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Introducción
La acromegalia consiste en un trastorno endocrino caracterizado por hipersecreción de hormona de crecimiento (growth hormone, GH) y subsiguiente elevación del factor de crecimiento insulinosímil tipo 1 (insulin-like growth factor type 1, IGF-1) con sus conocidas consecuencias clínicas1. La exposición prolongada a exceso de GH que induce IGF-1 y proteína ligadora de IGF tipo 3 (insulin-like growth factor binding protein type3, IGFBP-3) desregula el ciclo celular de manera impredecible por interferencia en el balance de señales de crecimiento y muerte celular2-4.
La asociación entre acromegalia y cáncer ha sido hipotetizada, aunque no existe evidencia clara que defina los mecanismos causales. Los estudios que evaluaron incidencia de cáncer y mortalidad en población acromegálica, aportan información contradictoria.
Los pacientes con acromegalia tienen en la actualidad mayor expectativa de vida, que pone en evidencia el aumento de la incidencia de cáncer relacionado con la edad4,5. Por otra parte, la acromegalia conlleva riesgos por las comorbilidades asociadas (hipertensión arterial, cardiomiopatía, diabetes mellitus, síndrome de apneas-hipopneas obstructivas del sueño) que pueden influir sobre el riesgo de cáncer y mortalidad6. Adicionalmente se postula la contribución de alteraciones genéticas y epigenéticas, independientemente del status hormonal2,7,8.
Este trabajo busca analizar los datos disponibles respecto de la asociación de acromegalia y cáncer y el potencial impacto que produce el grado de control de la enfermedad.
Discusión
Fisiopatología
La GH, la proteína de unión de GH (GH binding protein, GHBP), el receptor de GH (growth hormone receptor, GHR), los factores IGF-1 e IGF-2, los receptores tipo 1 y 2 de IGFs (IGF-R1, IGF-R2), los seis subtipos de IGFBPs (1 a 6) y las proteasas de IGFBP, participan en la regulación del crecimiento y procesos metabólicos normales9,10.
Luego de la secreción, 45-50% de la GH se une a GHBP9. Al alcanzar la superficie celular, GH se une al GHR que se encuentra predimerizado y activa diferentes cascadas de señalización intracelular: quinasa Janus 2/proteína transductora de señal y activadora de transcripción (JAnus Kinase 2/ Signal Transducer and Activator of Transcription protein, JAK2/STAT), proteína quinasa activada por mitógeno (mitogenactivated protein kinasa, MAPK) y quinasa de fosfatidilinositol-3/ serina-treonina quinasa (phosphatidylinosil-3 kinase/serinethreonine kinase, PI3K/Akt) 9.
En el hígado GH induce secreción de IGF-1, que se transporta en plasma en un complejo ternario constituido por IGFBP y la subunidad ácido-lábil (acid labile subunit, ALS). Menos de 1% de IGF-1 circula libre y ejerce su acción a través de IGF-R, receptores de tipo tirosina-quinasa11,12. IGF-R1 es altamente homólogo al receptor de insulina (IR) y tiene actividad mitogénica. La señalización posreceptor incluye fosforilación de la familia de proteínas sustrato del IR (insulin receptor substrate, IRS) y activación de dos vías intracelulares: Ras-Raf-Mek-Erk, actualmente denominada MAPK, con efecto mitogénico y PI3K/Akt que media respuestas metabólicas (activación de enzimas relacionadas con gluconeogénesis, captación de glucosa, síntesis de proteínas y lipogénesis) y de crecimiento celular (inducido por mTOR, por sus siglas en inglés, mammalian Target of Rapamycin)10. IGF-1 es un agente proliferativo potente que afecta casi la totalidad de tipos celulares, mediado de manera predominante por vía MAPK y tiene efecto antiapoptótico mediado por vía PI3K/Akt3.
GH e IGF-1 estimulan la proliferación, la diferenciación y la motilidad celular, la angiogénesis e inhiben la apoptosis en tejidos normales y tumorales8,13.
Las potenciales propiedades favorecedoras de cáncer atribuidas a la GH provienen de evidencia circunstancial de estudios in vitro, estudios animales y observaciones epidemiológicas de la población general y de pacientes con déficit y exceso de GH14,2,13,3,8.
La expresión de GH y GHR se identificó in vitro en líneas celulares de cáncer de próstata, mama, endometrial y colorrectal (CCR)15-18. Estudios en cultivos celulares demostraron que el IGF-R1 se encuentra sobreexpresado en líneas celulares de diferentes tipos de cáncer19-21,10. Sin embargo, traducir estos hallazgos en riesgo clínico es dificultoso3,9.
Epidemiología
La frecuencia promedio de cáncer reportada en acromegalia fue de 10,8% (rango 4,8-21,3%) en 17 series publicadas entre 1957 y 2015 que incluyeron 7723 pacientes22-35,5,36,37. La razón de incidencia estandarizada (RIE, calculada según la razón entre la incidencia observada en el grupo en estudio y la incidencia esperada en la población general acorde a sexo y edad) de cáncer en acromegalia fue informada en 10 series: tres no mostraron aumento22,28,37 mientras que cinco reportaron aumento entre 1,5 y 3,4 veces25,26,29,31,34, una mostró aumento de riesgo en mujeres23 y una en hombres30. Las cinco series más grandes que compararon tasas globales de cáncer en acromegalia comparado con la población general, tuvieron resultados contradictorios con mayor RIE en tres de ellas25,31,34 y menor o igual RIE en las dos restantes28,37.
En 2017, Wolinski y col.38 comunicaron un análisis retrospectivo del riesgo de neoplasias malignas en pacientes con acromegalia (n = 200) comparado con un grupo control formado por pacientes con prolactinomas o microadenomas hipofisarios no funcionantes (n = 145) seguidos entre 2005 y 2016. Hallaron mayor frecuencia de neoplasias malignas en el grupo de acromegálicos en comparación con el grupo control (27 casos -13,5%- vs 6 casos -4,1%-, p = 0,003, riesgo relativo -RR- 3,6, intervalo de confianza 95% -IC95- 1,5-9) con mayor incidencia de cáncer diferenciado de tiroides (CDT, 14 casos -7%- vs 2 casos -1,4%-, p = 0,02, RR 5,4, IC95 1,2-24,1) y cáncer de mama (7 casos -5,4%- vs 0, p = 0,02) sin diferencia estadísticamente significativa en frecuencia CCR (4 casos -2%- vs 0, p = 0,14).
En cambio, Petroff y col.37 no encontraron evidencia de mayor incidencia de cáncer global ni al analizar los distintos tipos de cáncer (CCR y cáncer de mama) en acromegalia. Sólo encontraron evidencia débil, por el escaso número de casos observados, que sugiere mayor incidencia de CDT. No hallaron diferencias al analizar por subgrupos de acuerdo a niveles de GH e IGF-1.
Muchos autores sostienen que si la acromegalia aumenta el riesgo de cáncer, la magnitud de la asociación es muy modesta8,7.
La tasa de mortalidad global en pacientes con acromegalia activa supera la de la población general, debido a causas vasculares28,32,34,39-41, respiratorias28,42 y neoplásicas28,36,40,41. En estudios antiguos publicados en las últimas dos décadas del siglo XX43,44, la mortalidad en pacientes con acromegalia se reportó claramente aumentada comparada con la población general; sin embargo, el número de pacientes incluidos fue relativamente pequeño, lo que resultó en estimaciones estadísticas imprecisas con amplios intervalos de confianza. En este período, la modalidad de tratamiento más frecuente fue la radioterapia y muchos pacientes con acromegalia activa no recibieron tratamiento44,45.
En 2008, Dekkers y col.46 publicaron un metaanálisis de mortalidad en acromegalia en el que se incluyeron 16 estudios publicados entre 1970 y 2005. Globalmente, la tasa de mortalidad estandarizada (TME, razón entre el número de muertes observadas y el número esperado en la población general) media ponderada fue de 1,72 (IC95 1,62-1,83), lo que refleja un 72% de aumento de mortalidad en pacientes acromegálicos comparado con la población general. Al analizar los estudios que incluían más del 80% de los pacientes operados como tratamiento primario34,47-51, la TME calculada fue 1,32 (IC95 1,12-1,56). De los estudios que incluyeron pacientes con criterios de curación postquirúrgica (basados en niveles de GH e IGF-1)47,48,50,51, se obtuvo una TME media ponderada de 1,09 (IC95 0,98-1,46). Finalmente, al considerar estudios recientes34,39,40,50-52 y en base a registros de GH luego de tratamiento multimodal (con punto de corte de GH <2,5 ug/L), se estimó una TME de 1,1 (IC95 0,2-5,4). Sin embargo, el número de pacientes incluidos fue pequeño lo que explica el amplio IC95 y no se tomó en cuenta cada modalidad de tratamiento de manera independiente. De esta manera, los autores46 concluyen que la mortalidad por todas las causas aumenta en acromegalia no controlada comparada con la población general y disminuye con los tratamientos disponibles sin poder asegurar, con los datos disponibles, que el control bioquímico la normalice.
En dos estudios recientes36,41 se vio que el cáncer fue la causa de muerte más frecuente, convirtiéndose en un predictor independiente de mortalidad. En la cohorte mexicana (n = 442), la TME en pacientes acromegálicos fue similar a la población general (TME 0,72, IC95 0,41-1,03), pero entre 22 pacientes fallecidos durante el seguimiento, la causa de muerte más frecuente fue cáncer36. El grupo francés53 reportó una TME de 1,05 (0,7-1,42). En el seguimiento fallecieron 41 pacientes (4%), la mayoría de las muertes se debieron a cáncer (n = 14) seguido de causas cardio- o cerebrovasculares (n = 9), accidentes (n = 6) y complicaciones respiratorias (n = 4).
Neoplasias malignas
Cáncer colorrectal (CCR)
La mayor controversia respecto de la relación entre acromegalia y cáncer es respecto del CCR. La incidencia y la mortalidad del CCR han sufrido variaciones significativas en la población general54. Factores genéticos, étnicos, ambientales y dietéticos son importantes en la carcinogénesis colorrectal55. El epitelio colónico presenta criptas con células epiteliales en división activa en la base que ascienden hacia la superficie luminal donde sufren apoptosis. La proliferación aumentada es el paso previo a la formación del adenoma y aumenta las probabilidades de ocurrencia de mutaciones tumorigénicas56. La proliferación celular en el epitelio colónico de los pacientes acromegálicos está aumentada y es proporcional a los niveles de IGF-157 aunque la evidencia es contradictoria58-60. Los pólipos colónicos son los tumores más frecuentes en pacientes acromegálicos61. La prevalencia de pólipos y adenomas colónicos se relaciona con la duración de la enfermedad no controlada (niveles de IGF-1) 53,62,63. El grupo francés53 informó una frecuencia de pólipos adenomatosos de 28% (en 534 pacientes estudiados con videocolonoscopia, VCC), similar a la reportada en el registro belga64. Se hipotetiza que el CCR inicia a partir de pólipos adenomatosos y evolucionan por transformación maligna en 10-15 años56.
La tasa de riesgo global para CCR estimada a partir de los tres estudios más grandes25,28,31 comparados con la población general sugiere aumento modesto del riesgo, 2,04 (IC95 1,32- 3,14).
Del análisis del registro alemán de acromegalia (n = 446), Petroff y col.37 informaron una incidencia de cáncer levemente inferior a la población general (RIE 0,75, IC95 0,55-1). Al considerar estos resultados, debe tenerse en cuenta la existencia de situaciones particulares en la población acromegálica: los pólipos adenomatosos se ubican predominantemente en el colon derecho cuya evaluación se dificulta por preparación incompleta, mayor longitud colónica y disposición anatómica más compleja1, presencia de lesiones adenomatosas de mayor tamaño, múltiples y con mayor grado de displasia, todas características asociadas a mayor riesgo de progresión maligna65. Existen además limitaciones metodológicas: cuantificación del riesgo de CCR a partir de la prevalencia de adenomas en la VCC, imposibilidad de ajuste de factores confundidores por el escaso número de pacientes incluidos, inclusión de poblaciones mixtas de acromegálicos (en remisión, no controlados, sin tratamiento)61, imposibilidad de respetar el ciego del operador con aumento del número de biopsias realizadas en pacientes con acromegalia y realización de las endoscopias por operadores más experimentados8, falta de representatividad de la población control respecto de la población general y heterogeneidad de la misma (controles estudiados por intestino irritable, autopsias, etc.)7.
No hay datos suficientes que sugieran que el riesgo de CCR es mayor en acromegalia comparado con la población general61. Dada la controversia de los datos, las últimas guías de práctica clínica66 sugieren la realización de VCC al diagnóstico de la acromegalia como recomendación débil por la baja calidad de la evidencia disponible, basado en el reporte de mayor frecuencia de pólipos colónicos en pacientes acromegálicos menores de 40 años (19,3%) comparado con controles sanos (4,4%)67. En los pacientes con estudio inicial normal y enfermedad controlada, el seguimiento responde a los lineamientos de la población general. En pacientes con enfermedad activa, el intervalo de repetición del estudio es controvertido: 5 años se sugiere como período razonable. En caso de hallazgo de lesiones se sugiere repetir el estudio en 3 a 5 años, según número, tamaño e histología65,68,69.
Cáncer diferenciado de tiroides (CDT) La glándula tiroides se afecta en pacientes con acromegalia en términos funcionales y estructurales61. El tejido tiroideo expresa IGF-R1 sobre los que actúa la IGF-1 circulante y la secretada de manera autocrina por tirocitos en respuesta a GH. Por otro lado, tanto GH como IGF-1 tienen efectos indirectos al potenciar la proliferación celular inducida por tirotrofina2.
La asociación positiva entre niveles de GH/IGF-1 y volumen tiroideo se ha reportado en múltiples estudios7. A pesar del efecto autocrino de IGF-1 observado en líneas celulares de cáncer de tiroides70, Dagdelen y col.5 no encontraron asociación entre niveles de GH e IGF-1 circulantes y cáncer de tiroides.
El CDT es el cáncer más frecuente en acromegalia33,71. La frecuencia de CDT reportada en acromegalia varía entre 1,2% y 11,8% 33,5,71-75. La incidencia del cáncer de tiroides es difícil de estimar en una población con alta prevalencia de alteraciones tiroideas76 en la que la realización de los procedimientos diagnósticos y terapéuticos modifican la incidencia de la patología. Estudios recientes33,5,73,77 reportan mayores tasas de neoplasias malignas tiroideas comparado con estudios 243 previos26,29,72. De acuerdo a esto, impresionaría que el riesgo de CDT aumentó considerablemente en la última década pero podría responder a la baja incidencia de la patología en la población general y a sesgo de anticipación en el diagnóstico, por el estudio universal con ecografía tiroidea en pacientes acromegálicos y criterios diferenciales de punción en esta población, con estudio citológico de lesiones menores a 1 cm que presentan características sospechosas de malignidad5,77. Esto lleva al diagnóstico de microcarcinomas de tiroides de bajo riesgo78.
A pesar del reporte creciente de CDT en la población acromegálica, en las guías de práctica clínica recientes66 se recomienda estudio ecográfico sólo en caso de lesiones nodulares palpables.
Cáncer de mama
El GH-R se expresa en células de cáncer de mama humanas79. GH aumenta la migración, la invasión celular y la secreción de metaloproteinasas de matriz que facilitan las metástasis. IGF- 1 induce la proliferación de células neoplásicas que pueden inhibirse con anticuerpos anti-IGF-R180. En estudios epidemiológicos prospectivos se describió que mayores niveles de IGF-1 y menores niveles de IGFBPs se asocian con mayor riesgo de neoplasia mamaria13,81. Las pacientes no acromegálicas con cáncer de mama tienen mayores niveles de GH e IGF-1 comparado con pacientes sin cáncer14,82,83. Sin embargo, no se vio asociación entre niveles de GH e IGF-1 y cáncer de mama en acromegalia5.
La frecuencia de cáncer de mama reportada por distintos autores en población acromegálica varía entre 1,8% y 2,8%32,33,5. La incidencia de cáncer de mama en acromegalia es inconclusa: estudios antiguos sostenían la cuadruplicación del riesgo23 mientras que otros más recientes28,31 no lograron demostrar aumento.
En el plano de la práctica clínica66, no se recomienda un abordaje distintivo de cáncer de mama en población acromegálica respecto de la población general, debido a falta de evidencia de un mayor riesgo asociado.
Cáncer de próstata
La participación de GH e IGF-1 en el cáncer de próstata se ha propuesto a partir de hallazgos en estudios in vitro, modelos animales y estudios poblacionales7.
Al igual que para el cáncer de mama, se describió que mayores niveles de IGF-1 y menores niveles de IGFBPs se asocian con mayor riesgo de neoplasias prostáticas13,81. Los hombres no acromegálicos con cáncer de próstata presentan adicionalmente niveles de IGFBP-3 disminuidos, presuntamente por acción del antígeno prostático específico (una serina proteasa que degrada IGFBPs) que aumenta los niveles de IGF-1 biodisponibles a nivel celular7. Los pacientes acromegálicos tienen prevalencia aumentada de desórdenes prostáticos comparado con hombres sanos del mismo grupo etario: aumento global del tamaño prostático o de la zona transicional y aumento de la incidencia de cambios estructurales (nódulos, quistes y calcificaciones)84. El aumento del volumen prostático se produce a pesar de niveles de testosterona bajos, debidos a hipogonadismo central, lo que apoya la hipótesis de la dependencia de la exposición crónica al exceso de GH e IGF- 1 como etiología de la hiperplasia84.
A pesar de los cambios hiperplásicos descritos en pacientes acromegálicos, no se ha demostrado aumento de la incidencia de cáncer de próstata. Esto podría explicarse, debido a la inducción de síntesis de IGFBP3 por GH, que tiene acciones proapoptóticas y antitumorales7. El exceso de IGFBP3 podría ser un mecanismo protector frente al desarrollo de cáncer próstata2.
Se recomienda que los pacientes acromegálicos reciban la misma vigilancia que la población general7.
Otras neoplasias
Existe evidencia experimental de expresión de IGF-R1 en tejido pulmonar normal y neoplásico (de células pequeñas y no pequeñas) con producción autocrina de IGF-185,86. La estimulación con IGF-1 o expresión de IGF-R1 induce proliferación celular y aumenta la actividad metastásica de células neoplásicas pulmonares87. Al igual que para otros tumores, en la población general se describió una asociación positiva entre niveles de IGF-1 y riesgo de cáncer de pulmón y una relación inversa para IGFBP388, si bien otros autores no concuerdan con esta afirmación81.
Estudios pequeños sugirieron22-24 mayor prevalencia de cáncer de pulmón en pacientes acromegálicos, sin confirmación en estudios con mayor número de pacientes25,28,31.
Por otro lado, en la acromegalia se ha descrito la ocurrencia de otros tumores malignos como reporte de casos: osteosarcoma89, tumores epidermoides cutáneos y melanomas5,90, neoplasias hematológicas (mieloma múltiple, linfoma)91,92, carcinoma renal, vesical, carcinoide rectal, neoplasia mucoepidermoide de parótida y tumor mesenquimático cerebral maligno5, cáncer de cervix, ovárico, glioblastoma36, carcinoma de endometrio, gástrico, pancreático74. Sin embargo, ninguna de estas neoplasias se ha asociado de manera directa con la enfermedad. Influencia del tratamiento y control de la enfermedad Ritvonen y col.93, informaron variación de la distribución global de las causas de muerte en los grupos de pacientes acromegálicos y control pero con frecuencias de muerte de causa cardiovascular (34 vs 33%) y de cáncer (27% vs 27%) similares en ambos grupos. No hubo mayor incidencia ni mortalidad global por cáncer independientemente de la duración de la enfermedad y de la edad al diagnóstico2,7,53,56. Por su parte, el grupo de trabajo danés94 no halló aumento de mortalidad por cáncer en acromegalia (Hazard Ratio -HR- 1,1, IC95 0,7-1,9) ni por otras causas (HR 1,4, IC95 0,9-2,1). Los estudios que evaluaron pacientes acromegálicos con enfermedad activa, mostraron mayor mortalidad por cáncer (con predominio de CCR) comparado con pacientes con enfermedad controlada28,40. Considerando esta hipótesis, se asume que al mejorar los tratamientos disponibles para el control de la enfermedad, se afecta la incidencia de cáncer, por lo que estimar la tasa de incidencia equivale a la dificultad de alcanzar un blanco en movimiento37.
Conclusión
Hay numerosas razones para cuestionar la asociación planteada entre acromegalia y cáncer.
Desde el consenso publicado en el año 200095, en el que la asociación entre acromegalia y enfermedades malignas no quedaba completamente resuelta, hasta las últimas guías de práctica clínica publicadas en 201466 que sostienen que el impacto de la acromegalia y su control en el riesgo de neoplasia y mortalidad es controvertido, demuestran que existen preguntas cuyo esclarecimiento no resulta sencillo. En relación al cáncer de mama y cáncer de próstata en pacientes acromegálicos, hay consenso entre los expertos, reflejado en las guías66,95, que la vigilancia debe seguir los lineamientos dispuestos para la población general. Las recomendaciones para vigilancia de CCR son menos taxativas con enfoques iniciales95 más agresivos con VCC desde el diagnóstico y repeticiones periódicas según factores de riesgo hasta las recomendaciones actuales66 que sólo la sugieren, debido a la falta de evidencia suficiente para avalar dicha conducta. Las estrategias de tamizaje de cáncer deben tener en cuenta la incidencia, que no parece aumentar sustancialmente en pacientes acromegálicos controlados comparado con la población general37.
Así es que resulta de vital importancia el diseño de estudios prospectivos que persigan el esclarecimiento de la existencia de la asociación entre acromegalia y cáncer, que incluyan poblaciones más amplias de pacientes y la comparación con población general representativa, y que consideren la eliminación de sesgos de selección y detección. Estos estudios además deberían contemplar la unificación de criterios de control de enfermedad/curación y los criterios de intervención diagnóstica y terapéutica (en patología tiroidea y colónica predominantemente) para lograr arribar a conclusiones confiables y aplicables en la práctica clínica. Hasta disponer de estos datos, resulta vital el abordaje integral de la acromegalia con el objetivo de lograr control de la actividad de la enfermedad y de las comorbilidades, que permitan disminuir el impacto en la calidad de la vida y sostener expectativas de vida e incidencia de neoplasias malignas comparables a la población general.
Agradecimientos
“Un maestro afecta la eternidad; nunca se sabe dónde termina su influencia” - Henry Adams A mis maestros, Karina Danilowicz y Reynaldo Manuel Gómez†.
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