuesto por 5 médicos endocrinólogos (4 especialistas y una profesional joven), un neurocirujano y una bioquímica, expertos en el tema.

Evidencia

Esta guía basada en la evidencia se desarrolló utilizando la metodología AGREE para describir tanto las recomendaciones como la calidad de las pruebas. Los borradores de esta guía fueron revisados por un grupo multidisciplinario de especialistas reconocidos en acromegalia.

Conclusiones

Utilizando un enfoque basado en la evidencia, esta guía aborda la evaluación diagnóstica de la acromegalia en Argentina.

Palabras clave: Acromegalia IGF1

ABSTRACT

Objective

The aim is to formulate guidelines for the clinical, biochemical and imaging diagnosis of acromegaly in accordance with international criteria and resources available in Argentina.

Participants

The task force selected by FASEN included a multidisciplinary team of 5 endocrinologists (4 senior and 1 junior), a neurosurgeon and a biochemist, experts in the field.

Evidence

This evidence-based guidelines were developed using the AGREE methodology to describe both the recommendations and the quality of evidence. The draft of these guidelines was reviewed by endocrinologists, biochemists and neurosurgeons experts in the field.

Conclusions

Using an approach based on evidence, these guidelines address the diagnosis of acromegaly in Argentina.

Keywords: Acromegaly IGF1

Introducción

La acromegalia es una enfermedad rara causada por la hipersecreción de hormona de crecimiento (GH) por un adenoma hipofisario en más del 95% de los casos1. La prevalencia descripta es de 39 a 69 casos por millón de habitantes, con una incidencia de 3 a 4 nuevos casos por millón por año2,3. Sin embargo, recientes reportes epidemiológicos europeos han revelado una prevalencia más alta que la esperada, 130 casos por millón de habitantes4 y 86 casos por millón5, y aparentemente la polución podría tener algún efecto predisponente6. En Bélgica, la estadística es de 13 casos por 100.000 habitantes4. Schneider y col. realizaron un cribado/búsqueda de acromegalia mediante el dosaje de IGF-I en una población adulta no seleccionada atendida en diversos centros de atención primaria (n: 6773); la prevalencia de la acromegalia resultó en 1034 casos por millón, muy por encima de lo teórico, resaltando el hecho de que es una enfermedad subdiagnosticada. No solo se diagnostica tarde sino que en muchos casos no se diagnostica7. Recientemente, Burton y col. hallan una incidencia de 11 nuevos casos/millón de habitantes/año a partir de un análisis de un registro de pacientes en un sistema de salud en Estados Unidos8. En un estudio realizado en un centro de salud de Buenos Aires, se observó una tasa estandarizada de incidencia de acromegalia de 0,92 (0,44-1,41), en pacientes con tumores hipofisarios9. Según la mayoría de los registros europeos hay una preponderancia en mujeres. El registro español informó 61% de mujeres y 40% de hombres, lo cual coincide con el registro alemán (54% de mujeres), el francés (55% de mujeres) y el italiano (59% de mujeres). El registro belga es el único con una preponderancia similar entre hombres y mujeres (51%/49%). La edad media al diagnóstico según el registro español es de 45,5 años (rango intercuartil 35 a 55 años) y es coincidente en todos los registros previamente mencionados10. El tiempo estimado de síntomas previo al diagnóstico según el registro español fue de 6 años11.

La sospecha diagnóstica radica principalmente en el enfoque de médicos no endocrinólogos. El diagnóstico se realiza frecuentemente con un retraso de alrededor de 5 años. Un registro dinamarqués no encontró cambios en la incidencia en las últimas dos décadas, sugiriendo que no ha habido mejoras en la sospecha diagnóstica12. Nachtigall y col. hallaron un retraso diagnóstico de 2,5 años en 100 pacientes acromegálicos evaluados en las últimas dos décadas13.

La GH estimula la producción de IGF-I a nivel hepático y de otros tejidos; la IGF-I media los efectos somáticos y metabólicos de la GH. La excesiva producción de GH y consecuentemente de IGF-I produce esta enfermedad multisistémica. La acromegalia se acompaña de una significativa morbimortalidad y disminución de la calidad de vida si no es tratada adecuadamente14. El aumento en la morbimortalidad se debe a la presencia del tumor, al exceso de la hormona del crecimiento y/o IGF1, o al efecto adverso del tratamiento instaurado, lo cual puede revertirse total o parcialmente si se normalizan los niveles de GH e IGF-I y se tratan de manera enérgica las comorbilidades asociadas15. Cada recomendación será presentada con los niveles de evidencia correspondientes.

Niveles de Evidencia

A: Fundada en metaanálisis de ensayos clínicos de alta calidad, o ensayo/s clínicos no metaanalizados de potencia suficiente para responder a la pregunta principal formulada por los investigadores B: Fundada en ensayos clínicos o metaanálisis no incluidos en A C: Fundada en cohortes o casos y controles de alta calidad, metaanalizados o no D: Otras fuentes (observacionales no incluidas en C, otras recomendaciones de expertos con las que el grupo que elabora las guías concuerda, series de casos, controles históricos, etc.) E: “Aceptada por consenso general”: Independientemente de lo establecido por otras guías, los autores de la presente recomendación de práctica clínica aceptan como válida la proposición considerada.

1- ¿En quiénes realizar el diagnóstico de acromegalia? La búsqueda de acromegalia debe realizarse en aquellos individuos con signo-sintomatología típica de acromegalia, caracterizada por los cambios acrales y faciales, junto con sudoración, cefalea, artralgias y mala oclusión dentaria. Suelen pedirse fotografías del individuo afectado que confirman los cambios. Las facciones típicas de la acromegalia se desarrollan lentamente en varios años (E).

Evidencia

Los cambios acrales, la cefalea y el hallazgo incidental son las razones que con más frecuencia conducen al diagnóstico de acromegalia13. Las manifestaciones clínicas de cada paciente dependen de los niveles de GH e IGF-I, edad, tamaño tumoral y en el retraso en el diagnóstico16. Alrededor del 40% de los pacientes son sospechados o diagnosticados por internistas, constituyendo éste, el médico que con mayor frecuencia presume esta enfermedad13. Otros médicos especialistas involucrados en el diagnóstico son los oftalmólogos, en el caso de los pacientes que consultan por alteraciones visuales, los odontólogos debido a la separación de los dientes, el prognatismo y la mala oclusión mandibular, los ginecólogos a causa de las irregularidades menstruales e infertilidad, los reumatólogos por artralgias o alteración de las articulaciones, y los neumonólogos si sufren de apnea del sueño16. Los médicos clínicos deberían pensar en este diagnóstico en pacientes con 2 o más de las siguientes comorbilidades: diabetes de reciente comienzo, artralgias difusas, hiperhidrosis, hipertensión de reciente comienzo o difícil de controlar, enfermedad cardíaca incluyendo hipertrofia biventricular y disfunción sistólica y diastólica, fatiga, cefaleas, síndrome del túnel carpiano, síndrome de apnea del sueño, diaforesis, pérdida de la visión, pólipos colónicos, separación de los dientes y mala oclusión mandibular progresiva e hiperplasia tiroidea17,18. 2- ¿Cuál es la sintomatología más evidente de la acromegalia y sus comorbilidades? Los síntomas y signos típicos de la enfermedad incluyen: agrandamiento somático y cambio de los rasgos faciales, el prognatismo, hiperhidrosis, osteoartropatías, cardiomiopatía, síndrome del túnel carpiano, síndrome de apnea del sueño, diabetes mellitus, irregularidades menstruales, disfunción sexual en hombres, cefaleas y pérdida del campo visual por la compresión quiasmática o diplopía, debido a la parálisis de los nervios craneales oculomotores (E). Evidencias Las manifestaciones clínicas pueden dividirse en dos tipos: a- Relacionadas con la masa tumoral La mayoría de los tumores hipofisarios son macroadenomas (>10 mm) al momento del diagnóstico. La cefalea es un motivo frecuente de consulta (aproximadamente en el 50% de los pacientes) y es debido al crecimiento del tumor, estiramiento de la duramadre o invasión del seno cavernoso con irritación del nervio trigémino19. Los defectos del campo visual son frecuentes en los macroadenomas hipofisarios, por lo que no debe faltar una campimetría computarizada dentro de la evaluación inicial de estos pacientes. El hipopituitarismo es atribuible a la compresión de la glándula pituitaria normal, particularmente en el contexto de un macroadenoma. La insuficiencia suprarrenal y el hipotiroidismo central se han descrito en hasta el 20% y el 9% de los casos, respectivamente20. El hipogonadismo puede ser detectado hasta en el 70% de las mujeres en edad fértil, y puede estar acompañado de hiperprolactinemia, por un mecanismo distinto a la cosecreción de GH y PRL21. La deficiencia de testosterona puede estar presente hasta en el 50% de los hombres, atribuible tanto a la hiperprolactinemia como al hipogonadismo hipogonadotrópico, siendo frecuentes los síntomas de disfunción sexual22.

b- Manifestaciones derivadas del exceso de hormona de crecimiento (GH) La hipersecreción crónica de GH e IGF-I puede conducir a un excesivo crecimiento de los tejidos blandos y óseos, a un cuadro clínico característico y a la presencia de comorbilidades. El volumen de las manos y de los pies a menudo se halla incrementado al momento del diagnóstico. Los pacientes con frecuencia describen un cambio en el tamaño de los anillos, guantes y del calzado. El crecimiento acral, sobre todo de las manos, los pies y el cráneo (incluyendo prominencia frontal), es un hallazgo clásico, y estos cambios pueden causar desfiguración. Los cambios dentales, incluyendo separación de los dientes, crecimiento excesivo mandibular, defectuosa oclusión mandibular y la sobremordida, pueden ser incapacitantes para los pacientes. La sudoración excesiva y la seborrea ocurren en 60% a 80% de los pacientes23. La artropatía se desarrolla tempranamente en el curso de la acromegalia o con la progresión de la enfermedad; se presenta como una osteoartritis activa, que puede resultar en una discapacidad variable. Los dolores en las articulaciones pueden estar presentes en las tres cuartas partes de los pacientes24. El crecimiento óseo excesivo puede conducir a un aumento de la densidad mineral ósea, tanto cortical como trabecular, siendo esta última influenciada por el estado gonadal. En pacientes acromegálicos con hipogonadismo, se puede observar una reducción en la densidad mineral ósea trabecular25. El efecto de los cambios óseos sobre la probabilidad de fracturas no está claro, y se requieren más estudios al respecto. El síndrome del túnel carpiano sintomático, debido a edema del nervio mediano, puede describirse hasta en el 64% de los pacientes y es una causa frecuente de discapacidad. El síndrome de apnea del sueño está presente en aproximadamente el 70% de los pacientes con acromegalia y en el 90% de los pacientes con acromegalia que roncan. La causa del síndrome de apnea del sueño es principalmente la obstrucción debida al engrosamiento de la faringe y por la macroglosia, pero también podría intervenir un componente central. La apnea del sueño es una causa frecuente de somnolencia diurna, y debería ser pesquisada sistemáticamente dado que ocasiona aumento de la morbimortalidad cardiovascular26. La obstrucción de la vía aérea superior debido a la deformidad de la mandíbula, de la macroglosia, de la hipertrofia de la epiglotis, y el estrechamiento de la abertura entre las cuerdas vocales puede dar lugar a dificultades con las maniobras de la vía aérea durante la intubación orotraqueal en la cirugía, por lo que deben ser considerados cuidadosamente antes de cualquier intervención quirúrgica26.

La resistencia a la insulina es una consecuencia frecuente de la acromegalia. La prevalencia de la intolerancia a la glucosa es de hasta un 46% y la diabetes tipo 2 se detecta hasta en un 56% de los pacientes con acromegalia27. La hipertensión arterial está presente en hasta el 40% de los pacientes, presumiblemente atribuible a un incremento en el volumen plasmático junto con un aumento de la retención de sodio. La cardiomiopatía acromegálica, caracterizada por hipertrofia cardíaca biventricular, es un hallazgo muy frecuente en estos pacientes. Las arritmias, incluyendo fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y bloqueos de rama, se pueden detectar en aproximadamente el 40% de pacientes. La presencia de una miocardiopatía puede conducir a fatiga y disnea, particularmente durante el ejercicio28.

Estudios retrospectivos mostraron un aumento del riesgo de cáncer, especialmente de colon en pacientes con acromegalia, aunque este hallazgo es objeto de controversia. Cuando el cáncer de colon se presenta en un paciente con acromegalia, la mortalidad es superior a la esperada para la población general. Además, algunas publicaciones muestran que los pólipos de colon serían más prevalentes en pacientes con acromegalia que en los sujetos control. De acuerdo con las guías actuales, debería realizarse el seguimiento periódico por colonoscopia en pacientes con enfermedad activa en búsqueda de lesiones sospechosas de malignidad18. Por otro lado, es común observar un aumento del tamaño de la glándula tiroides con bocio multinodular, presente por ultrasonografía en aproximadamente el 73% de los pacientes. En pacientes con acromegalia no hay datos precisos de mayor riesgo de cáncer de tiroides, si bien recientemente se ha descripto un aumento de la mortalidad a expensas de patología neoplásica, siendo el cáncer de tiroides el más frecuente29. Por lo tanto, la patología nodular tiroidea en pacientes con acromegalia debe ser monitoreada con examen clínico y ecografía tiroidea30,31. 3- ¿Cuál sería la principal herramienta bioquímica para el diagnóstico de acromegalia? La herramienta bioquímica para el diagnóstico de acromegalia es la medición de los niveles séricos del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en pacientes con signos y síntomas típicos de la enfermedad (E). Evidencias La medición de los niveles de IGF-I representa la secreción integrada de GH32, sin variaciones pulsátiles ni circadianas lo que posibilita su determinación en cualquier momento del día33. Los niveles de IGF-I muestran una relación logarítmica lineal hasta una concentración de 20 ng/ml de GH en 24h17,34-37. 4- ¿Cuáles son las dificultades que se pueden presentar en la determinación bioquímica de IGF1 así como en establecer los valores de referencia? Las dificultades en la determinación bioquímica de IGF-I están relacionadas con los siguientes factores: unión a proteínas de transporte, utilización de diferentes Patrones de Referencia Internacional, variaciones con la edad, el sexo, el efecto de los estrógenos (principalmente por vía oral) y el número de individuos involucrados para establecer los valores de referencia (E). Evidencias La medición de IGF-I se dificulta porque circula unida a proteínas de transporte (BP). Se encuentra principalmente unida a IGFBP-3 y forma un complejo con esta proteína y la subunidad ácido-lábil (ALS). Para la medición de IGF-I es necesaria la separación de sus proteínas de transporte. Los métodos de separación de dichas proteínas incluyen: la acidificación seguida de cromatografía de exclusión por tamaño en fase sólida o extracción con ácido-etanol38. Los ensayos desarrollados recientemente utilizan la adición de concentraciones saturantes de IGF-II, que desplaza la IGF-I de sus proteínas de unión. Si bien los resultados entre los distintos ensayos pueden correlacionarse bien en poblaciones sanas, el rendimiento puede variar bajo circunstancias patológicas. En pacientes con diabetes mellitus, una comorbilidad frecuente en la acromegalia, la medición de IGF-I estaría afectada adversamente, debido posiblemente a una mayor proteólisis de IGFBP-3. La incorporación de IGF-II separaría mejor el IGF-I de pequeños fragmentos de IGFBP-3 frente a una mayor actividad proteolítica. A su vez, en la diabetes mellitus, la molécula de IGF-I puede glicosilarse y en consecuencia ser potencialmente irreconocible por los anticuerpos monoclonales utilizados en algunos de los ensayos39. Un desafío adicional es la calibración del ensayo con un patrón de referencia internacional. El Patrón de Referencia Internacional (OMS 87/518 IRP) utilizado en distintos ensayos, presenta cierto grado de impureza y puede dar lugar a resultados de hasta dos veces el obtenido, cuando se utiliza un inmunoensayo con IGF-I recombinante como patrón. Esta diferencia podría minimizarse si se contara con nuevos patrones de referencia internacional con IGF-I recombinante40. Los niveles de IGF-I son bajos al nacer, aumentan durante la pubertad y declinan progresivamente a partir de esta etapa de la vida. En consecuencia, los niveles de IGF-I deben ser interpretados de acuerdo a la edad del individuo. Diversos trabajos mostraron discrepancias al evaluar la influencia del sexo en la determinación de IGF-I41. Fisiológicamente, los estrógenos actúan sobre el eje somatotropo modulando la acción de GH a nivel hepático. Se ha observado disminución de los niveles de IGF-I, en situaciones de mayor concentración de estrógenos como en el embarazo. En consecuencia se debe investigar la administración de estrógenos por vía oral en mujeres con acromegalia42,43.

La evaluación de los niveles de IGF-I en el diagnóstico y seguimiento de la acromegalia, requiere, por lo tanto, disponer de valores de referencia, ajustados por edad y sexo, que permitan una adecuada interpretación de su concentración con una determinada metodología44,45. Además, se sugiere el cálculo de la puntuación de desvío estándar o SDS (acrónimo del inglés Standard Deviation Score) o puntuación Z para expresar el número de desviaciones estándar o puntuaciones Z en que la concentración de IGF-I se sitúa por encima o por debajo de la media o la mediana de la población de referencia41.

5- ¿En qué circunstancias se pueden observar falsos niveles elevados, disminuidos o normales de IGF-I?

Concentraciones falsamente disminuidas, elevadas o normales de IGF-I se pueden encontrar en patologías hepáticas, falla renal, alteraciones en la función tiroidea, desnutrición, infección severa y diabetes mal controlada. La administración de estrógenos orales disminuye la respuesta hepática a la acción de la GH, lo que resulta en niveles disminuidos de IGF-I (E).

Evidencias

La esteatosis hepática46-48 y la obesidad severa se asocian con una disminución de los niveles séricos de IGF-I49. En la insuficiencia renal, la concentración de IGF-I puede encontrarse artificialmente disminuida50 o aumentada51 debido a alteraciones de la concentración de sus proteínas de unión.

En el hipotiroidismo se ha observado una disminución de los niveles de IGF-I con concentraciones variables de IGFBP-3, mientras que en el hipertiroidismo la mayoría de los trabajos muestran niveles elevados del factor de crecimiento y de su principal proteína de transporte52,53.

En pacientes con desórdenes alimentarios y desnutrición también se observó disminución de los niveles de IGF-I54. En pacientes con sepsis de variable severidad, el eje GH/ IGF-I está significativamente alterado con disminución de los niveles de IGF-I e IGFBP-355. Aparte de su efecto somático, GH tiene efectos importantes sobre el metabolismo de la glucosa. La GH actúa a varios niveles, sobre la expresión del receptor de la insulina y en eventos post-receptor, al bloquear las acciones de la insulina, lo que conduce a una reducción de la captación de glucosa inducida por la insulina en los tejidos periféricos y a la supresión de la gluconeogénesis. Sin embargo, mientras estos mecanismos contribuyen a la hiperglucemia, la IGF-1, tiene efectos opuestos. El exceso de GH produce resistencia a la insulina e hiperglucemia, mientras que IGF-1 tiene efectos similares a la insulina reduciendo los niveles de glucosa en sangre56. Por lo tanto, en la acromegalia, el nivel final de la glucemia depende del equilibrio entre las acciones de GH e IGF-1. Sin embargo en pacientes acromegálicos con diabetes mal controlada se han reportado niveles normales de IGF-I34,57-59. 6- ¿Qué nos aporta la medición aislada de GH en el diagnóstico de la acromegalia? La determinación de los niveles séricos de GH al azar o en forma aislada, no resulta de gran utilidad excepto en aquellos casos en los que sus niveles están elevados y acompañan a la signosintomatología de la enfermedad. La determinación al azar o aislada de GH no se considera relevante en el diagnóstico inicial (E). Evidencias La determinación aislada de GH no se considera relevante debido a su secreción pulsátil y circadiana, a su elevada variación intraindividual, a la falta de un rango de referencia según sexo y edad y a la falta de concordancia entre los inmunoensayos para su medición. Además su secreción es estimulada durante el sueño, por el ejercicio, el estrés y puede fluctuar a lo largo del día de acuerdo a la ingesta de alimentos40,60-62. La enfermedad hepática, la desnutrición y la presencia de diabetes no controlada pueden incrementar los niveles de GH, y por el contrario disminuirlos en individuos obesos46,54,57,63,64. 7- ¿Cuáles son las dificultades que se pueden presentar en la determinación bioquímica de GH? Las dificultades que se pueden presentar en la determinación bioquímica de GH se deben fundamentalmente al inmunoensayo utilizado y se basan en los diferentes calibradores y anticuerpos empleados, los factores de conversión de unidades (ng o UI) y el efecto de las proteínas de unión de la hormona. A su vez, cabe resaltar la importancia de considerar el efecto de factores fisiológicos como la edad, los ciclos sueño/vigilia, etc., para la interpretación de los resultados de esta hormona (E). Evidencias El uso de diferentes estándares de GH para la calibración de los inmunoensayos es una importante fuente de variabilidad. En la actualidad, todos los ensayos de GH deberían ser calibrados con el estándar de referencia internacional 98/574 (Instituto Nacional de Estándares Biológicos y Control), una preparación hipofisaria de GH recombinante de alta pureza, y todas las concentraciones de GH deberían ser expresadas en unidades de masa (ng/ml) y no en UI/L para de esta manera unificar resultados65. Además de las distintas isoformas de GH en circulación, GH también forma complejos con proteínas de unión, las GHBP, a las cuales se une un 50% de la hormona en circulación. En consecuencia, los ensayos deberían evaluar y minimizar la interferencia por las GHBP65, 66. En los inmunoensayos para GH, la detección de la isoforma de 22 kDa es lo recomendable. Sin embargo, se debe investigar la interferencia de otras potenciales moléculas fundamentalmente de la familia del gen de GH. Los niveles de GH pueden estar afectados por la GH placentaria en el monitoreo de la acromegalia durante la gestación; por lo tanto, se deben investigar las posibles interferencias en el ensayo67. La mayoría de los ensayos para GH sobreestiman o subestiman los niveles de la hormona en presencia de pegvisomant, fármaco antagonista del receptor de GH, cuya estructura es semejante a la GH hipofisaria68. La concentración de GH depende de cuándo, cómo y a quién se la mide. La hormona es secretada de manera pulsátil, presenta un ritmo circadiano y sus niveles se ven afectados por el estado nutricional, el ejercicio, el sueño, el estrés, la temperatura corporal, el género y fundamentalmente por la edad. La grasa abdominal es un regulador negativo de la secreción de la GH y se correlaciona con niveles disminuidos de la hormona, aún en individuos con índice de masa corporal normal. Por otro lado, se debe tener presente la gran variación intraindividual61,69.

8- ¿En qué circunstancias debemos solicitar una prueba de supresión de GH con una sobrecarga de glucosa?

En pacientes con niveles de IGF-I elevados se recomienda realizar la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG) con la determinación de la hormona de crecimiento (GH) en tiempo basal y cada 30 minutos durante dos horas. La falta de supresión, en alguno de los tiempos de la prueba, a menos de 1 ng/ml o menos de 0,4 ng/ml, según el ensayo utilizado, confirma el diagnóstico (E). En pacientes con características clínicas de acromegalia con niveles de GH normales o dudosos, también se debe realizar la PTOG (E).

Evidencias

Frente a niveles plasmáticos anormales de IGF-I y/o GH se debe realizar la PTOG con la medición de GH cuyo nadir es indetectable en la mayoría de los individuos normales, mientras que no se observa supresión en la mayoría de los pacientes acromegálicos. Con la introducción de nuevas metodologías para la determinación de GH son varios los investigadores que proponen un punto de corte menor a 1 ng/ ml, y otros menor a 0,4 ng/ml16,70,71. Sin embargo, la guía de la Sociedad de Endocrinología de USA sugiere que un punto de corte menor a 1 ng/ml es suficiente para excluir el diagnóstico, siempre que se haya alcanzado la hiperglucemia1. 9- ¿Cuáles son las dificultades en la realización e interpretación de la prueba de supresión de GH con una sobrecarga de glucosa?

Las dificultades pueden presentarse en la etapa pre-analítica por un inadecuado procedimiento en la realización de la PTOG, en la etapa analítica por los diferentes inmunoensayos disponibles y en la postanalítica por circunstancias fisiológicas o patológicas que pueden modificar la interpretación de la misma (E).

Evidencias

Las dificultades en la realización de la PTOG en primer lugar son las referidas a la ingesta de la solución glucosada, la cual se debe ingerir en un tiempo determinado (10-15 min) para una adecuada absorción de la misma72. Se debe resaltar que en la PTOG se debe realizar la determinación tanto de GH como de glucosa cada 30 minutos durante 2 horas para una adecuada interpretación de la evaluación del eje somatotrófico70. Los diferentes inmunoensayos también son una fuente de variaciones de los resultados de GH, por lo tanto los resultados obtenidos en diferentes laboratorios que utilizan distintos inmunoensayos no pueden ser comparados ya que se han observado variaciones de hasta 3 veces para GH40. Cabe resaltar que las discrepancias observadas entre los niveles de GH en la PTOG y los niveles de IGF-I se deberían en parte al método analítico utilizado como así también a factores biológicos73,74. En estados de malnutrición, en la anorexia, durante la adolescencia, en la diabetes y en la insuficiencia renal y hepática, se puede presentar, como en la mayoría de los pacientes acromegálicos, una falta de inhibición de la GH en la PTOG. Cabe resaltar que, en pacientes diabéticos, no se aconseja la realización de la PTOG. Arafat y col. observaron que los niveles basales y el nadir de GH son inversamente proporcionales a la edad y al índice de masa corporal. En relación al sexo, observaron mayores niveles en el sexo femenino70. El uso de drogas como ser la L-Dopa, o la heroína y sus derivados también puede llevar a obtener falsos resultados positivos en la PTOG40,70,75,76. 10- ¿Cómo se realiza el diagnóstico por imágenes de acromegalia? ¿Qué estudios solicitar? La acromegalia es usualmente el resultado de un tumor pituitario secretor de GH. Se recomienda realizar resonancia magnética (RM) en todos los pacientes con diagnóstico clínico y bioquímico compatible con acromegalia (E). Evidencia La RM es usualmente el único método necesario para el estudio morfológico de los adenomas hipofisarios endocrinológicamente activos. En la acromegalia, la conducta terapéutica se basa en la información de la RM. La tomografía computada (TC) debe permanecer en un segundo plano y ser utilizada de manera excepcional para complementar la RM en caso de malformaciones óseas, variantes anatómicas y calcificaciones77.

Según el tamaño, los adenomas pituitarios se pueden clasificar en microadenomas (menores de 10 mm) y macroadenomas (mayores de 10 mm). Las características de ambos en la RM se describen a continuación: MICROADENOMAS (secuencias de imágenes en T1 y T2) T1: son generalmente lesiones intraselares redondas u ovaladas, en la mayoría de los casos con señal hipointensa (en relación con la glándula normal). En aproximadamente 25% de los casos, la señal es similar a la de la glándula normal. T2: pueden ser hipointensos, isointensos o hiperintensos en relación a la glándula normal.

T1 con gadolinio: típicamente muestra al adenoma hipointenso (sin captación), y alrededor la glándula normal hiperintensa por la captación del contraste.

T1 con gadolinio (secuencias tardías): las imágenes a los 30- 40 minutos luego de la inyección de contraste muestran en general la captación tardía del adenoma.

MACROADENOMAS (secuencias de imágenes en T1 y T2) T1: presentan una intensidad mayor que los microadenomas. T2: se presentan en general como lesiones heterogéneas; con algunas áreas de hiperintensidad, las cuales pueden reflejar porciones quísticas o necróticas del adenoma. En lesiones con gran extensión supraselar, esta secuencia es buena para observar el quiasma óptico, ya que el mismo es claramente hipointenso.

T1 con gadolinio: el objetivo con esta secuencia es tratar de visualizar la glándula normal. Usualmente la glándula forma una especie de “pseudo cápsula” alrededor del tumor, que capta el gadolinio fuertemente; se ubica más frecuentemente arriba o por detrás del adenoma, y en general es unilateral. El tallo hipofisario usualmente está lateralizado hacia el lado donde se encuentra la glándula. En adenomas hipofisarios secretores de GH, las imágenes de RM pueden ser hipo, iso, o hiperintensas en T2. Se observó que los adenomas hipointensos en T2 eran tumores más pequeños, con menos invasión del seno cavernoso, con menos compresión del quiasma óptico, pero con un valor más alto de IGF-178,79. La hipointensidad en T2 se puede correlacionar con una mejor respuesta bioquímica al tratamiento con los análogos de la somatostatina79,80.

Los macroadenomas productores de GH demostraron una propensión por extenderse a nivel infraselar. La invasión del hueso de la silla turca podría ser un lugar potencial para la recidiva tumoral, al igual que un blanco para la radiación postoperatoria81.

El crecimiento hacia el seno esfenoidal se presenta en el 80% de los pacientes con acromegalia, siendo los adenomas hipofisarios que más frecuentemente se extienden hacia abajo. El porcentaje de invasión del seno cavernoso en los pacientes con acromegalia es del 20% . En raras situaciones, como la acromegalia ectópica y la acromegalia asociada a silla turca vacía, el adenoma secretor de GH puede no visualizarse en la RM. La acromegalia ectópica es algo extremadamente poco frecuente y se presenta en menos del 1% de los casos; puede ser causada por un tumor neuroendocrino82,83. En pacientes con acromegalia y silla turca vacía existe la posibilidad de que por aplastamiento de la glándula y del adenoma, el mismo no se pueda visualizar en la RM84.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Al Dr. Claudio Gonzálezque con su colaboración nos permitió mantener el rigor científico en la metodología aplicada y al equipo multidisciplinario de revisores de esta guía que trabajaron en forma anónima y desinteresada.

BIBLIOGRAFÍA

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