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Acta toxicológica argentina

versión On-line ISSN 1851-3743

Acta toxicol. argent. v.14 n.2 Ciudad Autónoma de Buenos Aires ago./dic. 2006

 

El vanadio, un elemento ambiguo

García Graciela Beatriz.

Área Morfología. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Universidad Nacional de Rosario. Suipacha 531. CP 2000. Rosario. Santa Fe. República Argentina- Tel: 0341 4804592. Fax: 0341 4804598. e-mail: ggarcia@fbioyf.unr.edu.ar

Resumen: El vanadio (V) se encuentra en 68 minerales diferentes, en los combustibles derivados del petróleo y el carbón y se utiliza principalmente en la industria metalúrgica. Para los humanos, la principal fuente de exposición al V es la contaminación atmosférica producida por la quema de combustibles. En los animales se ha demostrado que algunos compuestos del V son hepatotóxicos, nefrotóxicos, neurotóxicos, carcinogénicos y que afectan a la reproducción y al desarrollo de los fetos y lactantes. Sin embargo, los efectos toxicológicos finales, motivo de preocupación para las personas son la genotoxicidad y la irritación de las vías respiratorias. Por otra parte, los compuestos del V han sido objeto de investigación como agentes que disminuyen los niveles séricos de glucosa, como antihipertensivos, como anorexígenos y como anticancerígenos. El V, de efectos biológicos notables, debe ser más estudiado con el fin de conocer los mecanismos de su acción biológica y para poder determinar tanto los riesgos a su exposición como sus posibles usos farmacológicos en beneficio humano.

Palabras clave: Vanadio; Contaminación ambiental; Usos farmacológicos

Abstract: Vanadium, an ambiguous element. Vanadium (V) occurs in about 68 minerals and in fossil fuels and it is mainly used in steel industry. Air pollution produced by oil and coal burning is the main exposure source for human beings. Reproductive and developmental toxicity, hepatotoxicity, nephrotoxicity, neurotoxicity and carcinogenicity have been found in some vanadium compound exposed animals. Nevertheless, the toxicological end-points of concern for humans are genotoxicity and respiratory tract irritation. On the other hand, V compounds have been studied as anti-diabetic, as antihypertensive, as anorexigen and as anti-carcinogenic. V, which has remarkable biological effects should be studied in order to elucidate its biological mechanisms and to determine either its expositional risks or its pharmacological properties for human benefit.

Key Words: Vanadium; Air pollution; Pharmacological use

Palavras Chaves: Vanádio; Contaminação ambiental; Uso farmacológico

INTRODUCCIÓN

El vanadio (V) es un metal gris plateado que está presente en el ambiente en los estados de oxidación +3, +4 y +5 siendo la forma más predominante la del V (+5) (1). Su descubrimiento se atribuye al químico sueco Nils Sefstrom , en 1831, quien lo llamó así en honor a Vanadis la diosa de la belleza de los antiguos arios debido a que sus sales poseen hermosos colores (2). Es el 22º elemento más abundante en la corteza terrestre, se encuentra en 68 minerales diferentes y se extrae en Sudáfrica (42,2%), Rusia (39,2%) y China (12,7%) donde existen las mayores reservas. El pentóxido de V (V2O5) se utiliza principalmente en la fabricación de acero y en menor cantidad en la fabricación de plásticos, cerámica, caucho y otros productos químicos (3). Se encuentra también naturalmente en los combustibles derivados del petróleo y el carbón. Los combustibles crudos contienen trazas detectables de V (desde menos de 1 a 1600 mg V/kg) y las cenizas de la combustión del petróleo contienen más de un 80% de V2O5 (4).

COMPORTAMIENTO EN LOS SISTEMAS BIOLOGICOS

En la biosfera, el V se encuentra en mayor proporción en la flora y fauna marina, aunque alcanza una importante concentración en hongos y otras especies terrestres menores (4). No ha sido probado que el V sea esencial para los seres humanos pero sí para ciertas especies inferiores tales como pollos y ratas en las cuales su deficiencia reproducción, alteraciones del metabolismo lipídico (5). En otros animales tales como las cabras el déficit de V provoca abortos y disminución de producción de leche, anormalidades físicas y esqueléticas en los miembros y aumento de los niveles de glucosa sanguínea (6). En ratas los compuestos del V regulan los niveles de hormona tiroidea en sangre y afectan el metabolismo de la glucosa y los lípidos (7) además tienen un efecto diurético y natriurético e inhiben la actividad de la Na+/K+ATPasa en riñón, cerebro y corazón (1). También se determinó que una variedad de enzimas importantes son inhibidas por el V: ATP fosfohidrolasa, ribonucleasa, adenilatoquinasa, fosfofructoquinasa y glucosa 6 fosfatasa (8).

EXPOSICIÓN AL VANADIO Y RIESGO PARA LA SALUD EN SERES HUMANOS

Para los humanos la principal fuente de exposición al V es la contaminación atmosférica producida principalmente por la quema de combustibles (fuel oil y carbón). Los niveles de V en el aire dependen de las estaciones y de la localización geográfica. Las grandes ciudades pueden tener anualmente en promedio niveles de V en el aire del orden de 20 a 100 ng/m3 con mayores concentraciones en los meses invernales si utilizan el carbón como combustible para calefacción (8). Las emisiones de V a la atmósfera se producen también en lugares próximos a las industrias siderúrgicas y refinerías de petróleo. Se estima que se liberan anualmente al medio ambiente cerca de 65000 tn de V de las cuales un 90% se originan por la combustión de petróleo y carbón y en la industria siderúrgica. En un estudio realizado por Kucera y col. (9), los niveles de V en sangre en niños expuestos (que vivían cerca de una planta metalúrgica) eran significativamente mayores (0,078µg/l) que los de niños no expuestos (0,042 µg/l). En la costa este del lago Maracaibo (Venezuela) donde se llevan a cabo intensas actividades petroleras, algunos estudios clínico-epi-demiológicos han revelado una alta incidencia de malformaciones congénitas del SNC probable-mente asociadas al V (10). Si bien hasta el momento no hay pruebas definitivas de que los compuestos de V sean los agentes etiológicos de los defectos en el tubo neural, dichos compuestos están presentes en los alimentos producidos en la región en una concentración superior comparada con datos bibliográficos anteriores (11).
Si bien no existe riesgo para la población general, la sobrexposición aguda o crónica a aire con partículas de V (V2O5 y otros compuestos inorgánicos de V) en el lugar de trabajo traería riesgos a los seres humanos. Los efectos toxicológicos finales motivo de preocupación para las personas son la genotoxicidad y la irritación de las vías respiratorias. Puesto que no es posible determinar un nivel de exposición sin efectos adversos, la OMS recomienda reducir los niveles en la medida de lo posible (3). También existe la posibilidad de una contaminación ambiental accidental o intencional cuando se produce una quema masiva o un derrame de petróleo crudo y en estos casos los efectos podrían ser dramáticos sobre ciertos ecosistemas confinados (12).

CONSUMO, ABSORCION, EXCRECION Y ALMACENAMIENTO

Diariamente consumimos alrededor de 1 µg de V proveniente del aire, 11 a 30 µg provenientes de los alimentos y de 1 a 30 µg/l provenientes del agua bebida lo que hace un total de 10 a 70 µgV/día (13). Son ricos en este elemento los hongos, mariscos, semillas de eneldo, perejil y pimienta negra (5). En el agua de bebida los niveles de V son variables (de 0,2 a más de 100 µg/l) y dependen de la localización geográfica. Varias investigaciones mostraron que el V es pobremente absorbido (sólo un 10%) desde el tracto gastrointestinal. La mayoría del V ingerido es transformado en la forma catiónica vanadilo en el estómago antes de ser absorbido en el duodeno mediante un mecanismo desconocido. En su forma aniónica vanadato se absorbe aproximadamente 5 veces más que en la forma vanadilo, a través de un sistema de transporte aniónico. Una vez que el vanadato alcanza el flujo sanguíneo parte es convertido nuevamente en ion vanadilo. Ambas formas químicas se unen a las proteínas albúmina y transferrina y son rápidamente transportados por la sangre a distintos tejidos. En ani-males crónicamente tratados mediante administración oral el V se acumula en el hígado, el riñón, el bazo, en los testículos y principalmente en los huesos (5). El V ingerido se elimina mayormente por la bilis y finalmente por las heces y por orina. Las concentraciones de V en orina son general-mente mayores en las personas altamente expuestas, aunque no se puede establecer una correlación directa con los niveles de exposición. En humanos y en animales la absorción cutánea no es significativa.

TOXICIDAD DEL VANADIO

La DL 50 del V depende de la especie, la dieta y la edad. En ratas para el metavanadato de sodio (NaVO3) es de 0,15 mmol/kg peso corporal (pc) por vía intraperitoneal y de 0,8 mmol/kg pc por vía oral forzada (14). En ratas y ratones expuestos por vía oral se obtuvieron valores de la DL50 del orden de 10-160 mg/kg pc para el V2O5 y otros compuestos de V pentavalente, mientras que para los compuestos tetravalentes los valores de la DL50 son del orden de 448-467 mg/kg pc (3). La toxicidad de los compuestos del V aumenta con el aumento de la valencia de este elemento, siendo los pentavalentes los más tóxicos (15). La toxicidad aguda en animales por ingestión de compuestos de V lleva a disturbios nerviosos, parálisis de los miembros, falla respiratoria, convulsiones, deposiciones sanguinolentas y muerte. En gatos el NaVO3 por vía intravenosa produjo vasoconstricción renal y disminución de la filtración glomerular (16).
En humanos la toxicidad aguda de los compuestos de V es baja y no es sistémica. Por inhalación, los síntomas principales son irritación de los ojos y del tracto respiratorio superior con sangrado nasal, tos, rinitis, y dolor de garganta (15). Debido a la ausencia de datos de toxicidad crónica el Programa Nacional de Toxicología de los Estados Unidos organizó un estudio en ratas de 2 años de duración sobre los efectos del V2O5 basándose en que esta sustancia es un contaminante ambiental e industrial con gran potencial de exposición en humanos. Esos estudios concluyen que la exposición a partículas de V2O5 produce tumores neoplásicos pulmonares en ratas machos y probable-mente en hembras y en ratones machos y hem-bras. También fueron observadas muchas otras lesiones no neoplásicas del tracto respiratorio (rinitis, hemorragia nasal, tos, dolor de garganta y asma) (17).

Hepatotoxicidad

En hígados de ratas perfundidos aislados el vanadato produce un incremento en el nivel de peroxidación lipídica y una pérdida de glutation celular (18).En ratas tratadas oralmente con metavanadato de amonio (NH4VO3) también se encontraron niveles incrementados de peroxidación lipídica y disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes catalasa y glutation peroxidasa en hígado y riñón (19).

Nefrotoxicidad

El V se acumula en el riñón predisponiendo a la nefrotoxicidad. Inhibición de la enzima Na+-K+ ATPasa, aumento en el nivel de peroxidación lipídica y en la excreción urinaria de agua y solutos e inhibición de la acumulación de iones orgánicos, son algunos de los efectos descriptos. De La Torre y Domingo (20) demostraron que la nefrotoxicidad del V depende de la edad, afectando más severamente a los animales adultos que a los jóvenes.

Neurotoxicidad

La exposición aguda en animales por ingestión de compuestos de V lleva a disturbios nerviosos, parálisis, falla respiratoria, convulsiones, deposiciones sanguinolentas y muerte. En humanos la toxicidad del V incluye perturbaciones en el SNC, temblor y deterioro en reflejos condicionados, así como congestión de la médula espinal. En pacientes con esclerosis múltiple se encontraron altos niveles de V y otros metales en cabellos y sangre (4). Algunos desórdenes mentales como síndrome maníaco depresivo puede asociarse con niveles de V superiores en la sangre (21). También se hallaron habilidades cognitivas reducidas en humanos crónicamente expuestos a este elemento (22).
En ratas adultas expuestas al NaVO3 Sasi y col. (23) encontraron altos niveles de peroxidación lipídica con una disminución de los niveles de lípidos y proteínas en diferentes áreas cerebrales. También el V penetra la barrera hemato-encefálica (24), e induce alteraciones en neurotransmisores tales como: noradrenalina, dopamina y 5-hidroxi-triptamina en el cerebro de ratas expuestas (25). In vitro, el NaVO3 produjo una disminución tanto de la captación como de la liberación de noradrenalina en cortes de corteza cerebral de rata (26). Sanchez y col (27) encontraron alteraciones de la actividad motora y del aprendizaje en ratas expuestas al V y otros investigadores informaron sobre cambios en los niveles de catecolaminas en distintas áreas cerebrales (28). Más recientemente Avila-Costa y col. demostraron una disminución de las neuronas tirosina hidroxilasa positivas de la sustancia nigra (29) y alteraciones morfológicas de la barrera hematoencefálica (30) en ratones expuestos al V2O5. En nuestro laboratorio, en ratas expuestas al NaVO3, hemos detectado niveles elevados de lipoperoxidación en hipocampo y cerebelo, disminución en coloraciones específicas de mielina y alteraciones comportamentales (31). En esos animales, utilizando marcadores histológicos de neurotoxicidad, también observamos astrogliosis, expresión de proteínas del heat shock (Hsp 70) y activación de la NOS particularmente en cerebelo e hipocampo (32).

Toxicidad reproductiva y durante el desarrollo

El V atraviesa la barrera hemato-testicular y se acumula en testículo (33, 34). La exposición oral de ratones machos al NaVO3 causaría una disminución del recuento de espermátides y espermatozoides y del número de gestaciones tras el apareamiento (3). En ratas adultas machos expuestas oralmente al NaVO3 antes del apareamiento y en ratas hembras expuestas previo al apareamiento y durante la gestación y la lactancia no se observaron efectos adversos en la fertilidad, la reproducción y el parto; sin embargo el desarrollo de las crías sufrió un detrimento significativo desde el nacimiento y durante toda la lactancia (35). En ratas expuestas al V2O5 durante la gestación se encontraron altos niveles de V en la placenta y en los fetos (36, 37). En ratas preñadas y nodrizas tratadas con una dosis única de V(+5) Edel y Sabbioni (38) demostraron que el V es transportado a través de la placenta a los fetos y a través de la leche a las crías lactantes y se acumula en sus tejidos (especialmente en los huesos). En los estudios de toxicidad del desarrollo realizados por diversos investigadores se advierten diferentes resultados que dependen de: la vía de administración, la dosis administrada y el periodo durante el cual el V ha sido administrado así como los diferentes estados de oxidación del elemento. Algunas de las manifestaciones de la toxicidad de distintos compuestos del V en distintas especies durante el desarrollo son: pérdida del peso corporal, del hígado y del riñón, reducción en la osificación en general y en especial de los miembros y paladar hendido (39).

¿Carcinogénico o antitumoral?

En un estudio de toxicidad crónica y de carcinogenicidad del V2O5 en ratas y ratones se observó la presencia de tumores neoplásicos pulmonares en ratas macho y en ratones machos y hembras (17). Pero este elemento que se presentaba en principio como agente cancerígeno (40) ha pasado a ser considerado un agente anticancerígeno (41). En varios protocolos de carcinogénesis hepática se vio que el V reduce el tamaño e incidencia de los tumores junto con la modulación de las lesiones focales neoplásicas y preneoplásicas (42, 43). Como suplemento dietario se vio que protegía contra el cáncer de mama inducido por 7,12-dimethylbenz(a)anthracene en ratas hembras (44). Por otra parte, ciertos complejos del V inducirían apoptosis en células cancerígenas humanas (45).

UTILIZACIÓN FARMACOLÓGICA DEL VANADIO

Los compuestos del V han sido objeto de investigación como agentes que disminuyen los niveles séricos de glucosa, como antihipertensivos y como anorexígenos y como se ha visto previa-mente como anticancerígeno. El efecto tipo insulina de compuestos del V sobre células (46) y animales diabéticos (47) ha sido estudiado desde hace más de 20 años. Estudios realizados en humanos han demostrado que las sales y los complejos de V mejoran los síntomas de la diabetes (48). Este efecto es atribuido a una acción sinérgica sobre la insulina a través de la inhibición competitiva del V sobre fosfatasas regulatorias de proteínas, específicamente la fosfatasa 1B, que es la primera en la cascada regulatoria de la insulina (49). Sin embargo, el V suministrado oralmente en animales preñados es tóxico e inefectivo tanto por no normalizar la glucemia como por interferir con el desarrollo del feto (39). El sulfato de vanadilo (VOSO4) disminuyó y mantuvo normalizada la presión sanguínea en ratas espontáneamente hipertensas (50). El V altera los niveles de neuropéptido Y en hipotálamo y, como consecuencia, disminuye el apetito y el peso corporal (51, 52) El VOSO4 (en una dosis de 60 mg/día) es utilizado en nuestros días por atletas que realizan levantamiento de pesas para mejorar su rendimiento (15).

CONCLUSION

El vanadio ha demostrado tener efectos biológicos notables, ya sea como un agente tóxico o farmacológico. Sin embargo, es necesario conocer más acerca de los mecanismos de acción biológica de este elemento para determinar tanto los riesgos a su exposición como sus posibles usos farmacológicos en beneficio humano.

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