REPORTE DE CASO

Intoxicación severa por ácido valproico

Severe poisoning by valproic acid

 

Docampo, Patricia C.¹*; Parodi, Claudia²; Domínguez, Mónica²; Rodríguez, Estela²; Gallo, Ignacio²; Laguado Nieto, Marlon A.³

¹Centro Nacional de Intoxicaciones - Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas. Av. Marconi e Illía S/N°, El Palomar. Buenos Aires, Argentina.
² Laboratorio Central. Sector Monitoreo de Drogas - Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas. Av. Marconi e Illía S/N°, El Palomar. Buenos Aires, Argentina.
³Unidad de Cuidados Intensivos Clínica Norte S.A. Av. 1 18-11 Barrio Blanco, Av. 1 18-11 Barrio Blanco, San José de Cúcuta, Colombia.

*cynthidocampo@hotmail.com

Recibido: 9 de marzo de 2014
Aceptado: 27 de mayo de 2014

 

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Resumen. El ácido valproico es utilizado en el manejo de las crisis de ausencias simples y complejas, mioclonías y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Es efectivo en las crisis parciales, como profilaxis de segunda línea para la migraña y en el trastorno bipolar. Debido a su amplio uso han aumentado los casos de intoxicación en los últimos años. Los objetivos de este trabajo son describir las manifestaciones clínicas y evolución de una intoxicación severa por ácido valproico, secundaria a ingesta intencional; destacar la importancia del metabolismo de la droga para el manejo clínico de la intoxicación, la necesidad de un laboratorio capaz de proporcionar una rápida cuantificación de la misma y analizar las opciones terapéuticas actuales.

Palabras clave: Ácido valproico; Usos terapéuticos; Intoxicación; Hemodiálisis.

Abstract. Valproic acid is used in crisis management both simple and complex absence, myoclonus and tonic-clonic seizures. It is effective in partial seizures, as second line prophylaxis for migraine and bipolar disorder. Its widespread use has increased cases of poisoning in recent years. The aim of this review is to describe the clinical manifestations and evolution of a severe valproic acid intoxication secondary to intentional consumption as well as emphasize the importance of drug metabolism for clinical management of poisoning, the need for a laboratory provide rapid quantification of this drug and discuss current treatment options.

Key words: Valproic acid; Therapeutic use; Intoxication; Hemodialysis.

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Introducción

El ácido valproico (AV), posee una estructura química muy similar a la de los ácidos grasos de cadena corta. Es utilizado en el manejo de las crisis de ausencias simples y complejas, mioclonías y convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Es efectivo en las crisis parciales, como profilaxis de segunda línea para la migraña y en el trastorno bipolar. (Leikin y Paloucek 2001; Gutiérrez 2008. Burns y col. 2010.) Su prescripción en diferentes patologías, hace que este fármaco esté involucrado con frecuencia en distintos tipos de intoxicaciones, algunas de las cuales en ocasiones pueden ser de gravedad. Entre sus propiedades farmacocinéticas se destaca su bajo volumen de distribución y peso molecular, así como su alta unión a proteínas plasmáticas, que desciende con niveles tóxicos de la droga, características que hacen posible su eliminación extracorpórea en casos de intoxicación severa por sobredosis. (Talamoni y col. 2004; Curci 2005; Perrott 2007). Los objetivos de esta presentación son, dar a conocer un caso severo de intoxicación con AV, por ingesta intencional; destacar la importancia del metabolismo de esta droga, para el manejo clínico de la intoxicación; señalar la necesidad de un laboratorio que proporcione una rápida cuantificación de la misma y analizar las opciones terapéuticas actuales.

Caso clínico

Paciente de 27 años de edad, sexo femenino, que ingirió 150 comprimidos de 400 mg (60 gramos) de AV, una hora previa a la consulta. Ingresó por guardia, somnolienta, con signos vitales dentro de parámetros normales. Se indicaron medidas de rescate: lavado gástrico y carbón activado, además de laboratorio completo y dosaje de AV en suero. A las 8 horas de su ingreso, la paciente presentó hipotensión, deterioro progresivo del sensorio y requirió intubación orotraqueal (IOT) y conexión en asistencia respiratoria mecánica (ARM). El electrocardiograma fue normal y recibió carbón activado seriado cada 4 horas. Los resultados de laboratorio mostraron ácidosis metabólica, hiperglucemia, movilización de transaminasas y concentración de AV de 1200 µg/ml (metodología FPIA: inmunoensayo de polarización fluorescente) (Tabla 1). La paciente permaneció 3 días en ARM con requerimiento de inotrópicos. El cuadro fue interpretado como intoxicación severa con AV, por lo que se tomó la decisión de realizar hemodiálisis a fin de aumentar la eliminación del fármaco por dicho método extracorpóreo. Luego de dos sesiones de hemodiálisis, se logró obtener niveles aceptables de la droga en suero y entre el tercer y quinto día de internación, se produjo una mejoría clínica de la paciente, siendo su evolución favorable y, si bien presentó pancitopenia, ésta revirtió a los tres meses.

Tabla 1. Determinaciones de laboratorio en el primero, segundo y quinto día de internación.

Discusión

El ácido valproico, es un compuesto de cadena ramificada de ácido carboxílico (2 ácido propil pentanoico) con una estructura química muy similar a la de los ácidos grasos de cadena corta. Tiene como mecanismo de acción, incrementar los niveles del ácido gamma amino butírico (GABA) y prolongar la recuperación de los canales de sodio inactivados (Leikin y Paloucek 2001; Lheureux y col. 2005; Burns y col. 2010). Estas propiedades serían las responsables de su acción depresora sobre el sistema nervioso central. Altera el metabolismo de los ácidos grasos, la ß-oxidación y el ciclo de la urea. Puede ejercer efectos directos sobre membranas excitables y alterar la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica (Seger 1998; Lheureux y col. 2005; Klasco 2010). Se absorbe rápidamente en tracto gastrointestinal, con un pico plasmático a las 4 horas y posee bajo volumen de distribución (0,1 - 0,5 L/Kg) (Lheureux y col. 2005; Burns y col. 2010; Klasco 2010). Luego de una sobredosis de AV, los sitios de unión a proteínas se saturan incrementándose la fracción libre de la droga y su volumen de distribución. Su metabolismo es hepático por conjugación con ácido glucurónico y por oxidación mitocondrial y citoplasmática, en el retículo endoplásmico, con la producción de múltiples metabolitos. (Seger 1998; Lheureux y col. 2005; Burns y col. 2010; Klasco 2010). Muchos de los metabolitos son biológicamente activos y contribuyen a la acción anticonvulsivante, pero también pueden ser responsables de su acción tóxica aún cuando los propios niveles del AV sean normales. (Lheureux y col. 2005; Burns y col. 2010). La vida media de eliminación es de 5 a 20 horas y su rango terapéutico es de 50 - 100 µg/ml de AV (350 a 680 mmol/l), (Leikin y Paloucek 2001; Lheureux y col. 2005; Burns y col. 2010). En rango terapéutico no es raro observar síntomas leves tales como náuseas y vómitos. Con niveles mayores a 450 µg/ml se observan síntomas severos, con depresión del sensorio, que van desde la somnolencia al coma profundo. Cuando se ven superados los 850 µg/ml de AV, al cuadro de coma se le suele agregar inestabilidad hemodinámica y ácidosis metabólica (Lheureux y col. 2005; Burns y col. 2010; Klasco 2010), tal se describe en el caso de esta paciente. La mayoría de los pacientes, en general, sólo experimentan letargia leve a moderada, sumándose al cuadro la depresión severa del sistema nervioso central, cuando la dosis ingerida de AV es mayor a 200 mg/kg y su concentración sanguínea supera los 180 µg/ml, (Seger 1998; Lheureux y col. 2005).

En el caso presentado, la paciente ingresó con un cuadro neurológico leve que permitió realizar las medidas de rescate en una primera instancia, sin embargo, durante el transcurso de su internación evolucionó con hipotensión y deterioro progresivo del sensorio, que requirió de IOT y ARM. Como se describió oportunamente, una vez protegida la vía aérea, se debió continuar, con el suministro de carbón activado seriado, sin mejoría, progresando el deterioro hemodinámico y de los parámetros de laboratorio, determinándose una concentración sérica de AV muy elevada. Esta situación motivó la indicación de medidas extracorpóreas con el objeto de remover la droga circulante y mejorar clínicamente el estado de la paciente ya que es sabido que en casos severos de intoxicación, entre las 12 horas y 4 días posteriores a la sobredosis, puede hacerse clínicamente evidente un cuadro de edema cerebral, siendo factores precipitantes, la elevación del amonio sérico y la disrupción del gradiente osmótico (Lheureux y col. 2005; Perrott 2007; Klasco 2010). Finalmente, las complicaciones esperables pueden ser: pancreatitis, alopecia, pancitopenia (leucopenia, trombocitopenia, anemia), entre otras (Lheureux y col. 2005; Perrott 2007; Klasco 2010). Se observa hiperamonemia, ácidosis metabólica con anión restante aumentado, hiperosmolaridad, hipernatremia e hipocalcemia (Talamoni y col. 2004; Lheureux y col. 2005; Klasco 2010). Algunos de estos parámetros de laboratorio fueron observados en el caso asistido (Tabla 1). La encefalopatía hiperamonémica inducida por AV, se produce al inhibir la actividad de la enzima carbamoil fosfato sintetasa I, que cataliza la primera reacción en el ciclo de la urea (Lheureux y col. 2005; Perrott 2007; Wadzinski 2007). Esto impide la excreción del amoníaco y eleva sus niveles séricos. La hiperamonemia estimula la actividad de la glutamina sintetasa, con incremento en la producción de glutamina en astrocitos y cambio en el gradiente osmótico, ingresando agua al astrocito y provocando edema cerebral (Lheureux y col. 2005; Perrott 2007; Wadzinski 2007). Esta situación puede ocurrir tanto en una intoxicación aguda como con el uso regular de AV, siendo más frecuente, cuando se asocia con fenobarbital, fenitoína o carbamazepina (Geoffrey 2003; Perrott 2007; Klasco 2010). Por lo expuesto, los niveles de amonio sérico deben ser monitorizados si hay sospecha clínica de encefalopatía hiperamonémica. El edema cerebral probablemente se deba al metabolismo anormal del AV que permite el aumento de uno de sus metabolitos (2 propil-2 ácido pentenoico) (Figura 1) en el cerebro y en el plasma, con una vida media de eliminación prolongada (43 horas), que podría ser el responsable del estado de coma, situación que suele evidenciarse en algunos pacientes, aún después de haberse normalizado las concentraciones séricas del AV (Lheureux y col. 2005).

Figura 1. Esquema del metabolismo del ácido valproico (AV). Se observa que en condiciones normales el 80% del AV se conjuga con ácido glucurónido. En sobredosis éste se agota y la vía metabólica se desvía a la ß y ω oxidación, dando lugar a metabolitos responsables del edema cerebral, la hepatotoxicidad e hiperamonemia.

La encefalopatía hiperamonémica puede ocurrir algunas veces, sin existir anormalidades en la función hepática, acompañada de confusión, letargia, vómitos, episodios convulsivos, con progresión a estupor y coma. Suele presentarse inmediatamente en la intoxicación aguda o en forma insidiosa en la terapia crónica (Wadzinski 2007). El grado de encefalopatía no está claramente relacionado con los niveles de AV, los cuales pueden estar en rangos de normalidad. El amonio cruza la barrera hematoencefálica, inhibe la captación del glutamato, incrementando su concentración en cerebro con activación de receptores NMDA y convulsiones (Lheureux y col. 2005; Perrott 2007; Klasco 2010). Se puede observar supresión de la médula ósea, 3 a 5 días posteriores a una intoxicación aguda masiva con AV, caracterizada por una pancitopenia que usualmente resuelve espontáneamente a los pocos días (Perrott 2001; 2007). En el caso que se presenta en esta oportunidad, se observó compromiso de las tres series al quinto día de internación, cuadro que revirtió paulatinamente en el lapso de tres meses.

El tratamiento de esta intoxicación consiste en aplicar precozmente las medias de soporte vital, protegiendo la vía aérea y buscando la estabilidad hemodinámica. En los pacientes que se presentan tempranamente a la consulta, es de rigor utilizar la descontaminación gástrica y la administración de dosis única de carbón activado, además de corregir las anormalidades electrolíticas o trastornos del estado ácido-base (Lheureux y col. 2005; Perrott 2007; Klasco 2010).

Debido a que la hiperamonemia y la hepatotoxicidad pueden ser mediadas, al menos en parte, por la deficiencia de carnitina, se piensa que el aporte de L carnitina podría prevenir, corregir o atenuar estos efectos adversos. Por lo que estaría indicada en los casos de evidencia de hiperamonemia y/o hepatotoxicidad (Lheureux y col. 2005; Perrott 2007; Klasco 2010) con una dosis de carga de 100 mg/kg, I.V. a pasar en 30 minutos, (máximo 6 g de carnitina) (Seger 1998; Lheureux y col. 2005; Perrott 2007; Klasco 2010). Mientras que una dosis de mantenimiento de 15 mg/kg de carnitina a pasar entre 10 a 30 minutos, cada 4 horas, sería lo aconsejable hasta que se compruebe descenso en los niveles de amonio sérico y se perciba una respuesta neurológica favorable (Seger 1998; Perrott 2007; Klasco 2010; Perrott 2010). A la hora de al interpretar los niveles de amonio sérico hay que tener precaución, puesto que los mismos no se correlacionan linealmente con la clínica del enfermo, pero sí son de gran utilidad para evaluar el estado metabólico del paciente (Lheureux 2005; Perrott 2010).

Sin lugar a dudas, la hemodiálisis es un procedimiento efectivo para remover sustancias de la circulación, aumentando aproximadamente 10 veces la eliminación de éstas con relación a la diuresis forzada. Por lo que es de gran utilidad cuando los niveles del tóxico en sangre son muy elevados. (Peces y col. 2007; Gutiérrez 2009). En el caso expuesto, a pesar de haberse aplicado en tiempo las medidas de rescate, la paciente evolucionó con deterioro progresivo del sensorio, inestabilidad hemodinámica, acidosis metabólica, hipernatremia hiperglucemia y niveles muy elevados de AV en suero (1200 µg/ml), situación que motivó la aplicación de medidas extracorpóreas, como lo sugiere la bibliografía oportunamente citada.

Las medidas extracorpóreas (hemodiálisis o hemofiltración), están indicadas en casos de disfunción renal, hipotensión refractaria, anormalidades metabólicas severas y actividad epiléptica o coma persistente (Peces y col. 2007; Gutiérrez 2009). La hemodiálisis sería más efectiva que la hemoperfusión, aunque esto puede ser limitado por el colapso circulatorio (Geoffrey 2003; Peces y col. 2007). No debe utilizarse en aquellos casos que presenten concentraciones plasmáticas menores a los 850 µg/ml, debido a que todos los pacientes con dicho nivel de concentración, se han recuperado con medidas de soporte, de acuerdo a la bibliografía consultada (Geoffrey 2003; Peces y col. 2007). Por lo tanto, la hemodiálisis o la hemoperfusión, estarían indicadas sólo para casos de intoxicación severa que no responden al tratamiento de soporte usual o a otras medidas menos invasivas (Peces y col. 2007).

El bajo peso molecular y el bajo volumen de distribución del AV, podrían sugerir un potencial beneficio para la terapia extracorpórea, pero su alta unión a proteínas interfiere con la eficacia de esta práctica, resultando en un bajo impacto en la eliminación del AV a dosis plasmáticas usuales, dada la limitada cantidad de droga disponible para difundir a través de la membrana (Peces y col. 2007). La tasa de depuración por medio de este método es de aproximadamente 50-90 ml/min (Peces y col. 2007).

Cuando las concentraciones plasmáticas de la droga son elevadas, la capacidad de unión a proteínas, se ve saturada (niveles de 90 a 100 µg/ml), aumentando la cantidad de droga libre en el plasma, la que sí puede cruzar la membrana dialítica (Peces y col. 2007; Gutiérrez 2009) por lo que en la literatura está descripto el uso de la hemodiálisis y/o la hemoperfusión en el tratamiento de la sobredosis por AV, sobre todo en pacientes intoxicados con hipotensión refractaria o convulsiones.

Conclusión

En los últimos años el aumento en la prescripción de AV a consecuencia de su amplio uso terapéutico, determinó un significativo incremento de los casos de intoxicación atendidos. Afortunadamente, la mayoría de los casos suelen ser leves, requiriendo sólo tratamiento de sostén, sin embrago, cuando la ingesta supera los 200 mg/kg, como el caso presentado, se debe pensar en un compromiso grave del paciente, que obliga a actuar en consecuencia, en donde, además de instaurarse las medidas de rescate habituales, debe tenerse presente la implementación de prácticas extracorpóreas. Cuando las concentraciones séricas de AV superan los 850 µg/ml y el estado del paciente es grave, la indicación es la hemodiálisis. Éste es un procedimiento útil dadas las características cinéticas que presenta esta droga cuando sus valores plasmáticos son elevados. Esta situación marca la importancia de poder disponer de un laboratorio que proporcione una rápida cuantificación del fármaco en plasma, dosimetría necesaria e indispensable para decidir el mejor tratamiento.

Bibliografía citada

1. Burns M., Palmer B, Traub S, Grayzel J. Valproic acid poisoning. en línea. UpToDate Versión 18.2. UpToDate Inc. Wellesley, USA, 2010. consulta: enero de 2014. Disponible en: http://www.uptodate.com/es/home.

2. Curci O. Anticonvulsivantes. Acido valproico. En: Curci O. Toxicología. 3ª Ed. Buenos Aires: La Prensa Médica, Argentina; 2005. p.         [ Links ] 287-290.

3. Gutiérrez M. Anticonvulsivantes. En: Guías para el manejo de urgencias toxicológicas. Ministerio de Protección Social de la República de Colombia; 2008. p. 123-127.         [ Links ]

4. Gutiérrez M. Manejo del paciente intoxicado. Guías para el manejo de urgencias. Ministerio de Protección Social de la República de Colombia. Tercera Edición. Tomo III. 2009;(21):201-214.

5. Isbister G.K., Balit C.R., Whyte I.M. and Dawson A. Valproate overdose: a comparative cohort study of self poisonings. Blackwell Publishing Ltd - Br J Clin Pharmacol. 2003;55(4):398-404.         [ Links ]

6. Klasco R.K. (Ed): POISINDEX® System. Thomson Reuters, Micromedex. Greenwood Village: Thomson Routers, 2010.         [ Links ]

7. Leikin J.B., Paloucek F.P. Poisoning and toxicology compendium. Ohio: Lexi-Comp Inc, 2001.         [ Links ]

8. Lheureux P.E.R., Penaloza A., Zahir S., Gris M. Science review: Carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity -what is the evidence? Critical Care. 2005;9(5):431-440.         [ Links ]

9. Peces R., Fernández E.J., Sánchez R.J., Peces C., Montero A., Selgas R. Tratamiento con hemoperfusión de la intoxicación aguda por ácido valproico. Nefrología. 2007;27(3):370-373.         [ Links ]

10. Perrott J. Anticonvulsants. Valproic acid. En: Hoffman R, Nelson L, Howland M, Goldfrank L, Flomenbaum M. y Lewin N. Goldfrank´s Manual of toxicologic emergencies. Nueva York: Mc Graw Hill, 2007. p. 406-408.         [ Links ]

11. Perrott J. L-Carnitine. En: Hoffman R., Nelson L., Howland M., Goldfrank L., et al. Manual of toxicologic emergencies. Nueva York: Mc Graw Hill, 2007. p. 411-413.         [ Links ]

12. Perrott J., Murphy N.G., Zed P.J. Toxicology. L-Carnitine for acute valproico acid overdose: a systematic review of published cases. The Annals of Pharmacotherapy. 2010;44:1287-93.         [ Links ]

13. Seger D.L. Anticonvulsants. En: Haddad L., Shannon M., Winchester J.F. Clinical management of poisoning and drug overdose. 3rd Ed. Filadelfia: W. B. Saunders Company, 1998. p. 655-663.         [ Links ]

14. Talamoni M., Crapanzano G., López Sarmiento C. Anticonvulsivantes. Ácido valproico. En: Talamoni M., Crapanzano G., López Sarmiento C. Guía de diagnóstico y tratamiento en Toxicología. Buenos Aires: EUDEBA, 2004. p. 133-134.         [ Links ]

15. Wadzinski J., Franks R., Roane D. and Bayard M. Valproate-associated Hyperammonemic Encephalopathy. J Am. Board Fam Med. 2007;20:499-502.         [ Links ]