Trabajo Original

Hipofisitis primaria: un desafío diagnóstico y terapéutico. Estudio multicéntrico

 

SZUMAN G^1a,b,c, TKATCH J^a,d, AGÜERO M^a,e, ALFIERI A^a,f, BALLARINO C^a,g, BAMBERGER E^h, BATTISTONE MF^a'', BOERO L^aJ, CHERVIN A^a,k, DANILOWICZ K^aJ, DIEZ S^aJ, DONOSO M^f, FAINSTEIN DAY P^a,m, FURIOSO A^a,n, GARCÍA BASAVILBASO N^a'°, GLEREAN M^a,m, GONZALEZ PERNAS M^a'^cJ, GUITELMAN M^a,d, KATZ D^a,c, LOTO MG^a,p, MALLEA GIL MS^a,g, MARTINEZ M^a'^q, MIRAGAYA K^a,r, PIGNATTA A^s, SERVIDIO M^a'’, SLAVINSKY P^a,c, SOSA S^aJ, VITALE M^a,k, ROGOZINSKI A^a,n

 

departamento de Neuroendocrinología SAEM, CABA, Argentina;

^bServicio Endocrinología Sanatorio Municipal Dr J Méndez, CABA, Argentina;

^cSección Neuroendocrinología, FLENI, CABA, Argentina;

^dDivisión de Endocrinología, Hospital Durand, CABA, Argentina; “Servicio de Endocrinología, Hospital Tornú, CABA, Argentina;

'Servicio de Endocrinología, Hospital Posadas, Buenos Aires, Argentina;

^gServicio de Endocrinología, Hospital Militar Central, CABA, Argentina;

^hCentro Privado de Endocrinología, Mendoza, Argentina; Centro médico Cardales, Buenos Aires, Argentina;

'División de Endocrinología, Hospital de Clínicas, CABA, Argentina;

^kServicio de Endocrinología, Hospital Santa Lucía, CABA, Argentina; 'Servicio de Endocrinología, Hospital Pirovano, CABA, Argentina;

^mServicio de Endocrinología, Hospital Italiano, CABA, Argentina;

"División Endocrinología, Hospital Ramos Mejía, CABA, Argentina;

"Sanatorio Las Lomas, Buenos Aires, Argentina; "Servicio de Endocrinología,

Hospital Británico, CABA, Argentina, "Servicio de Endocrinología, Hospital Milstein, CABA, Argentina;

'Servicio de Endocrinología, Sanatorio Güemes, CABA, Argentina;

"Servicio Endocrinología, Hospital Interzonal San Juan Bautista, Catamarca, Argentina;

'Servicio de Endocrinología, Hospital Álvarez, CABA, Argentina.

Historia del artículo:

Recibido el 25 de abril de 2020 Revisión: 10 de junio de 2020 Aceptado el 14 de junio de 2020

---

RESUMEN

La hipofisitis es una enfermedad poco frecuente que plantea un desafío en el diagnóstico y tratamiento de lesiones selares y disfunción hipofisaria. El objetivo de este estudio fue describir las características de un grupo de pacientes con hipofisitis primaria (HP), los métodos diagnósticos, y comparar la evolución con los diferentes tratamientos utilizados. Se realizó un estudio retrospectivo, multicéntrico, de pacientes con diagnóstico de HP atendidos entre 2007 y 2016 en 8 centros de salud de Argentina. Se evaluó presentación clínica, radiológica y bioquímica al diagnóstico y la evolución según el tratamiento recibido. Veintisiete pacientes (22 mujeres) con diagnóstico de HP fueron analizados, con una mediana de edad de 37 años. En 4/22 mujeres (18%) se relacionó con embarazo o puerperio. Los síntomas más frecuentes fueron cefalea (n=18, 67%), poliuria-polidipsia (n=14, 52%) y alteraciones visuales (n=13, 48%). En el laboratorio inicial la disfunción adenohipofisaria se presentó en 19 pacientes (70%), siendo el eje gonadal el más afectado. La conducta inicial fue expectante (CE) en 14 pacientes, cirugía de resección/descompresión en 7 e inmunosupresores en 6. Catorce pacientes tuvieron confirmación histológica, 9 resultaron hipofisitis linfocitaria, 4 hipofisitis por IgG4 y una xantomatosa. El tamaño de la lesión disminuyó en 6/14 (43%) pacientes con CE, en 5/7 (71%) con la cirugía y en 3/6 (50%) con tratamiento inmunosupresor. La mayor duración del tratamiento inmunosupresor se asoció a reducción de tamaño de la lesión. Los síntomas compresivos mejoraron en los 3 grupos, pero la diabetes insípida en ninguno. En los pacientes con diagnóstico de HP sin síntomas compresivos severos se puede adoptar una conducta expectante sin requerir tratamiento quirúrgico ni inmunosupresor. En pacientes en los cuales no hay certeza sobre el diagnóstico o tienen síntomas compresivos severos que no responden a inmunosupresores, la cirugía transesfenoidal con cirujanos de amplia experiencia es de elección.

Palabras clave: Hipofisitis Primaria Hipofisitis Linfocitaria Hipofisitis por IgG4 Disfunción Adenohipofisaria Diabetes Insípida.

ABSTRACT

Primary hypophysitis (PH) is a rare disease that represents a challenge among differential diagnosis and management of sellar masses. The aim of this study was to describe clinical characteristics, diagnostic criteria and different treatment outcomes in a group of patients with PH. A multicentric, retrospective study was conducted on patients with PH diagnosed between 2007 and 2016. Clinical presentation, magnetic resonance imaging findings, and endocrine function at diagnosis were recorded, as well as treatment outcomes. Twenty-seven patients (22 women, 5 men) with PH were included. Median age was 37 years old. Association with pregnancy or puerperium was found in 4/22 women (18%). The most frequent symptoms were headache (n=18, 67%), polyuria-polydipsia (n=14, 52%) and visual disturbance (n=13, 48%). At diagnosis, anterior pituitary deficiency was present in 19 (70%) patients, being hypogonadotrophic hypogonadism the most frequent manifestation. Symmetric lesion (n=22, 81%), homogeneous enhancement (n=21, 78%) and pituitary stalk thickening (n=19, 70%) were the most frequent radiological findings. Fourteen patients did not receive any treatment for mass reduction (“wait and see” group), 7 underwent surgery for mass reduction or resection, and 6 were treated with immunosuppression therapy. Among the 14 patients with histopathological diagnosis, 9 were lymphocytic hypophysitis, 4 had IgG4 related hypophysitis and 1 xanthomatous hypophysitis. Thirteen patients were diagnosed by established clinical criteria. Mass reduction was observed in 6/14 (43%) patients of “wait and see group”, 5/7 (71%) patients who underwent surgery and 3/6 (50%) patients with immunosuppression therapy. Longer immunosuppression therapy was associated with mass reduction. Compressive symptoms (headaches and visual disturbances) showed improvement in the 3 groups, while diabetes insipidus did not resolve in any patient. Treatment had modest effect on anterior pituitary function. PH is an increasingly recognized diagnosis that should be suspected in patients with pituitary masses. In patients without severe headaches or visual disturbances at diagnosis, a “wait and see” approach can be adopted. If PH diagnosis is uncertain or compressive symptoms are refractory to immunosuppression, transsphenoidal surgery performed by experienced pituitary neurosurgeons is indicated.

Keywords: Primary Hypophysitis Lymphocytic Hypophysitis IgG4 related Hypophysitis Anterior Pituitary Deficiency Diabetes Insipidus.

---

 

INTRODUCCIÓN

La hipofisitis es una enfermedad poco frecuente caracterizada por una inflamación de la glándula hipofisaria y/o de su tallo®. Clínicamente se manifiesta con síntomas compresivos (cefalea y alteraciones visuales) y/o disfunción hipofisaria. Según la etiología se clasifica en Primaria (HP) o Secundaria (HS). Si bien en la HP no existe un agente etiológico identificable, la autoinmunidad estaría implicada en su desarrollo®. La HS puede ser de etiología infecciosa (tuberculosis, sífilis), farmacológica (interferón, interleukina-2, inhibidores de CTLA-4, e inhibidores de PD-1), relacionada a una enfermedad sistémica (sarcoidosis, enfermedad de Crohn, histiocitosis) o a tumores en la silla turca (adenomas hipofisarios, craneofaringiomas, germinomas)^<1,3).

La HP tiene una prevalencia de 0,4-0,8% en series de pacientes operados por lesiones selares^{(1,4,5,6,7,8)}. Se puede clasificar según su histopatología en hipofisitis Linfocitaria (HL), hipofisitis Granulomatosa (HG), hipofisitis Xantomatosa (HX), hipofisitis Necrotizante (NH) e hipofisitis por IgG4 (HIgG4)^(3,9), y según su localización en adenohipofisitis, infundibuloneurohipofisits o panhipofisitis⁰¹®. La forma más frecuente de HP es la HL^(1,3,9,10), siendo más prevalente en mujeres en la cuarta década de la vida y relacionada con el embarazo en el 40% de los casos^(3,11).

La enfermedad autoinmune relacionada con IgG4 fue descripta por primera vez en 2001 y se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocitario rico en células secretoras de IgG4 con afección multisistémica^<12). La hipófisis raramente está involucrada en esta enfermedad, pero se postula que muchas HP previamente diagnosticadas según la histopatología clásica o aquellas sin diagnóstico anatomopatológico podrían ser HIgG4<¹³⁾.

Si bien el diagnóstico de certeza es el estudio histopatológico, en los últimos años varios autores propusieron distintos criterios clínicos, bioquímicos y radiológicos para el diagnóstico de HP, sin necesidad de una intervención quirúrgica<^10,14). El tratamiento de la HP consiste en la sustitución de los déficits hormonales y la mejoría de los síntomas compresivos®.

El objetivo de este trabajo es aportar nuestra experiencia a los datos ya disponibles en la literatura sobre esta enfermedad poco frecuente. Describimos en forma retrospectiva las características clínicas, bioquímicas y radiológicas de un grupo de pacientes con HP, y comparamos la evolución según los distintos tratamientos utilizados.

PACIENTES Y MÉTODOS

Estudio retrospectivo, multicéntrico, que incluyó pacientes adultos mayores de 18 años de edad, de ambos sexos, con diagnóstico de HP provenientes de 8 centros de salud de Argentina especializados en patología hipofisaria, atendidos entre 2007 y 2016. Se analizaron parámetros clínicos, bioquímicos, radiológicos y oftalmológicos de cada paciente, antes y después de cada tratamiento recibido.

El diagnóstico fue confirmado histopatológicamente en todos aquellos pacientes que fueron intervenidos quirúrgicamente para realización de biopsia o para tratamiento. En el resto de los pacientes el diagnóstico se realizó en base a criterios clínicos (déficits hormonales y/o síntomas por efecto de masa) y radiológicos, luego de descartar adenomas hipofisarios funcionantes e HS.

Los datos clínicos que se tuvieron en cuenta fueron, edad de los pacientes al momento del diagnóstico de la HP, motivo de consulta, presencia de déficits hormonales, cefalea y/o alteraciones visuales, tiempo de evolución de síntomas en el momento de la primera consulta, antecedentes de enfermedades autoinmunes y embarazo un año previo al inicio de los síntomas. Desde el punto de vista bioquímico se evaluaron ejes tiroideos, corticotropo, gonadal, lactotropo y la presencia de diabetes insípida. En todos los pacientes con hiperprolactinemia se descartó macroprolactinemia con el método de precipitación con polietilenglicol y posterior determinación de prolactina. El eje somatotropo no se incluyó en el análisis ya que en la mayoría de los pacientes el mismo no había sido evaluado.

Con respecto a los hallazgos radiológicos por resonancia magnética (RM) de región selar, las lesiones se clasificaron según su localización en selar, selar/supraselar y supraselar; y según sus características morfológicas y de tinción se utilizaron los criterios radiológicos propuestos por Gutenberg et al 2009<¹⁵⁾ (lesión simétrica, tinción temprana y homogénea post administración del contraste endovenoso, pérdida de la señal brillante de la neurohipófisis y engrasamiento del tallo).

A todos los pacientes que referían alteraciones visuales o que presentaban lesiones supraselares se les solicitó campo visual computarizado.

Los pacientes se dividieron en 3 grupos según el tratamiento inicial recibido: conducta expectante, inmunosupresor y quirúrgico. La mediana de tiempo de seguimiento fue de 60 meses (rango 3-204).

Se utilizó mediana y rango para expresar las variables cuantitativas.

RESULTADOS

Se incluyeron en el análisis 27 pacientes (22 mujeres, 81,5%) que cumplían con los criterios para el diagnóstico de HP. En 14/27 de los casos (51,8%), el diagnóstico fue histopatológico (7 cirugías para descompresión/resección y 7 para biopsia). Los 13 pacientes restantes fueron diagnosticados por criterios clínicos y radiológicos ya mencionados. En 4/22 (18%) mujeres la HP se relacionó con el embarazo, 3 pacientes fueron diagnosticadas durante la gestación (1 en segundo trimestre, 2 en tercer trimestre) y 1 paciente durante el primer año postparto. La mediana de edad al diagnóstico fue de 37 años para ambos sexos (rango 19-59). Diez pacientes (37%) tenían antecedente de otra/s enfermedad/es autoinmunes, siendo la más frecuente la tiroiditis de Hashimoto, en un 70%.

Los motivos de consulta más frecuentes fueron cefalea (n=18, 67 %), poliuria-polidipsia (n=14, 52 %), alteraciones visuales (n=13, 48%) y síntomas de insuficiencia adenohipofisaria (n=12, 44%). El tiempo de evolución del cuadro clínico previo al diagnóstico fue de 4 meses (0,5-24). Ningún paciente presentó clínica compatible con insuficiencia suprarrenal aguda.

En el laboratorio basal, 11 pacientes (41%) presentaban disfunción adeno y neurohipofisaria, 8 pacientes (30%) únicamente afección adenohipofisaria y 4 pacientes (14,5%) diabetes insípida (DI) con función adenohipofisaria normal. En 4 pacientes (14,5%) no se constató hipofunción de los ejes evaluados. Once pacientes (40,7%) tenían hiperprolactinemia con prolactina sérica de 62,5 ng/ml (rango 36-430), descartándose en todos los casos macroprolactinemia. El eje gonadal fue el más frecuentemente afectado seguido por los ejes corticotropo y tirotropo en igual proporción. En todos los casos en que se constató deficiencia se realizó tratamiento sustitutivo. Al momento de la primera consulta, la localización más frecuente por RM fue selar/supraselar en 19 pacientes (70%), supraselar en 6 (22%) y en 2 sólo afectaba región selar. Las características morfológicas fueron lesión simétrica (n=22, 81%), tinción temprana y homogénea post contraste EV (n=21, 78%), engrosamiento del tallo (n=19, 70%) y desaparición de la neurohipófisis (n=8, 30%). De los 15 pacientes con DI, 7 tenían infundibuloneurohipofisitis, 6 panhipofisitis y 2 compromiso adenohipofisario únicamente en la RM. (Tabla I).

Tabla I. Características clínicas, bioquímicas, radiológicas e histológicas

Pacientes (n)	27
Sexo F/M, n (%)	22/5(81,5/18,5)
Edad, mediana (rango)	37 años (19-59)
Motivos de consulta, n (%)
Cefalea	18 (67)
Poliuria/polidipsia	14 (52)
Alteraciones visuales	13 (48)
Síntomas de insuficiencia adenohipofisaria	12 (44)
Presentación clínica/bioquímica, n (%)
Cefalea	18 (67)
Alteraciones visuales	13 (48)
Disfunción adenohipofisaria	19 (70)
Disfunción eje gonadal	16 (59)
Distunción eje adrenal	15 (55)
Disfunción eje tiroideo	15 (55)
Diabetes insípida	15 (55)
Hiperprolactinemia	11 (41)
Relación con embarazo (hasta 1 año posparto), n (%)	4/22
Presencia de enfermedades autoinmunes, n (%)	(18% de mujeres) 10 (37)
RM región selar basal, n (%)
Lesión selar/supraselar	19 (70)
Lesión supraselar exclusivamente	6(22)
Lesión selar exclusivamente	2(8)
Lesión simétrica	22(81)
Tinción temprana y homogénea con contraste EV	21 (78)
Engrosamiento del tallo hipofisario	19 (70)
Desaparición de la señal brillante de la NH en T1	8(30)
Diagnóstico anatomopatológico, n (%)	14
Hipofisitis linfocitaria	9(64)
Hipofisitis por lgG4	4(29)
Hipofisitis Xantomatosa	1(7)

 

En los 3 grupos de tratamiento (CE, cirugía e inmunosupresores) los pacientes tuvieron mejoría de los síntomas compresivos (cefalea y alteraciones visuales). Ningún paciente tuvo resolución de la diabetes insípida. El grupo tratado con inmunosupresores, no presentó mejoría en la función adenohipofisaria, mientras que 2/14 pacientes del grupo CE y 1/7 paciente tras la cirugía presentaron mejoría en la función adenohipofisaria con normalización de 1 eje (2 pacientes recuperaron eje adrenal y 1 paciente eje gonadal). Se constató nueva disfunción adenohipofisaria en 3/14 pacientes con CE y en 1/7 paciente operado; y nueva DI en 1 paciente tras el tratamiento quirúrgico. De los 11 pacientes con hiperprolactinemia, 3 normalizaron valores de prolactina en la evolución (1 post cirugía, 1 con inmunosupresores y 1 con CE). (Tabla II).

Tabla II. Características clínicas, y evolución bioquímica y radiológica según tratamiento

PRIMER TRATAMIENTO	Tratamiento	Tratamiento	Conducta
	quirúrgico	inmunosu presor	expectante
Pacientes, n (%)	7(26)	6(22)	14(52)
Pre tratamiento, n (%) Alteraciones visuales	5/7 (72)	4/6 (67)	4/14(28,5)
Cefalea	6/7 (86)	6/6 (83)	6/14 (43)
Déficit AH	6/7 (86)	3/6(50)	10/14(71)
DI	3/7 (43)	3/6 (50)	9/14 (64)
Respuesta post tratamiento, n(%)
Déficit AH
Recuperación pardal	1/6(16)	0	2/10(20%)
Recuperación total	0	0	0
Resolución DI	0	0	0
Agregó déficit	2/61 (33) DI,	0	3/131 (23) AH
Resolución cefalea	AH	6/6 (100)	6/6 (100)
Resolución alteración visual	6/6 (100)	4/4 (100)	4/4 (100)
RM
Sin cambios	5/5 (100)	3/6(50)	7/14 (50)
Reducción de Imagen	2/7 (28,5)	3/6 (50)	6/14 (43)
Aumento tamaño lesión	5/7(71) 0	0	1/14 (7)

EV: endovenoso NH: neurohipófisis

De los 14 pacientes intervenidos quirúrgicamente como tratamiento o para biopsia, 9 (64%) tuvieron anatomía patológica compatible con HL, 4 (28%) HIgG4 y 1 HX. Tres de las 4 pacientes con HP asociada a embarazo fueron intervenidas quirúrgicamente y todas tuvieron HL.

El tratamiento inicial fue conducta expectante (CE) en 14 pacientes (52%). En 6 de estos pacientes se redujo la lesión (2 presentaron aracnoidocele selar a los 2 y 5 años de seguimiento), en 7 se mantuvo estable. En una paciente con imagen de engrosamiento del tallo, se observó crecimiento de la lesión durante la evolución, sin presentar cefaleas ni trastornos visuales. Por este motivo se realizó cirugía para biopsia con histología compatible con HL. No contamos con seguimiento posterior.

La cirugía de resección/descompresión se realizó en 7 pacientes (26%). El abordaje quirúrgico fue por vía transesfenoidal en 6 y transcraneal en 1 paciente. Con dicho tratamiento la lesión disminuyó de tamaño en 5 pacientes, mientras que se mantuvo estable en 2. No se presentaron complicaciones oftalmológicas secundarias a la cirugía.

Los fármacos inmunosupresores se utilizaron en 6 pacientes (22%), de los cuales 4 tenían diagnóstico anatomopatológico (2 HL, 2 HIgG4). Los más utilizados fueron los glucocorticoides vía oral (prednisona/meprednisona) por 12 semanas (rango 4- AH: adenohipofisarios DI: diabetes insípida ^Un paciente deficiencia de todos los ejes evaluados pre-tratamiento.

Tres pacientes presentaron recidiva de la enfermedad. En los 3 casos se presentó con cefalea y en 2 también con alteraciones visuales. Dos de estos pacientes habían sido tratados con GC, 1 caso EV por 3 días y el otro vía oral 4 semanas. El tercer paciente había recibido tratamiento quirúrgico.

Ocho de los 27 pacientes realizaron segundo tratamiento. Tres fue por recurrencia de los síntomas compresivos, 3 por el resultado histopatológico (2 HIgG4, 1 HX) y en 2 casos no hay datos. Seis pacientes recibieron glucocorticoides vía oral dosis 8-40 mg/día por 19 semanas (rango 3-80), 1 paciente recibió azatioprina y metotrexato (secuenciales) y en 1 paciente se realizó cirugía transesfenoidal descompresiva. Con el segundo tratamiento 5 pacientes presentaron reducción de la imagen hipofisaria y todos tuvieron mejoría de los síntomas. Ningún paciente recuperó ni agregó nuevos déficits hormonales.

DISCUSIÓN

La hipofisitis es un término amplio usado para describir condiciones que llevan a la inflamación de la glándula hipófisis y su tallo. Puede presentarse como entidad primaria o secundaria a otras enfermedades.

El curso de la enfermedad varía, así, algunos pacientes presentan remisión, mientras que otros evolucionan a la fibrosis y atrofia de la glándula hipofisaria. Estas consecuencias se ven reflejadas en deficiencias hormonales persistentes y en silla turca vacía observada en la RM.

El objetivo de este trabajo es presentar nuestra experiencia respecto a la epidemiología, imágenes, procedimientos diagnósticos y el tratamiento de la HP.

La HL es una enfermedad rara que representa la forma más común de inflamación crónica de la glándula hipofisaria. La primera descripción fue hecha en 1962 por Goudie y Pinkerton⁽¹⁶⁾ quienes reportaron el caso de una mujer de 22 años que murió por una crisis adrenal aguda posterior a su segundo parto. Documentaron en la necropsia la presencia de una glándula hipofisaria pequeña con extensa infiltración de la adenohipófisis por linfocitos y células plasmáticas, y tiroiditis de Hashimoto. Por lo anterior se concluyó que la asociación entre ambas lesiones no era fortuita con un probable origen autoinmune. El infiltrado linfoplasmocitario, la asociación con otras enfermedades autoinmunes, la mayor incidencia en mujeres premenopáusicas, la respuesta al tratamiento inmunosupresor y la evolución con remisión y recurrencias avalarían esta teoría^(9,10). En el presente trabajo, el 37% de los casos estaba asociado a otras patologías autoinmunes. No hay acuerdo sobre la utilidad del dosaje de anticuerpos antipituitarios para el diagnóstico de hL^(U0,1U4), de todas maneras, no están disponibles en Argentina.

Si bien clásicamente se postulaba que la HL era una enfermedad asociada al embarazo^(1,14), en nuestra serie sólo el 18% de las mujeres presentaron el cuadro de HP durante el embarazo o puerperio, en concordancia con otros trabajos de los últimos años donde esta relación se observó en una minoría^{(11,17,18,19)}.

La HP es una entidad rara, sin embargo, se debe tener en cuenta

en el diagnóstico diferencial de las masas selares^(1,3,10) sobre todo en mujeres en la cuarta década de la vida. En nuestra serie la relación mujer/hombre fue 4:1 con una mediana de edad de 37 años, en concordancia con otras series    .

La HP suele presentarse con síntomas compresivos (cefalea y/o alteraciones visuales) en el 50-70% de los casos^{(11,17,18,19,22)}, hiposecreción de hormonas adenohipofisarias en el 57-97%, DI e hiperprolactinemia 14-43%⁽ nuestra serie, los síntomas compresivos y la DI se presentaron en más de la mitad de los pacientes (67% y 52% respectivamente). Con respecto a la disfunción adenohipofisaria, observamos que el eje gonadal fue el más frecuentemente comprometido, seguido por los ejes adrenal y tiroideo. Inicialmente se describía al eje corticotropo como el más tempranamente afectado en pacientes con HP⁽¹⁾, sin embargo, en series más actuales se reporta al eje gonadal como el más comprometido, seguido del adrenal y/o tiroideo^(11,18,19). Once de los 27 pacientes estudiados tenían hiperprolactinemia. La causa más aceptada para la hiperprolactinemia en la HP es la compresión del tallo hipofisario^(1,23). Otras hipótesis se basan en que la inflamación hipofisaria podría destruir células lactotropas produciendo liberación de PRL a la circulación general (similar a lo observado en la tiroiditis destructiva), alterar la producción de dopamina en hipotálamo o la expresión de receptores dopaminérgicos en la hipófisis^<1,23). La paciente que presentó prolactina de 430 ng/ml, presentaba imagen sugestiva de hipofisitis en la RM, déficit de todos los ejes adenohipofisarios y DI. Fue intervenida quirúrgicamente por síntomas compresivos sin respuesta a cabergolina con diagnóstico anatomopatológico de HL. El resto de los pacientes con hiperprolactinemia, tenía prolactina entre 36 y 125 ng/ml.

En forma similar a otros trabajos, el diagnóstico de HP se realizó en base a criterios clínicos, bioquímicos y radiológicos en casi el 50% de los casos^{(11,18,19,22)}.

La HL fue el hallazgo más frecuente en los pacientes operados, seguido de la HIgG4. A diferencia de la mayoría de las series publicadas, incluimos pacientes con diagnóstico de HIgG4. Bernreuther et al⁽¹³⁾ sugieren descartar dicha entidad en todos los pacientes con diagnóstico de HP no granulomatosa ya que encontraron que el 41 % de 29 pacientes previamente diagnosticados como HL según el estudio histopatológico, cumplían criterios de HIgG4. Dado que la HIgG4 es una entidad nueva, en la mayoría de nuestros pacientes la misma no fue descartada en base a inmunohistoquímica para IgG4 ni en base a los criterios de Leporatti et al⁽²⁴⁾. Los 4 pacientes con HIgG4 de nuestra serie, fueron diagnosticados en base a hallazgos histológicos compatibles (infiltración hipofisaria por plasmocitos con IgG4 y variables grados de fibrosis estoriforme) y respuesta a los glucocorticoides. Los 4 pacientes tenían panhipopituitarismo. Cabe destacar que 2 de estos pacientes no presentaron lesiones en otros órganos ni imagen selar sugestiva de hipofisitis, y uno de ellos se presentó con escotoma perimacular^(25,26).

Al tratarse de un estudio retrospectivo multicéntrico los criterios que llevaron a la decisión del tratamiento no fueron uniformes. En esta serie el tratamiento inicial más utilizado fue la conducta expectante (52%), seguido por la cirugía (26%) y el tratamiento inmunosupresor (22%).

Como está descripto en la literatura⁰³) los síntomas neuro-oftalmológicos tuvieron excelente respuesta tanto al tratamiento quirúrgico como al tratamiento con fármacos inmunosupresores, independientemente del tiempo de tratamiento con estos últimos. Sin embargo, para lograr disminución del tamaño de la lesión y evitar recidivas, fueron necesarios tratamientos más largos (> 12 semanas). Wang et al.⁽¹⁸⁾ hallaron que pacientes tratados con GC por un período menor a 6 meses tenían una incidencia significativamente mayor de recurrencia respecto a aquéllos con más de 6 meses de tratamiento. Todos nuestros pacientes con CE también resolvieron los síntomas compresivos.

En nuestra serie, el déficit adenohipofisario no tuvo respuesta al tratamiento inmunosupresor y mejoró parcialmente con cirugía y con CE (14% en ambos). Otros autores reportaron mejoría de función adenohipofisaria con glucocorticoides en 40-75%, con cirugía 0-20% y con CE hasta 20%°^U3,22). El hecho de no haber evaluado el eje somatotropo en nuestros pacientes podría influir en los resultados.

La DI tuvo muy poca o ninguna respuesta al tratamiento en los trabajos publicados (0-13%)^C18,20’^21,22’²⁷⁾ y ninguna en el nuestro. Por último, debemos realizar diagnóstico diferencial con otras entidades. El síndrome de Sheehan se presenta en el posparto y desarrolla aracnoidocele selar con múltiples déficits hormonales en la evolución, pero el antecedente de hemorragia posparto y agalactia orientan a su diagnóstico. En el caso de los adenomas hipofisarios, las imágenes de la RM y el patrón hormonal que clásicamente comienza con déficit de GH, seguido por LH/FSH, y subsecuentemente TSH y ACTH sugieren su presencia. En la HP la insuficiencia adrenal puede ser de aparición más temprana⁽²³⁾.

En conclusión, el presente trabajo es el estudio multicéntrico argentino sobre HP con más pacientes publicado hasta el momento.

En base a nuestros hallazgos y lo reportado por otros autores, pacientes con diagnóstico de HP sin síntomas compresivos severos pueden ser controlados periódicamente sin requerir tratamiento quirúrgico ni inmunosupresor. En pacientes en los cuales no hay certeza sobre el diagnóstico o tienen síntomas compresivos severos que no responden a inmunosupresores, la cirugía transesfenoidal con cirujanos de amplia experiencia en cirugía hipofisaria es de elección.

El pronóstico de la HP depende de variables clínicas, histopatológicas y de la respuesta al tratamiento.

El manejo de la HP exige un trabajo en equipo multidisciplinario, con seguimiento frecuente del paciente, monitoreando función e imagen hipofisaria.

Mayor investigación es requerida con el objetivo de elaborar algoritmos de tratamiento y encontrar nuevos biomarcadores que puedan ayudar a establecer un diagnóstico preciso sin necesidad de hacer biopsia.

 

BIBLIOGRAFÍA

. Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper MG, Buerger OC, Rose NR. Autoimmune Hypophysitis. Endocr Rev. 2005; 26:599-614.

. O’Dwyer DT, Clifton V, Hall A, Smith R, Robinson PJ, Crock PA. Pituitary autoantibodies in lymphocytic hypophysitis target both enolase - a link with pregnancy? Arch Physiol Biochem. 2002; 110:94-9.

. Bellastella G, Maiorino MI, Bizzarro A, Giugliano D, Esposito K, Bellastella A, De Bellis A. Revisitation of autoimmune hypophysitis: knowledge and uncertainties on pathophysiological and clinical aspects. Pituitary. 2016; 62542.

. Buxton R, Robertson I. Lymphocytic and granulocytic hypophysitis: a single center experience. Br J Neurosurg. 2001; 15:242-5.

. Leung GK, Lopes MB, Thorner MO, Vanee ML, Laws Jr

ER. Primary hypophysitis: a single-center experience in 16 cases. J Neurosurg. 2004; 101:262-71.

. Fehn M, Somemr C, Ludecke DK, Plockinger U, Saeger W.

Lymphocytic Hypophysitis: light and electron microscopic findings and correlation to clinical appearance. Endocr Pathol. 1998; 9:71-8.

.Honegger J, Fahlbusch R, Bornemann A, Hense J, Buchfelder M, Muller M, Nomikos P. Lymphocytic and granulomatous hypophysitis: experience with nine cases. Neurosurgery. 1997;40: 713-22.

. Sautner D, Saeger W, Ludecke DK, Jansen V, Puchner MJ.

Hypophysitis in surgical and autoptical specimens. Acta Neuropathol (Berl). 1995; 90:637-44.

. Bauset MC, Gilsanz Peral A, Girbés Borras J, Zugasti Murillo A, Basilio Moreno E, Halperin Rabinovich I, Obiols Alfonso G, Picó Alfonso A, Del Pozo Picó C, Soto Moreno A, Torres Vela E, Tortosa Henzi F, Morante TL, Páramo Fernández C, Varela Da Sousa C, Villabona Artero C. Guía clínica de diagnóstico y tratamiento de las hipofisitis. Endocrinol Nutr. 2008; 55:44-53.

. Caturegli P, Lupi I, Landek-Salgado M, Kimura H, Rose

NR. Pituitary autoimmunity: 30 years later. Autoimmun. Rev. 2008; 7:631-7.

. Angelousi A, Cohen C, Sosa S, Danilowicz K, Papanastasiou L, Tsoli M, Pal A, Piaditis G, Grossman A, Kaltsas G.

Clinical, Endocrine and Imaging Characteristics of Patients with Primary Hypophysitis. Horm. Metab. Res. 2018; 50:296-302.

. Humano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Akamatsu T,Fukushima M, Nikaido T, Nakayama K, Usuda N, Kiyosawa K. High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis. N Engl J Med. 2001; 344:732-8.

. Bernreuther C, Illies C, Flitsch J, Buchfelder M, Buslei R, Glatzel M, Saeger W. IgG4-related hypophysitis is highly prevalent among cases of histologically confirmed hypophysitis. Brain Pathol. 2017; 27:839-845.

. Crock PA. Cytosolic autoantigens in lymphocytic hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83:609-18.

radiologic score to distinguish autoimmune hypophysitis from non-secreting pituitary adenoma preoperatively. Am J Neuroradiol. 2009; 30:1766-72.

16.    Goudie RB, Pinkerton PH. Anterior hypophysitis and Hashimoto’s disease in a woman. J Pathol Bacteriol. 1962; 83:584-5.

17.    Chiloiro S, Tartaglione T, Angelini F, Bianchi A, Arena V, Giampietro A, Mormando M, Sciandra M, Laino ME, De Marinis L. An overview of diagnosis of primary autoimmune hypophysitis in a prospective single-center experience. Neuroendocrinology. 2017; 104:280-90.

18.    Wang S, Wang L, Yao Y, Feng F, Yang H, Liang Z, Deng K, You H, Sun J, Xing B, Jin Z, Wang R, Pan, Zhu H. Primary lymphocytic hypophysitis: clinical characteristics and treatment of 50 cases in a single centre in China. Clin Endocrinol. 2017; 87:177-84.

19.    Honegger J, Schlaffer S, Menzel C, Droste M, Werner S, Elbelt U, Strasburger C, Stormann S, Küppers A, Streetz-van der Werf C, Deutschbein T, Stieg M, Rotermund R, Milian M, Petersenn S. Diagnosis of primary hypophysitis in Germany. J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100:3841-9.

20.    Khare S , Jagtap VS, Budyal SR, Kasaliwal R, Kakade HR, Bukan A, Sankhe S, Lila AR, Bandgar T, Menon PS, Shah NS. Primary (autoimmune) hypophysitis: a single centre experience. Pituitary. 2015; 18:16-22.

21.    Imber BS, Lee HS, Kunwar S, Blevins LS, Aghi MK. Hypophysitis: a single center case series Pituitary. 2015; 18:630-41.

S, Hur KY, Kim KW. Clinical characteristics, management and outcome of 22 cases of primary hypophysitis. Endocrinol Metab. 2014; 29:470-8.

23.    Kluczynski L, Gilis-Januszewska A, Rogozinski D, Pantoflinski J, Hubalewska-Dydejczyk A. Hypophysitis — new insights into diagnosis and treatment. Endokrynol Pol. 2019; 70:260-9.

24.    Leporati P, Landek-Salgado MA, Lupi I, Chiovato L, Caturegli P. IgG4-Related Hypophysitis: A New Addition to the Hypophysitis Spectrum. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:1971-80.

Histologically confirmed isolated IgG4-related hypophysitis: two case reports in young women. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2014; 2014:140062.

26.    Sosa GA, Fainstein-Day P, Christiansen S, Ajler P, Yampolsky C. Panhipopituitarismo y escotoma perimacular como presentación de enfermedad relacionada a IgG4. Medicina. 2018; 78:196.