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INTRODUCCIÓN
La enfermedad intestinal inflamatoria (EII) comprende un grupo de afecciones intestinales crónicas idiopáticas, siendo las dos formas principales la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU)1,2. Su incidencia es variable de acuerdo al área analizada y se encuentra in crescendo a nivel global. Según una revisión sistemática publicada en 2012, en América del Sur la incidencia de EC es de 1-3 por 100.000 por año, elevándose a 34 en áreas urbanas1.
La EII se caracteriza por la inflamación crónica autoinmune del tracto gastrointestinal (GI), con manifestaciones clínicas intestinales y extraintestinales1. Las complicaciones extraintestinales se presentan en el 40% de los pacientes, entre ellas se encuentra la disminución de la densidad mineral ósea (DMO), la cual conduce a osteopenia y osteoporosis3.
Las fracturas osteoporóticas son una de las causas principales de morbilidad y mortalidad, contribuyendo al aumento del costo de salud. La prevalencia en EII es variable, dependiendo de la población estudiada, la localización y el diseño del estudio4. Su fisiopatología es compleja, multifactorial y parcialmente entendida5. Su evaluación es frecuentemente desestimada en el manejo de la enfermedad3,6. Respecto del tratamiento, muchas guías se extrapolan de aquellas para el manejo de la osteoporosis en la posmenopausia o secundaria a glucocorticoides (GC), donde la fisiopatogenia es distinta7.
Los objetivos de esta monografía son: conocer la prevalencia de baja DMO en EII, comprender y jerarquizar los factores de riesgo asociados, y conocer el manejo de estos pacientes en el ámbito ambulatorio. Para llevarlos a cabo, se realizó una revisión bibliográfica de artículos, guías y metaanálisis, publicados en revistas de interés científico.
CARACTERÍSTICAS GENERALES Y FISIOPATOGENIA DE CU Y EC
La fisiopatología en la EII parece ser el resultado de una descomposición del equilibrio homeostático entre la inmunidad de la mucosa del huésped y la microflora entérica. El daño en la barrera epitelial, posiblemente debido a cambios en la expresión de proteínas de unión, conduce a una mayor permeabilidad y el acceso de antígenos luminales a la lámina propia8,9. Esta se encuentra poblada por macrófagos y células dendríticas que presentan antígenos a las células B y T, activando la inmunidad adaptativa. En la CU ésta se encuentra mediada por células T helper 2, que a través de células T Natural Killers producen interleucina (IL) 5 y 13 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a)8. Mientras que en EC es mediada por células T efectoras T helper 1, que secretan IFN-y, TNF-a, IL 17 y 229. Además, en ambas se encuentran disminuidas las células T helper reguladoras, productoras de IL-108,9.
Estas citoquinas proinflamatorias regulan positivamente la expresión de moléculas de adhesión y sustancias quimioatrayentes, que promueven la adhesión de leucocitos y la extravasación en el tejido, perpetuando y amplificando el ciclo de inflamación8.
PREVALENCIA DE BAJA DMO Y RIESGO DE FRACTURA EN LA EII
La EII se ha asociado con baja masa ósea y una alta prevalencia de osteopenia. Sin embargo, los estudios que evalúan el riesgo de fracturas son escasos y han presentado resultados controvertidos3. Existen factores que podrían llevar a una sobreestimación de la verdadera prevalencia: los pacientes incluidos provenientes de centros de atención de tercer nivel son más propensos a tener una enfermedad más grave o haber sido tratados con corticosteroides. Además, los pacientes referidos para el estudio de la DMO son aquellos que probablemente tengan otros factores de riesgo para el desarrollo de osteoporosis10. Mientras que otros elementos pueden conducir a una subestimación: no todos los pacientes son referidos para evaluación ósea y existen fracturas clínicamente asintomáticas. Los estudios que incluyeron mayor número de pacientes: Adriani10, Berstein11, Khan12 y Komaki13, han reportado una prevalencia elevada de baja DMO en EII.
También los pacientes con EII presentan mayor riesgo relativo de fracturas, 40% mayor comparados con la población general. Se estima una prevalencia de 22-77% para osteopenia y de 17-41% para osteoporosis, que varía de acuerdo a la población, localización y diseño de los estudios14.
FACTORES DE RIESGO PARA OSTEOPOROSIS EN EII
La patogénesis de la baja masa ósea en EII es compleja y multifactorial. Incluye factores de riesgo generales para osteoporosis y otros específicos de la enfermedad o que presentan particularidades6. Dentro de los primeros se encuentran: malnutrición, bajo Índice de Masa Corporal, hormonas sexuales, genética, consumo de tabaco y opioides. Dentro de los segundos se encuentran: corticoterapia, cirugía, deficiencia de vitamina D y proceso inflamatorio6. Estos 2 últimos presentan características interesantes que podrían repercutir en el screening y el tratamiento de los pacientes.
PROCESO INFLAMATORIO
En la EII es difícil separar el impacto de los esteroides en la baja DMO de la actividad de la enfermedad. Esto se debe a que la mayoría de los estudios fueron realizados durante el seguimiento y no al inicio del diagnóstico. Además, los pacientes que utilizan corticoides generalmente tienen una enfermedad más activa. Se tendrá en cuenta que el grado de inflamación intestinal varía durante el curso de la enfermedad, que los síntomas sólo se correlacionan débilmente con la actividad inflamatoria, y que la magnitud de la inflamación intestinal requiere visualización endoscópica y confirmación histológica3.
La EII es fundamentalmente un trastorno inflamatorio y existen numerosos mecanismos a través de los cuales la inflamación sistémica puede afectar negativamente el metabolismo óseo. La respuesta inmune asociada con la EII está mediada por células T que producen grandes cantidades de las citoquinas proinflamatorias, varias de las cuales están involucradas en la activación de los osteoclastos, como IL-1, TNF-a, IL-6, IL-11, IL-15 e IL-174,15. Además, las células T aumentan la producción del ligando del receptor del factor activador nuclear B (RANKL) y osteoprotegerina (OPG). Por su parte, el TNF-a estimula la osteoclastogénesis y la inhibición de la función de los osteoblastos, suprime la actividad del factor de crecimiento de insulina (IGF-1) y eleva la esclerostina16.
El impacto de estos factores se examinó en un proyecto en el cual se evaluaron ratas masculinas j óvenes dividas en 2 grupos: con EII inducida y el grupo control. Luego de 4 semanas los resultados demostraron pérdida de volumen del hueso esponjoso, aumento de la resorción ósea y disminución de la formación ósea en las ratas con EII. Dichos cambios a nivel óseo correlacionaron con mayor daño del epitelio intestinal, pérdida de las criptas, aumento de la celularidad, edema en el colon, aumento de la prevalencia de osteocitos positivos para TNF-a,
IL-6, RANKL, OPG, IGF-1 y esclerostina, en los fémures proximales (Figura 1). Por lo tanto, este estudio confirma a través de un modelo animal, que la magnitud de la pérdida, el aumento de la resorción y la disminución de la formación ósea están asociados a la inflamación crónica iniciada por la patología Gi16.
Los estudios a nivel poblacional en pacientes con EII demostraron que la incidencia de osteopenia-osteoporosis aumenta con la duración de la enfermedad y el número de hospitalizaciones, en tanto existe mayor DMO en los pacientes con períodos prolongados de remisión17,18.
A pesar los datos recolectados, todavía hay necesidad de grandes estudios epidemiológicos de casos y controles, con el fin de demostrar una asociación causal entre la pérdida de DMO y EII.
FIGURA 1: Tinción inmunohistoquímica de osteocitos para la densidad y el porcentaje de TNF-a positivo, IL-6, IL-10 e IGF-I. (A) La densidad esponjosa de osteocitos. (B) La densidad de osteocitos en el hueso cortical metafisario y en el eje cortical. (C) % de osteocitos TNF-a. (D) % de osteocitos IL-6. (E) % de osteocitos IL-10. (F )% de osteocitos . NEGRO: EII, GRIS: controles. Adaptado de Metzger y col. Referencia (16).
DEFICIENCIA DE VITAMINA D
La deficiencia de vitamina D es frecuente en los pacientes con EII, incluso desde el momento del diagnóstico19-21. Dentro las causas de deficiencia de vitamina D, se encuentra la exposición inadecuada a la luz solar, el consumo insuficiente en la dieta y la malabsorción secundaria a anastomosis íleo-anal con reservorio (PAIR)22-24.
Además de sus funciones endocrinas, la vitamina D tendría un rol importante en la inmunidad innata y adquirida. La unión de la vitamina D a sus receptores (VDR) regula la transcripción de genes. Este receptor se encuentra ampliamente expresado en distintos tejidos; muchos de ellos tienen la enzima para convertir a su metabolito activo, apoyando su rol extraesquelético25. El tratamiento con vitamina D3 activa de forma experimental redujo la proliferación de células dendríticas, células T y la producción de IL-2, IL-17, IL-21, IFN-c y TNF-a, y estimuló a las células Th reguladoras. De igual modo, tanto en modelos animales como in vitro, se demostró que la vitamina D juega un papel en la regulación de la severidad de la EII 25-28.
En el modelo de colitis inducida por dextrano sulfato de sodio (DSS) para investigar el papel del VDR en la homeostasis de la barrera mucosa, se observó que los ratones con mutación completa para VDR desarrollaron diarrea severa, sangrado rectal, pérdida de peso corporal marcada y muerte en 2 semanas. El examen histológico reveló una ulceración extensa y una cicatrización alterada. La microscopía electrónica mostró interrupción severa en las uniones epiteliales (Figura 2). Mientras que en los cultivos celulares con 1,25-OH D, esta mejora las uniones estrechas, al aumentar la expresión de proteínas de unión y también puede estimular la migración de células epiteliales in vitro. Estas observaciones sugieren que el VDR juega un papel crítico en la homeostasis de la barrera mucosa preservando la integridad de los complejos de unión y la capacidad de curación del epitelio colónico. Por lo tanto, la deficiencia de vitamina D puede comprometer la barrera mucosa, lo que conduce a mayor susceptibilidad a la lesión y mayor riesgo de EII28.
En conclusión, varios estudios en EII demostraron una prevalencia elevada de deficiencia de vitamina D3. Además, existe una creciente evidencia epidemiológica que sugiere que la deficiencia de vitamina D tendría un rol en el desarrollo y la gravedad de la enfermedad. Se requieren futuros estudios clínicos controlados para determinar su rol terapéutico.
FIGURA 2: A: curva de peso. B: puntajes de síntomas. C: curva de supervivencia. D: evaluación histológica de la mucosa colónica. a y b: Hematoxilina y eosina, se observa ulceración extensa con pérdida completa de criptas (flechas) en ratones VDR -/-. c y d: un gran aumento de la zona de la úlcera el día 7. e y f: Tinción con 5-bromo-2-desoxiuridina el día 10 que muestra curación de heridas intestinales. Sin signos de curación, reepitelización o formación de las criptas en ratones VDR -/-. Adaptado de Kong y col. Referencia 28.
PESQUISA DE OSTEOPOROSIS EN EII
En la guía de la American Gastroenterological Association (AGA) y de la British Society of Gastroenterology, publicadas en el año 2003, se recomienda el screening con DXA para aquellas personas con historia previa de fractura, uso de GC que excede los 3 meses o cursos repetidos de GC en el tiempo, mujeres posmenopáusicas y hombres mayores de 50 años, hipogonadismo, bajo IMC e historia familiar de osteoporosis29,30. Repetir la densitometría ósea cada 2 años en pacientes con T-score entre -1 y -2.5. Si recibirá terapia de corticoides prolongada se deben considerar los bifosfonatos y repetir la densitometría en 1 año. Si el paciente tiene osteoporosis, se debe completar la evaluación de causas secundarias e iniciar terapia con bifosfonatos o derivar a un especialista de metabolismo fosfocálcico1,16.
Sin embargo, la evaluación de la masa ósea es desestimada en esta población31-33. En un estudio de 1.000 médicos seleccionados de la membresía de la AGA, la mayoría no utilizaban las guías para EII y osteoporosis32. Esto podría reflejar la falta de familiaridad o conflicto en la interpretación de las recomendaciones publicadas, limitaciones de tiempo, creencia de que la EII debería ser el foco de la visita y que la osteoporosis debe ser administrada por otro médico, entre otras razones31.
TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE OSTEOPOROSIS EN EII
Las recomendaciones de las guías AGA son limitar la exposición a factores conocidos que aumentan el riesgo de pérdida ósea o fractura: evitar el exceso de alcohol y drogas, cesación tabáquica, promover el ejercicio regular, adecuar los niveles de calcio y vitamina D, considerar la corrección del hipogonadismo y minimizar el uso de GC1.
Respecto de los bifosfonatos, existen pocos ensayos clínicos controlados. Se han estudiado risedronato, alendronato, ibandronato endovenoso, pamidronato y zoledrónico. Todos redujeron el riesgo relativo de fracturas y aumentaron la DMO34-42
Para evaluar la absorción de bifosfonatos, se midió la excreción urinaria de alendronato a los 3 y 6 meses después del inicio de tratamiento oral a una dosis de 10 mg/día, en 19 pacientes osteoporóticos con EC estable. El promedio de la excreción urinaria de 24 horas de alendronato fue comparable a la de aquellos sin patología intestinal. Estos datos sugieren que en pacientes con EC estable el tratamiento con un bifosfonato oral no es significativamente alterado por la patología GI subyacente43.
Desde la perspectiva de la seguridad de los bifosfonatos, en un metaanálisis de 11 estudios, no se encontró diferencias estadísticamente significativas en eventos adversos entre los tratados y el grupo control. La mayoría fueron reacciones gastrointestinales y no se describieron eventos graves en la 44 revisión .
No se ha estudiado la eficacia de teriparatida en EII. Rodríguez-Bores y col. sugieren que debe considerarse como tratamiento en pacientes con osteoporosis inducida por GC o en los que requieren tratamiento con esteroides a largo plazo45. Respecto de denosumab, no existen estudios que avalen su uso.
CONCLUSIONES
La osteoporosis es un problema mayor de salud dado que aumenta el riesgo de fracturas, lo cual se asocia a mayor morbilidad, mortalidad y costos en salud. La prevalencia de baja masa ósea y osteoporosis en EII es elevada, aunque existen algunas variables que pueden sobreestimar o subestimar la misma. Por lo cual serían necesarios estudios prospectivos, bien diagramados y con un número adecuado de pacientes para determinar la prevalencia de enfermedad ósea en ellos.
En cuanto a los factores de riesgo asociados, se encuentran los tradicionales para la población general, y otros que son específicos de la EII o presentan características especiales. Entre estos se halla el uso de corticoides, la cirugía, el proceso inflamatorio propio de la enfermedad y la deficiencia de vitamina D. Sobre estos 2 últimos se necesitan más estudios para demostrar la asociación causal y definir el rol en la terapéutica.
Respecto del screening, las últimas guías tienen como principal criterio de tratamiento la DMO, sin la incorporación de otros factores de riesgo predictores de fractura. A esto se suma que son pocos los estudios que han investigado específicamente el impacto del tratamiento de la osteoporosis en estos pacientes. Dentro de los evaluados se encuentran: risedronato, alendronato, ibandronato, pamidronato y zoledronato. Todos han demostrado ser eficaces y seguros en pacientes con EII. Acerca del uso de teriparatida existe controversia y sobre denosumab no hay datos en la bibliografía.
Finalmente, a pesar de que se reconoce ampliamente que los pacientes con EII presentan riesgo aumentado de pérdida ósea, existe una baja adherencia de los médicos al uso de las guías. Por esto, sería importante continuar con la educación médica, para realizar un reconocimiento temprano e implementar estrategias de tratamiento oportunas, con la finalidad mejorar la calidad de vida de estos pacientes.
